Enobosarm , también conocido anteriormente como ostarina y por los nombres de código de desarrollo GTx-024 , MK-2866 y S-22 , es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del cáncer de mama con receptor de andrógenos positivo en mujeres y para mejorar la composición corporal (p. ej., prevención de la pérdida muscular ) en personas que toman agonistas del receptor GLP-1 como semaglutida . [1] [5] [7] [8] [9] También estaba en desarrollo para una variedad de otras indicaciones, incluido el tratamiento de la caquexia , la distrofia muscular de Duchenne , la atrofia muscular o sarcopenia y la incontinencia urinaria de esfuerzo , pero se ha interrumpido el desarrollo para todos los demás usos. [1] [10] [2] Enobosarm se evaluó para el tratamiento del desgaste muscular relacionado con el cáncer en ensayos clínicos de etapa avanzada , y el fármaco mejoró la masa corporal magra en estos ensayos, pero no fue eficaz para mejorar la fuerza muscular . [11] [2] [12] [10] [13] Como resultado, el enobosarm no fue aprobado y se terminó el desarrollo para este uso. [2] El enobosarm se toma por vía oral . [2]
Los posibles efectos secundarios conocidos de enobosarm incluyen dolor de cabeza , fatiga , anemia , náuseas , diarrea , dolor de espalda , cambios adversos en los lípidos como disminución de los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) , cambios en las concentraciones de hormonas sexuales como disminución de los niveles de testosterona , enzimas hepáticas elevadas y toxicidad hepática , entre otros. [6] [14] [15] [16] [12] Los posibles efectos masculinizantes de enobosarm, por ejemplo en mujeres, en gran medida no se han evaluado y son desconocidos. [17] También se desconocen los posibles efectos adversos y riesgos de las dosis altas de enobosarm. [17] Enobosarm es un SARM no esteroideo que actúa como agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos y esteroides anabólicos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [10] Sin embargo, muestra disociación del efecto entre tejidos en estudios preclínicos , con efectos agonistas y anabólicos en músculos y huesos, efectos agonistas en mamas y efectos parcialmente agonistas o antagonistas en la glándula prostática y las vesículas seminales . [7] [10] [2] [18] [19] Se desconocen los efectos mediados por AR del enobosarm en muchos otros tejidos sensibles a los andrógenos. [18] [20]
Enobosarm se identificó por primera vez en 2004 [11] y ha estado en desarrollo clínico desde al menos 2005. [1] [18] Es el SARM más estudiado de todos los agentes que se han desarrollado. [21] Según GTx, su desarrollador, se han llevado a cabo un total de 25 estudios clínicos en más de 1.700 personas con dosis de 1 a 100 mg hasta 2020. [10] [22] Sin embargo, enobosarm aún no ha completado el desarrollo clínico ni ha sido aprobado para ningún uso. [1] [2] A partir de noviembre de 2023, se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para el tratamiento del cáncer de mama y se encuentra en estudios de fase 2 para la mejora de la composición corporal en personas que toman agonistas del receptor GLP-1. [1] [9] Enobosarm fue desarrollado por GTx, Inc. y ahora está siendo desarrollado por Veru, Inc. [1]
Aparte de su desarrollo como un fármaco farmacéutico potencial , el enobosarm está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje y se vende con fines de mejora física y del rendimiento por proveedores de Internet del mercado negro. [10] [17] En una encuesta, el 2,7% de los usuarios jóvenes del gimnasio informaron haber usado SARM. [23] Además, un análisis de aguas residuales de Londres encontró que el enobosarm era la "droga farmacéutica" más abundante detectada y era más frecuente que las drogas recreativas como el MDMA y la cocaína . [24] El enobosarm se utiliza a menudo en estos contextos en dosis que superan con creces las evaluadas en ensayos clínicos, con una eficacia y seguridad desconocidas . [17] Muchos productos vendidos en línea que supuestamente son enobosarm no contienen ninguno o contienen otras sustancias no relacionadas. [17] [25] Las redes sociales han desempeñado un papel importante en la facilitación del uso no médico generalizado de los SARM. [26]
Enobosarm no está aprobado para ningún uso médico y no está disponible como medicamento farmacéutico autorizado a partir de 2023. [1] [2] [10] [17]
Los efectos secundarios generales que se han informado con enobosarm en ensayos clínicos incluyen dolor de cabeza , fatiga , anemia , náuseas , diarrea y dolor de espalda . [6] [27] [14]
Enobosarm ha mostrado efectos adversos relacionados con la dosis sobre los lípidos séricos , los niveles de hormonas sexuales y gonadotropinas , y los niveles de proteína transportadora en ensayos clínicos. [16] [17] [28] Disminuye los niveles de colesterol HDL , reduciéndolos de forma dosis-dependiente en un 17% a una dosis de 1 mg/día y en un 27% a una dosis de 3 mg/día. [16] [17] [28] También se han observado disminuciones en los niveles de colesterol total y en los niveles de triglicéridos , mientras que los niveles de colesterol LDL no cambian. [16] [17] [28] En hombres ancianos sanos, los niveles totales de testosterona disminuyeron significativamente a dosis de 1 y 3 mg/día (-31% y -57%, respectivamente), mientras que los niveles de testosterona libre, dihidrotestosterona (DHT), estradiol , hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) no cambiaron significativamente a dosis de hasta 3 mg/día. [16] [28] En mujeres posmenopáusicas sanas, la LH y la FSH disminuyeron significativamente solo con la dosis de 3 mg/día (-17% y -30%, respectivamente), mientras que los niveles de testosterona total, testosterona libre, DHT y estradiol no cambiaron claramente en relación con el placebo. [16] [17] [28] Los niveles de SHBG se redujeron con dosis de 1 a 3 mg/día, disminuyendo drásticamente en un 61% en hombres y en un 80% en mujeres con la dosis de 3 mg/día. [16] [17] [28] En comparación, el enantato de testosterona por inyección intramuscular a una dosis altamente suprafisiológica de 600 mg/semana resultó en solo una disminución del 31% en los niveles de SHBG. [28] [29] A pesar de los grandes cambios en los niveles de SHBG, los niveles de testosterona libre no cambiaron significativamente ni en hombres ni en mujeres. [16] [17] [28] Se han observado aumentos pequeños pero significativos en la hemoglobina y el hematocrito , y disminuciones pequeñas pero significativas en la glucemia en ayunas , los niveles de insulina y la resistencia a la insulina , con enobosarm a 3 mg/día. [17] [30] [28] [6]
En pequeños ensayos clínicos a corto plazo (3 meses) en mujeres sanas mayores o posmenopáusicas, enobosarm en dosis que oscilaron entre 0,1 y 3 mg/día tuvo efectos mixtos en la producción de sebo y no aumentó el crecimiento del vello corporal ni causó hirsutismo . [31] [28] Estos efectos son medidas de la acción androgénica en la piel y los folículos pilosos . [31] En el primer estudio, en dosis de 0,1 a 3 mg/día, no hubo cambios significativos en relación con placebo en las puntuaciones de la cinta de sebo con enobosarm y no hubo aumentos consistentes en la puntuación de Ferriman-Gallwey , con la mayoría de las mujeres sin cambios en la puntuación o una disminución de la puntuación y solo una tuvo un aumento en la puntuación. [31] [28] En el segundo estudio, que empleó 3 mg/día de enobosarm, hubo un aumento significativo de 1,25 veces en la producción de sebo desde el inicio y un aumento significativo de 1,5 veces en la producción de sebo en relación con placebo. [31] En este estudio no se observaron diferencias evidentes en el volumen de las glándulas sebáceas durante el examen histológico . [31]
En ensayos clínicos, en dosis que van desde 0,1 a 18 mg/día, el enobosarm se ha asociado con enzimas hepáticas elevadas en subconjuntos de individuos. [12] [16] Las tasas de enzimas hepáticas elevadas o de niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) han oscilado entre el 0,6% y el 33% en estos ensayos. [12] [16] Las elevaciones de las enzimas hepáticas con enobosarm suelen ser transitorias y se resuelven espontáneamente. [12] Sin embargo, ocasionalmente se han producido enzimas hepáticas notablemente elevadas con enobosarm en ensayos clínicos que han hecho necesaria la interrupción . [12] Ha habido varios informes de casos publicados de hepatotoxicidad con enobosarm a partir de 2023. [12] [32] [23] [33] [34] [ 35 ] [36] Entre 2020 y 2022, ha habido un rápido aumento de los casos notificados de toxicidad hepática con SARM. [32] La hepatotoxicidad de los SARM puede estar relacionada con su resistencia al metabolismo hepático , de manera análoga al caso de los esteroides anabólicos 17α-alquilados . [12]
Los SARMs a menudo se anuncian y venden en Internet en dosis superiores a las que se han descrito en la literatura. [17] [27] A veces se recomiendan dosis varias veces o más grandes que las dosis utilizadas en los ensayos clínicos, o se aconsejan dosis aparentemente arbitrarias. [17] [27] Por ejemplo, el enobosarm se ha proporcionado en dosis mayores o iguales a 20 mg por porción y los culturistas y entusiastas del fitness lo recomiendan en dosis de 10 a 30 mg/día, en relación con la dosis más alta evaluada más ampliamente en ensayos clínicos de 3 mg/día, una diferencia de hasta 10 veces. [17] [27] Los SARMs, particularmente cuando se usan en dosis altas o excesivas durante períodos prolongados de tiempo, pueden resultar en una supresión sustancial de las hormonas sexuales endógenas como la testosterona y el estradiol , lo que a su vez produce efectos nocivos generalizados no deseados sobre la función fisiológica. [17] Como ejemplos, los SARM pueden producir potentes efectos anabólicos con deficiencia de efectos androgénicos importantes, pueden resultar en deficiencia de estrógeno con consecuencias como pérdida ósea , entre otras, y, debido a la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG), pueden causar infertilidad . [17]
Los andrógenos y esteroides anabólicos como la testosterona , dihidrotestosterona (DHT), nandrolona y oxandrolona , que son agonistas completos del receptor de andrógenos , producen efectos virilizantes o masculinizantes como aumento de la producción de sebo y acné , aumento del crecimiento del vello corporal , pérdida de cabello en el cuero cabelludo , profundización de la voz , aumento de la masa muscular , redistribución de la grasa androide , cambios esqueléticos como ensanchamiento de los hombros y cambios en el cráneo/cara, y crecimiento genital tanto en hombres como en mujeres. [37] [38] [17] Los SARM, que son agonistas mixtos o parciales selectivos de tejidos del receptor de andrógenos, no están caracterizados en gran medida en términos de sus efectos masculinizantes, pero es probable que produzcan muchos de los mismos efectos. [17] [37] [39] [40] Se puede esperar específicamente que los SARMs conserven efectos masculinizantes como aumento de masa muscular y cambios óseos, mientras que posiblemente tengan efectos virilizantes reducidos en ciertas otras áreas como cambios androgénicos en la piel y el cabello. [17] [16] [31] [18] [20] Existen informes anecdóticos de masculinización con SARMs en mujeres en foros en línea. [26]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha advertido que los SARM podrían tener efectos adversos graves que van desde riesgo de ataque cardíaco hasta accidente cerebrovascular y daño hepático y ha advertido contra su uso en productos de culturismo . [41]
Enobosarm se ha evaluado en ensayos clínicos en dosis que van desde 0,1 a 18 mg/día. [10] Sin embargo, la mayoría de las investigaciones se han realizado en dosis de 0,1 a 3 mg/día, con dos ensayos clínicos de fase 3 utilizando una dosis de 3 mg/día. [2] [15] [32] [17] Unos pocos ensayos pequeños de fase 1 y fase 2 de enobosarm para cáncer de mama han empleado dosis de 9 a 18 mg/día. [42] [12] [2] [43] En la actualidad, se están realizando ensayos de fase 3 más grandes de enobosarm a una dosis de 9 mg/día para cáncer de mama (p. ej., ARTEST, n = 210). [44] [45] Se han evaluado dosis de hasta 100 mg en estudios farmacocinéticos de dosis única y se han administrado dosis de hasta 30 mg/día en estudios farmacocinéticos cortos de 14 días. [5] El enobosarm, que se vende a través de proveedores del mercado negro de Internet y se utiliza con fines no médicos, suele tomarse en dosis mucho más altas que las que se utilizan ampliamente en los ensayos clínicos (por ejemplo, 10-30 mg/día), con efectos adversos y riesgos desconocidos. [17] [27]
Enobosarm es un sustrato de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 y de las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) UGT1A1 y UGT2B7 . [4] Muestra un metabolismo muy mínimo por las enzimas del citocromo P50, siendo CYP3A4 únicamente responsable del mayor grado de metabolismo. [4] Dado que enobosarm es metabolizado por CYP3A4, UGT1A1 y UGT2B7, los inhibidores e inductores de estas enzimas pueden modificar el metabolismo y la farmacocinética de enobosarm. [4] Se demostró que el potente inhibidor de CYP3A4 itraconazol tiene una influencia mínima o nula en la farmacocinética de enobosarm, mientras que el potente inductor de CYP3A4 rifampicina redujo los niveles máximos de enobosarm en un 23%, la semivida de eliminación en un 23% y los niveles del área bajo la curva en un 43%. [46] [4] Se ha demostrado que el inhibidor de la pan-UGT probenecid no afecta los niveles máximos de enobosarm, pero aumenta la semivida de eliminación de enobosarm en un 78 % y aumenta los niveles del área bajo la curva de enobosarm en un 50 %. [46] [4] Enobosarm no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de celecoxib (un sustrato de CYP2C9 ) o rosuvastatina (un sustrato de BCRP ). [4] Con base en los hallazgos anteriores, se concluyó que enobosarm presenta un riesgo bajo de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes . [4]
Enobosarm es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), o un agonista mixto selectivo de tejidos o un agonista parcial del receptor de andrógenos (AR). [20] [11] [18] Este receptor es el objetivo biológico de los andrógenos endógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) y de los esteroides anabólicos sintéticos como la nandrolona y la oxandrolona . [11] [18] [37] La afinidad (K i ) de enobosarm por el AR es alta y se midió como 3,8 nM en un estudio, o aproximadamente el 16,8% de la de DHT. [47] [48] [49] Enobosarm muestra enantioselectividad por el AR y tiene una potencia similar pero algo menor que la DHT en términos de activación del receptor. [7] Además de la activación general del AR, enobosarm induce la interacción N/C (la interacción del extremo amino y el extremo carboxilo ) del AR de forma menos potente que la DHT, pero en cualquier caso promueve la interacción N/C de forma dependiente de la concentración y en la misma medida máxima que la DHT. [49] El AR se expresa ampliamente en tejidos de todo el cuerpo, incluida la glándula prostática , las vesículas seminales , los genitales , las gónadas , la piel , los folículos pilosos , los músculos , los huesos , el corazón , la corteza suprarrenal , el hígado , los riñones y el cerebro , entre otros. [18] [37] Los efectos de los SARM, incluido el enobosarm, en muchos de estos tejidos aún deben caracterizarse. [18] [20] En cualquier caso, se ha demostrado que enobosarm tiene diversas acciones agonistas totales o parciales o antagonistas en tejidos específicos, incluidos potentes efectos agonistas y anabólicos en músculos y huesos , potentes efectos agonistas en líneas celulares de cáncer de mama humano que expresan AR como MCF-7 y MDA-MB-231. , [19] [2] y efectos parcialmente agonistas o antagonistas en la glándula prostática , las vesículas seminales y el útero . [7] [10] [2] [18] [49] Además, se ha demostrado que el enobosarm estimula la motivación sexual en ratas hembras de manera similar a la testosterona. [47] [49] Aunque el enobosarm no se ha evaluado específicamente en esta área, otro SARM de quinolinona estructuralmente no relacionado, LGD-2226 , ha mostrado efectos prosexuales en ratas macho comparables a los del andrógeno sintético y esteroide anabólico fluoximesterona también. [2] [47] [50]
Los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos selectivos de tejido de enobosarm y otros SARM en comparación con la testosterona y otros andrógenos y esteroides anabólicos siguen siendo desconocidos. [51] [17] Sin embargo, el reclutamiento de coactivadores y correpresores en lugar de solo coactivadores y las diferentes conformaciones de receptores resultantes , la modulación específica de tejido distinta de las vías de señalización que median efectos genómicos y no genómicos , y las diferencias en el metabolismo del ligando dentro del tejido y la modulación de la potencia del ligando (es decir, potenciación versus falta de ella), entre otros, constituyen todos posibles mecanismos. [51] [17] [52] En términos de reclutamiento de correguladores , las proporciones de coactivadores a correpresores varían en diferentes tejidos en todo el cuerpo, y se cree que los SARM pueden tener efectos agonistas en tejidos con un exceso de coactivadores en relación con correpresores como el músculo y el hueso y pueden tener efectos parcialmente agonistas o antagónicos en tejidos con un exceso de correpresores sobre coactivadores como la próstata. [51] Otro mecanismo puede ser que los SARM como el enobosarm induzcan la interacción N/C con menos facilidad que los agonistas completos de AR como la DHT. [17] [47] [53] [49] La inducción de la interacción N/C se ha asociado con los efectos de los agonistas de AR endógenos y exógenos , por ejemplo, la virilización y el crecimiento de la próstata. [47] [49] [54] [55]
En estudios con animales , enobosarm ha mostrado potentes efectos promotores de los músculos que fueron similares a los de la testosterona y la DHT. [7] [10] [56] [57] [58] [48] En uno de los primeros estudios publicados, enobosarm restauró al máximo el peso de la próstata al 51%, el peso de la vesícula seminal al 98% y el peso del músculo elevador del ano al 136% en ratas macho castradas en relación con ratas macho de control gonadalmente intactas, con una dosis ED 50 para el músculo de 0,03 mg/día. [56] [51] [48] A modo de comparación, el propionato de testosterona pudo estimular al máximo el músculo elevador del ano al 104% y el peso de la próstata al 121%, con dosis ED 50 de 0,15 mg/día y 0,13 mg/día, respectivamente. [7] Por lo tanto, enobosarm fue capaz de estimular el músculo elevador del ano a un tamaño mayor que el de las ratas macho normales o el producido con testosterona exógena en ratas macho castradas, pero solo fue capaz de rescatar parcialmente el peso de la glándula prostática. [51] [48] [7] Además, enobosarm mantuvo o restauró completamente el peso del elevador del ano en dosis que no afectaron los niveles de LH o FSH en animales gonadalmente intactos (≤0,1 mg/día). [7] Como tal, fue más potente para estimular el músculo que la testosterona en dosis que no afectaron los niveles de gonadotropina . [5] [7] En ratas macho gonadalmente intactas, enobosarm aumentó significativamente el peso del músculo elevador del ano al 131% de los controles intactos, pero disminuyó significativamente los pesos de la glándula prostática y las vesículas seminales, demostrando un efecto antagónico o parcialmente agonista en estos tejidos. [7] En otro estudio con animales, enobosarm y DHT aumentaron el peso del elevador del ano en grados similares o ligeramente diferentes en ratas macho intactas, pero DHT aumentó fuertemente el peso de la próstata mientras que enobosarm lo redujo. [7] [59] [58] Aparte de los efectos en el tejido muscular, se ha evaluado enobosarm y se ha descubierto que mantiene completamente la calidad y la composición ósea en ratas macho castradas y previene parcialmente, pero no totalmente, la pérdida ósea en ratas hembras ovariectomizadas, lo que indica también potentes efectos anabólicos en los huesos. [7]
En un ensayo clínico de fase 2 en humanos en hombres sanos de edad avanzada y mujeres posmenopáusicas, el enobosarm aumentó de forma dosis-dependiente la masa corporal magra (masa muscular) en dosis de 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/día, con un aumento significativo de 1,3 kg sobre el placebo a 3 mg/día y un aumento no significativo de 0,7 kg sobre el placebo a 1 mg/día. [10] [28] De manera similar, en dos ensayos clínicos de fase 3 en hombres y mujeres posmenopáusicas con pérdida muscular debido a cáncer de pulmón de células no pequeñas , el enobosarm a 3 mg/día aumentó significativamente la masa corporal magra en 0,41 kg y 0,47 kg. [10] Sin embargo, el enobosarm no aumentó con éxito la fuerza muscular en estos ensayos de fase 3. [10] En cualquier caso, se ha sugerido que los diseños de los estudios y los resultados de la función física en dichos ensayos pueden haber sido defectuosos. [60] [61] [62] [63] [2] Los aumentos en la masa corporal magra que se han observado con las dosis empleadas de enobosarm en ensayos clínicos son muy modestos en comparación con los producidos con dosis suprafisiológicas de testosterona durante períodos de tiempo similares (por ejemplo, 0,5-1,5 kg con enobosarm frente a 5-8 kg con 300-600 mg/semana de enantato de testosterona intramuscular en hombres jóvenes sanos). [53] [17] [64] También se están evaluando los efectos de dosis más altas de enobosarm (9-18 mg/día) sobre la masa corporal magra y la fuerza muscular en mujeres con cáncer de mama. [2] [43] Existe cierta evidencia de que las mujeres pueden ser más sensibles a los aumentos de masa corporal magra con SARM, específicamente GSK-2881078 pero potencialmente también otros como enobosarm, que los hombres. [10] [17]
Además de su actividad agonista-antagonista mixta en el AR, es probable que enobosarm también difiera de los andrógenos esteroides en sus efectos debido a las diferencias en el metabolismo del ligando dentro del tejido. [37] [31] [18] [52] Los efectos virilizantes y androgénicos de los andrógenos esteroides tradicionales como la testosterona en la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática se atribuyen a la alta expresión de 5α-reductasa en estos tejidos y la consiguiente conversión y potenciación local en andrógenos más potentes . [37] [31] [18] En el caso de la testosterona, esto es a través de la conversión en el andrógeno DHT 10 veces más potente. [31] [18] Enobosarm no está sujeto a esta transformación y potenciación local, y por lo tanto se teoriza que tiene efectos muy reducidos en estos tejidos en relación con la testosterona y ciertos otros andrógenos esteroides. [31] [18] [20] También se teoriza que este es el caso de los esteroides anabólicos no potenciados por la 5α-reductasa como la nandrolona y la oxandrolona, que tienen altas proporciones de potencia miotrófica-androgénica en animales. [37] La falta de reducción de 5α puede resultar en efectos secundarios androgénicos reducidos como pérdida de cabello en el cuero cabelludo , crecimiento de vello facial y corporal y crecimiento de la próstata . [20] [65] [11] Por otro lado, aunque los SARM, como el enobosarm, así como los esteroides anabólicos, pueden tener efectos virilizantes reducidos en la piel y los folículos pilosos, este no es necesariamente el caso de la virilización en general. [37] [17] En particular, los efectos promotores de los músculos de estos agentes pueden considerarse un efecto masculinizante. [16] [66] Los posibles efectos masculinizantes del enobosarm y los SARM en general son en gran parte desconocidos y no caracterizados. [17] Aparte de las diferencias metabólicas relacionadas con la reducción de 5α, el enobosarm también ha mostrado un impacto mucho mayor en el hígado , específicamente en ciertos aspectos de la síntesis de proteínas hepáticas como la reducción de la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que incluso dosis altamente suprafisiológicas de testosterona parenteral . [28] Este fenómeno también se ha observado con otros SARM, como LGD-4033 , [17] [32] [16] [67] así como con fármacos sintéticos .Esteroides anabólicos 17α-alquilados activos por vía oral como el estanozolol . [20] [68] [69] Esto se puede atribuir al primer paso por el hígado con la administración oral y a la alta biodisponibilidad oral y fuerte resistencia al metabolismo hepático de estos agentes. [20] [70] [71] [12]
Enobosarm no tiene actividad estrogénica , ni intrínseca a sí mismo ni a través de sus metabolitos . [31] [7] [18] [20] [42] Como resultado, no se espera que el fármaco tenga efectos feminizantes o riesgo de ginecomastia (desarrollo mamario) ni que estimule el cáncer de mama sensible al estrógeno. [18] [7] Los SARM como enobosarm no son agentes ideales para la terapia de reemplazo de andrógenos , ya que no se espera que reproduzcan el espectro completo de efectos de la testosterona y otros andrógenos, incluidos no solo los efectos mediados por AR sino también notablemente la aromatización en estrógeno y los efectos estrogénicos fisiológicos requeridos en los huesos y el cerebro . [20] Se ha descubierto que enobosarm es un antagonista débil del receptor de progesterona y, por lo tanto, podría tener cierta capacidad para efectos antiprogestágenos . [5] [7] Aparte de su débil interacción con el receptor de progesterona, enobosarm es altamente selectivo para el AR y no se une a otros receptores hormonales nucleares . [7]
El enobosarm es biodisponible por vía oral debido a la falta de un metabolismo de primer paso extenso . [18] En ratas, se encontró que la biodisponibilidad oral del enobosarm era del 100%. [3] El enobosarm se absorbe rápidamente con la administración oral y alcanza concentraciones máximas una mediana de 1,0 horas (rango 1,0-2,0 horas) después de la administración. [46] [5] [4] El fármaco alcanza una concentración máxima de 56,0 ng/ml (rango 53,1-123,0 ng/ml) después de una dosis única de 3 mg y un pico en estado estacionario de 68,1 ng/ml después de dosis repetidas de 3 mg. [46] [4] La farmacocinética del enobosarm es lineal y proporcional en un rango de dosis de 1 a 100 mg en dosis únicas en hombres sanos. [5] [7] La farmacocinética del enobosarm es similar en individuos jóvenes frente a ancianos. [7] Se ha publicado una curva de concentración-tiempo de los niveles de enobosarm después de una dosis oral única de enobosarm en humanos. [7]
Enobosarm es un compuesto de molécula pequeña y altamente lipofílico . [72] [73] Los compuestos de este tipo normalmente pueden difundirse libremente a través de membranas biológicas como las membranas celulares y barreras como la barrera hematoencefálica . [74] [75] De hecho, esto es esencial para la acción de ligandos de receptores nucleares como enobosarm ya que sus objetivos biológicos (el receptor de andrógenos en este caso) se encuentran intracelularmente . [74] [75] Un estudio in silico predijo que, sobre la base de sus propiedades fisicoquímicas generales (pero sin considerar el transporte activo ), sería poco probable que enobosarm cruzara la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, sería un fármaco periférico selectivo con efectos reducidos o nulos en el sistema nervioso central . [76] Sin embargo, en un estudio de distribución de tejido de rata , se encontró que enobosarm se concentraba en los tejidos cerebrales en un grado similar al de otros tejidos objetivo como el músculo esquelético , el hueso , la próstata y las vesículas seminales . [3] Esto es consistente con que el enobosarm produce efectos mediados centralmente en humanos como la supresión de la secreción de LH y FSH . [16] [17] [28]
Enobosarm no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales . [18]
Los estudios in vitro encontraron un metabolismo muy mínimode enobosarm por las enzimas del citocromo P450 humano . [4] El mayor grado de generación de metabolitos oxidativos ocurrió con CYP3A4 . [4] Tras la incubación con enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) humanas, se generó glucurónido de enobosarm, y la mayoría de este metabolito inactivo fue producido por UGT1A1 y UGT2B7 . [4] El glucurónido de enobosarm es el principal metabolito circulante de enobosarm. [4]
La administración conjunta del potente inhibidor del CYP3A4 itraconazol tuvo un impacto mínimo en la farmacocinética del enobosarm y del glucurónido de enobosarm, mientras que el potente inductor del CYP3A4 rifampicina redujo los niveles máximos del enobosarm en un 23%, la semivida de eliminación en un 23% y los niveles del área bajo la curva en un 43%. [46] [4] La administración conjunta del inhibidor pan-UGT probenecid con enobosarm dio como resultado niveles máximos similares de enobosarm, pero la semivida de eliminación del enobosarm se extendió en un 78% y los niveles del área bajo la curva aumentaron en un 50%. [46] [4] Estos datos son consistentes con los hallazgos preclínicos de que el enobosarm es un sustrato de las enzimas CYP3A4 y UGT. [4]
El metabolismo del enobosarm es similar al del fármaco bicalutamida, estrechamente relacionado estructuralmente . [3]
En ratas, el enobosarm se excretó aproximadamente en un 70% en las heces y entre un 21 y un 25% en la orina . [3]
Enobosarm tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 14 a 24 horas en voluntarios humanos. [5] [6] [7] En un estudio farmacocinético, la vida media terminal media fue de 22,0 ± 5,8 ( DE ) horas, con un rango de 13,7 a 31,3 horas en diferentes individuos [4]
Enobosarm es un compuesto de molécula pequeña ( peso molecular = 389,3 g/mol) y altamente lipofílico ( log P previsto = 2,7–3,3) . [72] [73]
El enobosarm y los SARM relacionados, como la acetotiolutamida y la andarina (acetamidoxolutamida; GTx-007; S-4), se derivaron de la modificación estructural del antiandrógeno no esteroide arilpropionamida bicalutamida . [77] [18] [78] [20] [79] Son arilpropionamidas no esteroides en sí mismas y son análogos estructurales cercanos de la bicalutamida. [18] [78] [79 ] [80] La bicalutamida se utilizó para derivar la acetotiolutamida, la andarina se desarrolló a partir de la acetotiolutamida, el SARM S-1 se desarrolló a partir de la andarina y, finalmente, el enobosarm se desarrolló a partir de S-1. [81] La bicalutamida se utiliza clínicamente como un antiandrógeno, pero hay alguna evidencia de que la bicalutamida en sí misma puede tener algunas propiedades similares a las del SARM en ciertos tejidos, por ejemplo, en los músculos y los huesos. [82] [83] [84]
El enobosarm (S-22) y la andarina (S-4) y sus estructuras químicas a veces se han confundido. [85] La estructura química del enobosarm no se reveló hasta noviembre de 2011. [47] [85]
Se han desarrollado nuevos antiandrógenos no esteroides a partir de enobosarm con mayor potencia y actividad en relación con los antiandrógenos convencionales como la bicalutamida y la enzalutamida . [86] [87]
Los primeros SARM fueron arilpropionamidas derivadas del antiandrógeno no esteroide bicalutamida . [7] [88] Fueron descubiertos por James T. Dalton y colegas de la Universidad de Tennessee y otras instituciones y se describieron por primera vez en un artículo publicado en 1998. [7] [88] [89] En ese momento, estos agonistas de AR se denominaban "andrógenos no esteroides", una clase de fármacos que no se había descrito anteriormente. [90] Sin embargo, en 1999, sobre la base del modulador selectivo del receptor de estrógeno ( SERM) y la actividad selectiva de tejido de estos agonistas de AR no esteroides, se introdujo el término "modulador selectivo del receptor de andrógenos" o "SARM" y se comenzó a adoptar este nombre. [90] El SARM de arilpropionamida andarina (GTx-007; S-4) se describió por primera vez en la literatura en 2002. [91] [92] [93] En 2003, se informó por primera vez que los agonistas de AR de arilpropionamida, incluida la andarina, poseían selectividad tisular de tipo SARM in vivo . [47] [92] Enobosarm (GTx-024; S-22), otro SARM de arilpropionamida, se identificó por primera vez en 2004 [11] [89] y se describió por primera vez en la literatura en 2005. [18] [48] [89] GTx , una compañía farmacéutica fundada en Memphis, Tennessee en 1997, obtuvo la licencia de los derechos de enobosarm de la Fundación de Investigación de la Universidad de Tennessee y comenzó a desarrollarlo como un fármaco farmacéutico . [1] [89]
En 2005 se había completado un ensayo clínico de fase 1 que empleaba enobosarm. [18] En 2007, enobosarm estaba en un ensayo de fase 2 , y ese año GTx firmó un acuerdo de licencia exclusiva para su programa SARM con Merck & Co. [94] Las empresas finalizaron el acuerdo en 2010. [95] En agosto de 2011, hubo un ensayo de fase 2 , doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas que se centró en hombres mayores y mujeres posmenopáusicas que concluyó que enobosarm mostró mejoras estadísticamente significativas en la masa corporal magra total y la función física sin efectos adversos aparentes en el crecimiento del cabello o la producción de sebo. [28] En agosto de 2013, GTx anunció que enobosarm había fracasado en dos ensayos clínicos de fase 3 para tratar el desgaste en personas con cáncer de pulmón . [96] La empresa había invertido alrededor de 35 millones de dólares en el desarrollo del fármaco. [97] La empresa dijo en ese momento que planeaba buscar la aprobación de enobosarm en Europa; La empresa también seguía desarrollando GTx-758 , un estrógeno no esteroide , para el cáncer de próstata resistente a la castración . [98] En 2018, enobosarm era el único SARM que había alcanzado o completado los ensayos clínicos de fase 3. [51]
En 2016, GTx comenzó los ensayos de fase 2, para ver si enobosarm podría ser eficaz para tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo en mujeres. [99] En 2018, GTx anunció que los ensayos de fase 2 sobre la eficacia de enobosarm para la incontinencia urinaria de esfuerzo en mujeres no lograron alcanzar su punto final primario en el ensayo ASTRID. [100] Para septiembre de 2023, se había interrumpido el desarrollo de enobosarm para la incontinencia urinaria de esfuerzo. [1] En 2022, la FDA otorgó la designación de vía rápida a enobosarm en AR + , ER +, HER2 - cáncer de mama metastásico . [101] En enero de 2024, Veru Inc. presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA de enobosarm para la prevención de la pérdida muscular y el aumento de la pérdida de grasa en combinación con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) como semaglutida para la pérdida de peso . [9] Además, anunciaron planes para realizar un estudio de fase 2b de enobosarm en dosis de 3 a 6 mg/día para este propósito en individuos ancianos obesos o con sobrepeso sarcopénicos que reciben agonistas del receptor GLP-1. [9]
Enobosarm fue desarrollado por GTx, Inc., y ahora está siendo desarrollado por Veru, Inc. [1]
Enobosarm es el nombre genérico del fármaco y su denominación común internacional (DCI). [102] Ostarine era una marca comercial tentativa del fármaco creada por GTx, Inc. que no terminó utilizándose con fines de marketing, pero sigue utilizándose como sinónimo del fármaco. [1] [6] Enobosarm también se conoce por los nombres de código de desarrollo farmacéutico S-22 (documento de síntesis), GTx-024 (GTx, Inc.), MK-2866 ( Merck ) y VERU-024 (Veru, Inc.). [1]
Enobosarm y otros SARM se venden en el mercado negro a través de Internet. [17] [25] Estos agentes se han utilizado cada vez más por el público en general como "suplementos para el gimnasio", como medicamentos preentrenamiento o de estilo de vida , en lugar de como una ayuda para el rendimiento en competiciones deportivas o de culturismo. En una encuesta, el 2,7% de los usuarios de gimnasios varones jóvenes en los Países Bajos informaron haber usado SARM. [23] Además, un análisis de 2018 de un fatberg de una alcantarilla en el centro de Londres mostró que enobosarm era la "droga farmacéutica" más abundante detectada, y estaba presente en una concentración más alta que las drogas recreativas como el MDMA y la cocaína . Si bien este resultado aislado puede no ser representativo de los niveles generales de uso, el hecho de que enobosarm sea detectable en los depósitos de alcantarillado refleja niveles significativos de uso de enobosarm en el área cercana a donde se recogió la muestra. [24] Las dosis de enobosarm vendidas en línea y utilizadas de forma no médica suelen ser muchas veces superiores a las evaluadas en ensayos clínicos. [17] [27] Además del enobosarm, los otros SARM más utilizados incluyen vosilasarm (RAD140; "testolona"), LGD-4033 (VK5211; "ligandrol") y andarina (GTx-007; S-4). [26] Muchos productos que se venden en línea y que supuestamente contienen enobosarm no contienen ninguno o contienen otras sustancias no relacionadas, y las dosis también suelen no ser las indicadas en las etiquetas. [17] [25] Las redes sociales han desempeñado un papel importante a la hora de facilitar el uso no médico generalizado de los SARM. [26]
Los SARM, incluido el enobosarm, pueden ser y han sido utilizados por los atletas para ayudar en el entrenamiento y aumentar la resistencia física y la aptitud física, produciendo potencialmente efectos similares a los esteroides anabólicos . Por esta razón, los SARM fueron prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje en enero de 2008, a pesar de que todavía no hay medicamentos de esta clase en uso clínico, y se han desarrollado análisis de sangre para todos los SARM conocidos. [103] [104] Hay una variedad de casos conocidos de dopaje en deportes con enobosarm por parte de atletas profesionales .
En mayo de 2017, Dynamic Technical Formulations retiró voluntariamente todos los lotes de Tri-Ton, un suplemento dietético que la FDA probó y encontró que contenía Enobosarm y andarina . [105]
En octubre de 2018, el luchador de la UFC Sean O'Malley dio positivo por Enobosarm y fue suspendido por la Comisión Atlética del Estado de Nevada y la USADA por seis meses. O'Malley dio positivo nuevamente el 25 de mayo de 2019 y fue suspendido por nueve meses por las mismas agencias. La USADA determinó que ninguna de las pruebas positivas de O'Malley era consistente con el uso intencional y se le permitió competir en UFC 248 siempre que mantuviera sus niveles por debajo del umbral de 100 ng/ml. [106]
El 7 de enero de 2019, se jugó el Campeonato Nacional de Fútbol Universitario entre la Universidad de Alabama y la Universidad de Clemson. Antes del partido del Campeonato Nacional de Fútbol Universitario, tres jugadores de Clemson que estaban suspendidos ( Dexter Lawrence, Braden Galloway y Zach Giellaall ) dieron positivo en una sustancia conocida como enobosarm. El 23 de junio de 2019, Clemson no publicó los resultados de la investigación sobre enobosarm, citando la ley de privacidad. [107]
En julio de 2019, el jugador de la Liga Nacional de Fútbol Taylor Lewan falló una prueba de drogas por Enobosarm, que Lewan afirmó haber ingerido accidentalmente como un ingrediente no etiquetado en un suplemento. [108]
El 23 de octubre de 2020, la Unión Ciclista Internacional (UCI) anunció que el ciclista italiano Matteo Spreafico había sido notificado de dos hallazgos analíticos adversos (AAF) para Enobosarm en dos muestras recolectadas durante el Giro de Italia del 15 al 16 de octubre de 2020. [109]
El 6 de julio de 2021, durante los Juegos Olímpicos de Verano de 2020 , la jugadora de voleibol de la selección nacional femenina de Brasil, Tandara, fue suspendida temporalmente por dar positivo en la prueba de enobosarm. La prueba fue realizada e identificada por la Autoridad Brasileña de Control de Dopaje (ABDC). [110]
El 12 de agosto de 2021, después de los Juegos Olímpicos de Verano de 2020 , Chijindu "CJ" Ujah, miembro del equipo británico de relevos 4x100 ganador de la medalla de plata, fue suspendido temporalmente por dar positivo tanto en enobosarm como en S-23 . La muestra fue recolectada después del evento por la Agencia Internacional de Pruebas (ITA) y se confirmó dos días después como positiva. El caso fue remitido a la división antidopaje del Tribunal de Arbitraje Deportivo. [111] Finalmente, en febrero de 2022, Gran Bretaña fue despojada de su medalla de plata. [112] En octubre de 2022, Ujah fue suspendido por 22 meses por la ITA. [113]
En octubre de 2021, dos caballos pura sangre llamados Arafat y Komunist dieron positivo en enobosarm después de las carreras en el hipódromo de Woodbine . En una decisión de la Comisión de Alcohol y Juegos de Ontario emitida el 30 de mayo de 2022, los caballos fueron declarados no clasificados en las carreras en cuestión, y su entrenador Robert Gerl fue multado con $100,000 (además de perder el dinero del premio) y suspendido de las carreras por 20 años. [114]
En mayo de 2022, el receptor abierto de la Liga Nacional de Fútbol Americano, DeAndre Hopkins, fue suspendido seis partidos sin goce de sueldo por la NFL por violar la política de drogas para mejorar el rendimiento de la liga. Según Hopkins, dio positivo por enobosarm. [115]
En abril de 2023, el boxeador británico Amir Khan fue suspendido por dos años después de que una prueba antidopaje revelara la presencia de enobosarm luego de su pelea contra Kell Brook en febrero de 2022. [116]
El 1 de mayo de 2024, el boxeador estadounidense Ryan García dio positivo por la sustancia que mejora el rendimiento Ostarine el día anterior y el día de su victoria sorpresiva sobre Devin Haney el mes pasado, según una carta de la Asociación Voluntaria Antidopaje enviada a todas las partes el miércoles y obtenida por ESPN. Las muestras se tomaron antes de la pelea, pero los resultados no se conocieron hasta más tarde. La muestra A de García también dio positivo por 19-norandrosterona, pero su presencia no está confirmada en este momento. García derribó a Haney tres veces durante la victoria por decisión mayoritaria, pero ese resultado posiblemente podría revocarse porque su muestra B dio positivo el 22 de mayo de 2024. El destino de García ahora está en manos de la Comisión Atlética del Estado de Nueva York, que decidirá sobre las suspensiones y sanciones económicas. Las sanciones también incluyen la posibilidad de que su victoria sobre Haney se anule a un no-contest o se cambie a una descalificación. A pesar de que sus muestras "B" dieron resultados positivos, García ha mantenido su inocencia y ha citado contaminación por sustancias. [117]
Enobosarm se encuentra actualmente en desarrollo para el tratamiento del cáncer de mama . [1] [8] [44] [45] También estuvo previamente en desarrollo para una variedad de otros usos potenciales, incluido el tratamiento de la caquexia , la distrofia muscular de Duchenne , la atrofia muscular o sarcopenia y la incontinencia de esfuerzo . [1] [10] [2] Sin embargo, se ha interrumpido el desarrollo para todas las demás indicaciones. [1]
Enobosarm se evaluó para el tratamiento del desgaste muscular en personas con cáncer de pulmón en dos ensayos clínicos de fase 3. [11] [2] [12] [13] Los hallazgos de estos ensayos se informaron en 2013. [13] Enobosarm mejoró significativamente la masa corporal magra en los ensayos, pero no fue eficaz para mejorar la fuerza muscular , medida por la potencia para subir escaleras. [11] [2] [12] [13] Como consecuencia de estos hallazgos, enobosarm no obtuvo la aprobación regulatoria y se terminó el desarrollo para este uso. [2] Enobosarm había estado originalmente en desarrollo para el tratamiento de la sarcopenia (atrofia muscular relacionada con la edad). [10] Sin embargo, la FDA solicitó que se realizara un estudio de seguridad cardiovascular para proceder con los ensayos de fase 3 para esta indicación. [10] El desarrollador de enobosarm se negó a realizar este estudio debido a los costos considerables que implicaría. [10] En lugar de ello, optó por probar enobosarm para el deterioro muscular en pacientes con caquexia, en quienes la FDA fue más tolerante a los efectos secundarios cardiovasculares y no requirió una evaluación de seguridad cardiovascular. [10]
Tras los resultados negativos de la pérdida de masa muscular, se evaluó el enobosarm para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo en mujeres posmenopáusicas. [1] [2] Se esperaba que el enobosarm pudiera ser eficaz para este uso al fortalecer los músculos del suelo pélvico . [1] [2] El enobosarm alcanzó la fase 2 de los ensayos clínicos para esta indicación, pero el desarrollo se interrumpió debido a la falta de eficacia en un estudio de fase 2. [1] [2]
Posteriormente, el enobosarm se volvió a utilizar para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de andrógenos positivos (AR+) y receptores de estrógenos positivos (ER+) . [1] [8] A partir de noviembre de 2023, se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para el tratamiento de este tipo de cáncer de mama. [1] [44] [45] También se están evaluando en estas mujeres aumentos de la masa corporal magra y la fuerza muscular como beneficio secundario con enobosarm. [2] [43] En estos ensayos se emplean notablemente dosis de enobosarm varias veces más altas que las evaluadas en los ensayos de fase 3 de pérdida muscular (9 mg/día frente a 3 mg/día, respectivamente). [2] [43]
En enero de 2024, se anunció que se estaba desarrollando enobosarm para la prevención del desgaste muscular y el aumento de la pérdida de grasa en combinación con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) como semaglutida para la pérdida de peso . [9] Se está preparando un ensayo clínico de fase 2b para esta indicación con 3 a 6 mg/día de enobosarm en personas mayores obesas o con sobrepeso sarcopénicas. [9]
Según GTx, el desarrollador original de enobosarm, hasta 2020 se han llevado a cabo un total de 25 estudios clínicos en más de 1.700 personas con dosis de 1 a 100 mg. [10] [22] Sin embargo, enobosarm aún no ha completado el desarrollo clínico ni ha sido aprobado para ningún uso. [1] [2]
Desafortunadamente, los resultados de ensayos clínicos recientes del SARM GTx-024 (Enobosarm) han moderado las expectativas sobre su utilidad como terapia para el desgaste muscular. Al principio, GTx-024 parecía tener un futuro muy brillante como tratamiento para la sarcopenia/caquexia. Los ensayos clínicos preliminares demostraron que GTx-024 podría aumentar la masa corporal magra y mejorar la función física sin efectos secundarios androgénicos (27). Sin embargo, Enobosarm recibió un golpe después de los ensayos de fase III de Prevención y tratamiento del desgaste muscular en pacientes con cáncer (POWER) I y II, donde se observaron nuevamente aumentos en la masa corporal magra, pero sin una mejora en la potencia para subir escaleras (79,80). El hecho de no alcanzar ambos criterios de valoración primarios condujo a la falta de aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), lo que ha puesto en duda el curso previamente trazado para los SARM y ha moderado el entusiasmo con respecto al papel de los SARM en el tratamiento de las condiciones de desgaste muscular.
Farmacocinética y metabolismo: Se demostró que el enobosarm tiene una farmacocinética lineal en estudios de dosis única en sujetos masculinos sanos utilizando dosis de 1, 3, 10, 30 y 100 mg. En otro estudio, se administró enobosarm a sujetos sanos en dosis de 1, 3, 10 y 30 mg durante 14 días. Según los datos de GTx, Inc., la vida media varió de 14 a 21 h con una concentración plasmática máxima media y exposición similares en sujetos de distintas edades (Tabla 1) [20].
[...] para proceder con enobosarm a un ensayo clínico de fase III en pacientes con sarcopenia, la FDA solicitó un estudio de seguridad cardiovascular, que el fabricante se negó a realizar debido a los costos considerables y decidió probar enobosarm en pacientes con caquexia por cáncer en quienes la FDA fue más tolerante a los efectos secundarios cardiovasculares a largo plazo [67]. [...] Enobosarm promueve una respuesta anabólica similar en comparación con DHT a través de la activación del AR muscular, [...] [35]. En un estudio reciente con ratones ovariectomizados, se ha demostrado que el peso del músculo gastrocnemio es mayor en todos los grupos tratados con ostarina, así como la densidad mineral ósea y las propiedades biomecánicas óseas [15]. Además, la estimulación de los órganos reproductivos con enobosarm parece ser menos pronunciada en comparación con la administración de testosterona [36] debido a su efecto agonista y antagonista parcial en otros tejidos dependientes de andrógenos como la próstata y las vesículas seminales [37]. [...] En los ensayos POWER (POWER 1, NCT01355484 y POWER 2, NCT01355497; Tabla 1), estudios de fase III doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos [40], a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas se les administró 3 mg de enobosarm o placebo durante cinco meses. A pesar de una menor tasa de disminución del peso corporal en el grupo tratado con enobosarm en POWER 1, los pacientes aumentaron la masa corporal magra el día 84 y el día 147 en POWER 1 (+0,41 kg) y POWER 2 (+0,47 kg) en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Sin embargo, no se ha informado de ninguna mejora de la función física en ambos estudios [41].
Enobosarm también se ha evaluado en dos ensayos clínicos de fase III titulados Prevention and treatment Of muscle Wasting in pacEnts with Cancer 1 and 2 (POWER1 (NCT01355484) y POWER2 (NCT01355497)). [...] Los criterios de valoración coprimarios de este ensayo fueron la respuesta de la masa corporal magra (LBM) y la respuesta de la función física para enobosarm frente a placebo después de 3 meses de tratamiento. Se encontraron efectos beneficiosos tanto sobre la masa corporal magra como sobre la función física en POWER1, y beneficios para la masa corporal magra pero efectos equívocos sobre la función física en POWER2.
Los AAS 17α-alquilados se han modificado para que sean más resistentes a la degradación hepática, de modo que tengan un metabolismo de primer paso reducido, lo que permite una mejor biodisponibilidad oral y niveles séricos más estables. Sin embargo, la depuración hepática reducida aumenta el potencial de hepatotoxicidad.19 Al igual que esta clase de AAS, los SARM se han diseñado para una biodisponibilidad oral adecuada con una degradación hepática reducida, lo que probablemente crearía un potencial similar de hepatotoxicidad.8,15 [...] Ostarine fue el primer SARM en someterse a un ensayo clínico de fase III. Los ensayos POWER1 y POWER2 fueron dos estudios idénticos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para evaluar la eficacia de Ostarine para el tratamiento del desgaste muscular en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los participantes recibieron 3 mg de Ostarine frente a placebo. No se publicaron los resultados del estudio; pero GTx Incorporated informó que Ostarine no cumplió con los criterios de valoración de mejora de la masa corporal magra y la función física en comparación con placebo.
Los esteroides androgénicos anabólicos (EAA) comprenden derivados sintéticos de la testosterona. Los EAA se unen directamente al receptor de andrógenos citosólico (AR), que se distribuye ampliamente en los tejidos reproductivos y no reproductivos, incluida la próstata, el músculo esquelético, el hígado, la piel y el sistema nervioso central (SNC). Esta unión produce diversas actividades fisiológicas [1], siendo la principal un efecto masculinizante en el músculo esquelético a través del desarrollo muscular [2].
Además, los aumentos de masa libre de grasa inducidos por SARM informados son una mera fracción de los informados en dosis modestas de derivados de testosterona en períodos de tiempo similares (~1,5 kg versus ~7 kg en SARM y testosterona, respectivamente) [21].
moduladores selectivos de AR (SARM) son una clase de fármacos en desarrollo; a diferencia de los inhibidores de la síntesis de andrógenos, actúan como agonistas selectivos de andrógenos y se muestran prometedores como una posible estrategia terapéutica en el cáncer de mama. Enobosarm (GTx024) es el que está más avanzado en el desarrollo clínico y demuestra un efecto agonista que en algunas poblaciones inhibe el crecimiento del cáncer de mama. Los datos preclínicos muestran la actividad antitumoral de GTx-024 en las líneas celulares que expresan de forma estable ARC, MCF-7 (ERC) y MDA-MB-231 (TNBC), implantadas por vía subcutánea en ratones desnudos. El crecimiento tumoral se redujo más del 75 % en las células MDA-MB-231-AR y del 50 % en las células MCF-7-AR en comparación con los tumores tratados con el vehículo, lo que demuestra un beneficio (Dalton et al. 2013).
Enobosarm, un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), se ha evaluado en 24 ensayos clínicos finalizados o en curso en los que participaron más de 1500 sujetos, de los cuales aproximadamente 1000 sujetos fueron tratados con enobosarm en dosis que oscilaron entre 0,1 mg y 100 mg.
Los efectos secundarios leves comunes de la ostarina incluyen dolor de cabeza, náuseas, fatiga y dolor de espalda. Otros efectos observados incluyen aumentos en la alanina transaminasa y disminuciones en HDL, glucosa en sangre y resistencia a la insulina, todos los cuales volvieron a la normalidad al suspender el tratamiento con ostarina [1,35]. La información de los foros de culturismo y de los entusiastas del fitness citó de 10 mg a 30 mg diarios como la dosis óptima durante un mínimo de 12 semanas, que es 10 veces más alta que la dosis clínicamente estudiada, con evidencia anecdótica que sugiere que tomar ostarina durante mucho más tiempo que esto puede suprimir los niveles de T libre [1].
Las reducciones de SHBG [con enobosarm] en hombres y mujeres (−61% y −80%, respectivamente, con la dosis de 3 mg) superan las observadas en hombres tratados con 600 mg de enantato de testosterona intramuscular (−31%) [41].
La siguiente invención fue la del primer andrógeno no esteroide por Dalton et al. [111] en 1998, seis décadas después del primer estrógeno no esteroide [112]. Esto crea una nueva clase de andrógeno sintético no esteroide, a menudo denominado moduladores específicos del receptor de andrógenos (SARM), un término de marketing engañoso en lugar de una descripción farmacológica precisa [113,114], usurpando una analogía especulativa pero poco sólida con los moduladores específicos del receptor de estrógeno (SERM). [...] ninguno de los andrógenos no esteroides en desarrollo [116,117] se comercializará en 2021. Sin embargo, la esperanza es eterna para este nuevo intento de separar las propiedades anabólicas de las androgénicas de los andrógenos para facilitar la comercialización del desgaste muscular y otros efectos selectivos de la testosterona.
Aunque el desarrollo de los primeros andrógenos no esteroides (17, 18) como candidatos a moduladores selectivos del AR (19) genera esperanzas de resucitar este término obsoleto (20), los mecanismos de activación de prerreceptores no se pueden aplicar a los andrógenos no esteroides, y el AR singular carece de un mecanismo de accionamiento dual de los otros receptores de esteroides sexuales emparejados. En consecuencia, no es sorprendente que el conocimiento disponible (21) proporcione solo una pequeña esperanza de que esta dicotomía fallida, y probablemente falsa, ahora tenga éxito a través de una búsqueda renovada guiada por el mismo bioensayo in vivo.
Vale la pena señalar que los SARM se desarrollaron inicialmente para obtener el beneficio de su efecto anabólico en los músculos y los huesos sin mucho daño a otros tejidos. Un ensayo controlado aleatorio [28], que reclutó a hombres y mujeres con cáncer y pérdida de peso, mostró que enobosarm 1 mg o 3 mg se asoció con un aumento significativo de la masa corporal magra en comparación con el placebo. Esto dio lugar a otro ensayo en curso, con una selección más amplia, cuyo objetivo era evaluar el efecto del enobosarm (con dosis más altas de 9 o 18 mg) sobre la función física y la masa corporal magra de pacientes con cáncer de mama ER+/AR+ (NCT02463032). Esta acción adicional de esta clase de fármacos supone una gran esperanza para las pacientes con cáncer de mama avanzado AR-positivo, en el que la pérdida de peso, la debilidad muscular y la inactividad física representan un gran desafío para la calidad de vida (QOL) de la paciente.
Coss et al. presentaron nueva información sobre la cinética de eliminación y las posibles interacciones fármaco-fármaco del SARM GTx-024 (Enobosarm, Ostarine, S-22, MK-2866), que indicaban concentraciones plasmáticas máximas del fármaco intacto y su conjugado de ácido glucurónico de aproximadamente 60 y 100 ng/ml, respectivamente, alcanzadas entre 1 y 2 h después de una dosis oral de 3 mg.[85] El inhibidor de CYP3A4 itraconazol no afectó a los parámetros farmacocinéticos de GTx-024, mientras que el inductor de CYP3A4 rifampicina redujo significativamente las concentraciones plasmáticas máximas. Por el contrario, el inhibidor de UGT probenecid aumentó los niveles tanto de GTx-024 como de su glucurónido.
La estructura y el nombre de Ostarine (GTx-024, MK-2866, Enobosarm, S-22) fueron revelados por el Consejo de USAN en noviembre de 2011 para establecerlo como el primer miembro de una nueva clase de fármacos en la etapa más avanzada de desarrollo clínico (Estructura 2 en el Esquema 1).
En las dosis que se han probado, los SARM de primera generación inducen ganancias modestas en la masa corporal magra en voluntarios sanos, que no se acercan a las ganancias mucho mayores en la masa muscular esquelética informadas con dosis suprafisiológicas de testosterona. Las modestas ganancias de 1,0 a 1,5 kg en masa libre de grasa con los SARM de primera generación durante 4 a 6 semanas deben contrastarse con las ganancias de 5 a 7 kg en masa libre de grasa con dosis de 300 y 600 mg de enantato de testosterona. Sin embargo, es posible que la próxima generación de moléculas SARM tenga mayor potencia y selectividad que los SARM de primera generación.
la interacción N/C es indispensable porque retrasa la disociación del ligando del receptor, protege el bolsillo de unión del ligando y previene la degradación del receptor [118]. El hecho de que la interacción N/C sea esencial en la fisiología del AR se demuestra mediante la identificación de mutaciones LBD del AR que resultan en síndromes de insensibilidad a los andrógenos (AIS) que alteran la interacción N/C sin afectar la afinidad de unión de equilibrio para el ligando [119, 120].
Enobosarm fue descubierto en 2004 como un SARM hipermioanabólico que disocia los efectos anabólicos de los androgénicos del AR en términos de potencia (ED50) y eficacia (Emax) [29]. El peso del músculo elevador del ano aumentó hasta el 131 y el 136 % de los controles intactos en ratas intactas y castradas (modo de mantenimiento), respectivamente, sin aumentos significativos en el peso de la próstata ventral y de las vesículas seminales. Es importante destacar que los aumentos en el peso del músculo elevador del ano se asociaron con aumentos en la fuerza muscular (sóleo) en ratas. Enobosarm también ejerció efectos osteoanabólicos in vivo solo y sinérgicamente con alendronato en términos de densidad ósea, fuerza y estructura [30], lo que se explicó por estudios mecanísticos in vitro que demostraron efectos antirresortivos (inhibición de osteoclastos) y anabólicos (diferenciación de osteoblastos) [31].
De manera similar a otros SARM de N-arilpropionamida, en ratas macho tratadas durante 14 días con una dosis de 1 mg/día, S-22 (17) mostró un aumento del peso del músculo elevador del ano, pero una reducción significativa del peso de la próstata [...]
La administración del agonista de GnRH más dosis graduadas de testosterona resultó en concentraciones medias mínimas de testosterona de 253, 306, 542, 1345 y 2370 ng/dl en las dosis de 25, 50, 125, 300 y 600 mg, respectivamente. La masa libre de grasa aumentó de forma dependiente de la dosis en los hombres que recibieron 125, 300 o 600 mg de testosterona semanalmente (cambio +3,4, 5,2 y 7,9 kg, respectivamente). Los cambios en la masa libre de grasa fueron altamente dependientes de la dosis de testosterona (P = 0,0001) y se correlacionaron con el logaritmo de las concentraciones de testosterona (r = 0,73, P = 0,0001).
Los esteroides anabólico-androgénicos (AAS) son una clase de hormonas naturales y sintéticas que deben su nombre a su estructura química (el núcleo esteroide, ver Figura 1) y los efectos biológicos (anabólicos y androgénicos) que inducen. Anabólico se refiere a las propiedades de desarrollo muscular esquelético de los AAS, mientras que androgénico se refiere a la inducción y mantenimiento de las características sexuales secundarias masculinas (que en principio incluye la acción anabólica, lo que convierte al término en un oxímoron (1)).
Vías parenterales de administración de esteroides sexuales. Los efectos hepáticos también podrían disminuirse utilizando vías de administración distintas a la oral. Se evitarían los efectos de primer paso. [...] Aunque este debate se ha centrado predominantemente en los anticonceptivos, parecen aplicables principios similares para disminuir los efectos secundarios hepáticos de las preparaciones androgénicas. Por lo tanto, se deben seleccionar los andrógenos que es probable que se metabolicen al entrar en el hepatocito y puede ser preferible una vía de administración parenteral. Los andrógenos que no están 17 alquilados podrían producir menos efectos secundarios en el hígado que los derivados 17 alquilados, a juzgar por sus efectos relativos sobre los niveles de proteína plasmática [Z].
Se han demostrado receptores de andrógenos y estrógenos en el hígado de los mamíferos, pero dado que se acepta generalmente que probablemente no sean funcionales en concentraciones de esteroides endógenos, no es evidente cómo median las influencias fisiológicas en este órgano. Tampoco es seguro hasta qué punto las acciones farmacológicas de las hormonas sexuales reflejan la sobreestimulación de las vías fisiológicas o si se encuentran disponibles mecanismos alternativos una vez que se han alcanzado los valores umbral. [...] Muchos de los peligros inherentes a la terapia con andrógenos sintéticos o esteroides anabólicos pueden deberse menos a las características androgénicas que a las modificaciones estructurales realizadas para prevenir la inactivación [hepática] (por ejemplo, la inserción de un grupo acetileno en 17α).
Tanto las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) como las femeninas (estrógenos, progestinas) son hormonas esteroides. [...] estos compuestos tienen varias propiedades en común: son moléculas pequeñas, muy lipofílicas, con el potencial de difundirse libremente a través de las membranas celulares. Sus receptores también comparten características importantes: en todos los animales, los receptores de hormonas esteroides son parte de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos (Mangelsdorf et al. 1995). A diferencia de los receptores de membrana que activan vías de señalización intracelular, estos receptores funcionan influyendo en la expresión génica en la célula.
Los receptores intracelulares representan entre el 10% y el 15% de los fármacos comercializados, incluidos los fármacos que actúan sobre receptores citoplasmáticos como los receptores de andrógenos (AR), los receptores de estrógenos, los receptores de progesterona y los receptores de glucocorticoides, y otros fármacos que actúan sobre receptores nucleares como el receptor de vitamina D (VDR), los receptores de hormona tiroidea y los receptores activados por el proliferador de peroxisomas [27-30]. Los ligandos de los receptores intracelulares incluyen vitaminas lipofílicas, hormonas esteroides y pequeñas sustancias químicas como el peróxido de hidrógeno y el óxido nítrico, que requieren permeabilidad de la membrana para su administración intracelular [30,31]. Existen varias barreras para la administración intracelular de fármacos terapéuticos, como la degradación de los lisosomas y el eflujo activo fuera de la célula. Los compuestos lipofílicos de bajo peso molecular pueden difundirse directamente en las células, mientras que los compuestos de alto peso molecular generalmente necesitan transportadores de membrana o endocitosis [32,33]. La entrada adecuada en la célula y el contacto posterior con el objetivo exacto conducen a mejores efectos terapéuticos y reducen los efectos adversos indeseables [34].
Los efectos conservadores de los huesos de la monoterapia con antiandrógenos podrían deberse a moduladores selectivos de AR, específicos de tejido y sensibles a los andrógenos, que no se ven afectados por la terapia antiandrogénica, lo que da como resultado que la testosterona siga activa en el hueso durante la administración de antiandrógenos no esteroideos [90].
Se advierte a los lectores que tengan en cuenta que el nombre Ostarine a menudo se relaciona por error con la estructura química de 8, que también se conoce como andarine. La estructura química de Ostarine no se ha divulgado públicamente. Los autores no pueden proporcionar información adicional.
Enobosarm: (2S)-3-(4-cianofenoxi)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Uno de los linieros ofensivos mejor pagados de la NFL afirmó el miércoles que no tomó a sabiendas una sustancia prohibida que, según él, le valió una suspensión de cuatro partidos, y se sometió a una prueba de polígrafo en un intento de demostrarlo.