El efecto de primer paso (también conocido como metabolismo de primer paso o metabolismo presistémico ) es un fenómeno del metabolismo de fármacos en una ubicación específica del cuerpo que conduce a una reducción en la concentración del fármaco activo antes de que alcance el sitio de acción o la circulación sistémica. [1] [2] El efecto está más asociado con los medicamentos administrados por vía oral, pero algunos fármacos aún experimentan un metabolismo de primer paso incluso cuando se administran por una vía alternativa (p. ej., IV, IM, etc.). [3] Durante este metabolismo, el fármaco se pierde durante el proceso de absorción que generalmente está relacionado con el hígado y la pared intestinal. El hígado es el principal sitio del efecto de primer paso; sin embargo, también puede ocurrir en los pulmones, la vasculatura u otros tejidos metabólicamente activos en el cuerpo. Entre los fármacos que experimentan un efecto de primer paso significativo se encuentran la buprenorfina , la clorpromazina , la cimetidina , el diazepam , el etanol (alcohol para beber), la imipramina , la insulina , la lidocaína , el midazolam , la morfina , la petidina , el propranolol y el tetrahidrocannabinol (THC). El metabolismo de primer paso no debe confundirse con el metabolismo de fase I, que es un proceso independiente.
El metabolismo de primer paso puede ocurrir en el hígado (para el propranolol, la lidocaína, el clometiazol y la nitroglicerina) o en el intestino (para la bencilpenicilina y la insulina ). [4]
Una vez ingerido un fármaco, este es absorbido por el sistema digestivo y entra en el sistema porta hepático . Es transportado a través de la vena porta hasta el hígado antes de llegar al resto del organismo. El hígado metaboliza muchos fármacos, a veces hasta tal punto que solo una pequeña cantidad del fármaco activo sale del hígado al resto del sistema circulatorio . Este primer paso por el hígado puede reducir en gran medida la biodisponibilidad del fármaco.
Un ejemplo de un fármaco en el que el metabolismo de primer paso es una complicación y una desventaja es el fármaco antiviral remdesivir . El remdesivir no se puede administrar por vía oral porque la dosis completa quedaría atrapada en el hígado y poca cantidad lograría la circulación sistémica o llegaría a los órganos y células diana (por ejemplo, las células infectadas con SARS-CoV-2 ). [5] [6] Por este motivo, el remdesivir se administra por infusión intravenosa, sin pasar por la vena porta. Sin embargo, todavía se produce una extracción hepática significativa debido al metabolismo de segundo paso, por el que una fracción de la sangre venosa viaja a través de la vena porta hepática y los hepatocitos.
Los cuatro sistemas principales que afectan el efecto de primer paso de un fármaco son las enzimas de la luz gastrointestinal , las enzimas de la pared intestinal, las enzimas bacterianas y las enzimas hepáticas.
En el diseño de fármacos , los fármacos candidatos pueden tener una buena similitud con otros fármacos pero fallar en el metabolismo de primer paso porque es bioquímicamente selectivo. [ ambiguo ]
Las vías de administración alternativas , como insuflación , supositorio , intravenosa , intramuscular , aerosol inhalatorio , transdérmica o sublingual , evitan el efecto de primer paso porque permiten que los medicamentos se absorban directamente en la circulación sistémica .
Los fármacos con un efecto de primer paso elevado suelen tener una dosis oral considerablemente mayor que la dosis sublingual o parenteral . Existe una marcada variación individual en la dosis oral debido a las diferencias en el grado de metabolismo de primer paso, con frecuencia entre varios otros factores. La biodisponibilidad oral de muchos fármacos vulnerables parece aumentar en pacientes con función hepática comprometida. La biodisponibilidad también aumenta si se administra simultáneamente otro fármaco que compite por las enzimas del metabolismo de primer paso (p. ej., propranolol y clorpromazina ).