Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno ( SERM ), también conocidos como agonistas/antagonistas del receptor de estrógeno ( ERAA ), [1] [2] son una clase de fármacos que actúan sobre el receptor de estrógeno (RE). [3] Una característica que distingue a estas sustancias de los agonistas y antagonistas puros del RE (es decir, agonistas completos y antagonistas silenciosos ) es que su acción es diferente en varios tejidos, lo que otorga la posibilidad de inhibir o estimular selectivamente la acción similar a la de los estrógenos en varios tejidos. tejidos.
Los SERM se utilizan para diversas enfermedades relacionadas con los estrógenos, incluido el tratamiento de la disfunción ovulatoria en el tratamiento de la infertilidad, el tratamiento y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento y la reducción del riesgo de cáncer de mama [4] y el tratamiento de la dispareunia debida a la menopausia. SERM también se usa en combinación con estrógenos conjugados indicados para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos y los síntomas vasomotores asociados con la menopausia. [5] Los SERM se utilizan según su patrón de acción en diversos tejidos:
El tamoxifeno es un tratamiento hormonal de primera línea para el cáncer de mama metastásico ER positivo. Se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo y como tratamiento adyuvante del carcinoma ductal in situ con ganglios axilares negativos y positivos . [5] [6] El tratamiento con tamoxifeno también es útil en el tratamiento de la densidad ósea y los lípidos sanguíneos en mujeres posmenopáusicas. Los efectos adversos incluyen sofocos y, lo que es más grave, el riesgo relativo de desarrollar cáncer de endometrio es dos o tres veces mayor en comparación con las mujeres de una población de la misma edad. [6] [4]
El toremifeno , un derivado clorado del tamoxifeno, provoca menos aductos de ADN en el hígado que los observados con el tamoxifeno en estudios preclínicos y fue desarrollado para evitar los carcinomas hepáticos. Se utiliza como terapia endocrina en mujeres con cáncer de mama metastásico recurrente o en estadio 4 positivo para ER/PR [7] y ha demostrado una eficacia similar en comparación con el tamoxifeno como tratamiento adyuvante del cáncer de mama y en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. [6]
El raloxifeno se utiliza para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo con osteoporosis. [5] Los informes preclínicos y clínicos sugieren que es considerablemente menos potente que el estrógeno para el tratamiento de la osteoporosis. Se asocia con un perfil endometrial aceptable y no ha demostrado efectos similares al tamoxifeno en el útero, pero se ha asociado con efectos adversos como tromboembolismo venoso y síntomas vasomotores, incluidos sofocos. [4]
El ospemifeno es un metabolito análogo del toremifeno. A diferencia del tamoxifeno, el toremifeno no es un hepatocarcinógeno en ratas y, por lo tanto, el ospemifeno también sería un SERM más seguro que el tamoxifeno. [4] Se utiliza para el tratamiento de la dispareunia de moderada a grave, un síntoma de atrofia vulvar y vaginal asociada con la menopausia. No se dispone de datos clínicos sobre el cáncer de mama, pero tanto los datos in vitro como los in vivo sugieren que el ospemifeno puede tener actividad quimiopreventiva en el tejido mamario. [6]
El bazedoxifeno se utiliza como tratamiento para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de fractura. Se ha demostrado que es relativamente seguro y bien tolerado. No muestra estimulación mamaria ni endometrial y en los primeros dos años, el pequeño aumento es mejor en tromboembolismo venoso y similar a largo plazo a otros SERM. La ventaja del bazedoxifeno sobre el raloxifeno es que aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y no antagoniza el efecto del 17β-estradiol sobre los síntomas vasomotores. [5]
El primer complejo de estrógeno selectivo de tejido (TSEC) combina estrógenos conjugados y el SERM bazedoxifeno para combinar sus actividades. La terapia combinada se utiliza en el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados con la menopausia, la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas. La combinación permite aprovechar los beneficios del estrógeno con respecto al alivio de los síntomas vasomotores sin estimulación estrogénica del endometrio. [5] [6]
Algunas personas transgénero también han utilizado los SERM como una opción de tratamiento hormonal. [8]
Los SERM son agonistas parciales competitivos del RE. [9] Diferentes tejidos tienen diferentes grados de sensibilidad a la actividad de los estrógenos endógenos , por lo que los SERM producen efectos estrogénicos o antiestrogénicos dependiendo del tejido específico en cuestión así como del porcentaje de actividad intrínseca (IA) del SERM. [10] Un ejemplo de un SERM con IA alta y, por lo tanto, efectos principalmente estrogénicos es el clorotrianiseno , mientras que un ejemplo de un SERM con IA baja y, por lo tanto, efectos principalmente antiestrogénicos es el etamoxitriphetol . Los SERM como el clomifeno y el tamoxifeno están comparativamente más en el medio en su IA y su equilibrio de actividad estrogénica y antiestrogénica. El raloxifeno es un SERM que es más antiestrogénico que el tamoxifeno; ambos son estrogénicos en los huesos, pero el raloxifeno es antiestrogénico en el útero , mientras que el tamoxifeno es estrogénico en esta parte del cuerpo. [10]
Los SERM actúan sobre el receptor de estrógeno (ER), que es un activador transcripcional intracelular dependiente de ligando y pertenece a la familia de receptores nucleares . [11] Se han identificado dos subtipos diferentes de ER, ERα y ERβ . El ERα se considera el medio principal donde se transducen las señales de estrógeno a nivel transcripcional y es el ER predominante en el tracto reproductivo femenino y las glándulas mamarias, mientras que el ERβ se encuentra principalmente en las células endoteliales vasculares , los huesos y el tejido prostático masculino. [12] Se sabe que las concentraciones de ERα y ERβ son diferentes en los tejidos durante el desarrollo, el envejecimiento o el estado de enfermedad. [13] Muchas características son similares entre estos dos tipos, como el tamaño (~600 y 530 aminoácidos) y la estructura. ERα y ERβ comparten aproximadamente el 97% de la identidad de la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN y aproximadamente el 56% en el dominio de unión al ligando . [11] [13] La principal diferencia de los dominios de unión al ligando está determinada por Leu -384 y Met -421 en ERα, que son reemplazados por Met-336 e Ile -373, respectivamente, en ERβ. [14] La variación es mayor en el extremo N entre ERα y ERβ. [15]
El dominio de unión al ADN consta de dos subdominios . Uno con una caja proximal que participa en el reconocimiento del ADN, mientras que el otro contiene una caja distal responsable de la dimerización del dominio de unión al ADN dependiente del ADN . La secuencia de la caja proximal es idéntica entre ERα y ERβ, lo que indica una especificidad y afinidad similares entre los dos subgrupos. Las proteínas globulares del dominio de unión al ADN contienen ocho cisteínas y permiten una coordinación tetraédrica de dos iones de zinc . Esta coordinación hace posible la unión de ER a los elementos de respuesta a los estrógenos. [12] El dominio de unión al ligando es una estructura globular de tres capas formada por 11 hélices y contiene un bolsillo para el ligando natural o sintético. [12] [11] Los factores que influyen en la afinidad de unión son principalmente la presencia de un resto fenol , el tamaño y la forma molecular, los dobles enlaces y la hidrofobicidad . [dieciséis]
El posicionamiento diferencial de la hélice 12 de la función activadora 2 (AF-2) en el dominio de unión al ligando por el ligando unido determina si el ligando tiene un efecto agonista y antagonista. En los receptores unidos a agonistas, la hélice 12 se coloca adyacente a las hélices 3 y 5. Las hélices 3, 5 y 12 juntas forman una superficie de unión para un motivo de caja NR contenido en coactivadores con la secuencia canónica LXXLL (donde L representa leucina o isoleucina y X es cualquier aminoácido). Los receptores sin ligando (apo) o los receptores unidos a ligandos antagonistas alejan la hélice 12 de la superficie de unión de LXXLL, lo que conduce a la unión preferencial de un motivo más largo rico en leucina, LXXXIXXX(I/L), presente en los correpresores NCoR1 o SMRT. Además, algunos cofactores se unen al RE a través de las terminales, el sitio de unión al ADN u otros sitios de unión. Por tanto, un compuesto puede ser un agonista del RE en un tejido rico en coactivadores pero un antagonista del RE en tejidos ricos en correpresores . [11]
Los compuestos estrogénicos abarcan un espectro de actividad que va desde:
Se sabe que los SERM estimulan las acciones estrogénicas en tejidos como el hígado, los huesos y el sistema cardiovascular, pero se sabe que bloquean la acción de los estrógenos donde la estimulación no es deseable, como en la mama y el útero. [19] Esta actividad agonista o antagonista causa cambios estructurales variados de los receptores, lo que resulta en la activación o represión de los genes diana de estrógeno. [3] [19] [4] [20] Los SERM interactúan con los receptores difundiéndose en las células y allí uniéndose a las subunidades ERα o ERβ, lo que resulta en dimerización y cambios estructurales de los receptores. Esto facilita que los SERM interactúen con los elementos de respuesta al estrógeno, lo que conduce a la activación de genes inducibles por el estrógeno y media los efectos del estrógeno. [19]
La característica única de los SERM es su actividad selectiva de tejidos y células. Cada vez hay más pruebas que respaldan que la actividad de los SERM está determinada principalmente por el reclutamiento selectivo de correpresores y coactivadores de genes diana del RE en tipos específicos de tejidos y células. [4] [20] [21] Los SERM pueden afectar la estabilidad de la proteína coactivadora y también pueden regular la actividad coactivadora a través de modificaciones postraduccionales como la fosforilación . Múltiples vías de señalización del crecimiento, como HER2 , PKC , PI3K y más, se regulan negativamente en respuesta al tratamiento antiestrógeno. El coactivador 3 del receptor de esteroides (SRC-3) es fosforilado por quinasas activadas que también mejoran su actividad coactivadora, afectan el crecimiento celular y, en última instancia, contribuyen a la resistencia a los medicamentos. [21]
La proporción de ERα y ERβ en un sitio objetivo puede ser otra forma de determinar la actividad de SERM. Los altos niveles de proliferación celular se correlacionan bien con una alta proporción ERα:ERβ, pero la represión de la proliferación celular se correlaciona con que ERβ sea dominante sobre ERα. La proporción de RE en el tejido mamario neoplásico y normal podría ser importante al considerar la quimioprevención con SERM. [3] [19] [4] [20]
Al observar las diferencias entre ERα y ERβ, la Función Activadora 1 (AF-1) y AF-2 son importantes. Juntas desempeñan un papel importante en la interacción con otras proteínas correguladoras que controlan la transcripción genética . [19] [4] AF-1 está ubicado en el extremo amino del ER y solo tiene un 20% de homología en ERα y ERβ. Por otro lado, AF-2 es muy similar en ERα y ERβ, y sólo un aminoácido es diferente. [4] Los estudios han demostrado que al cambiar las regiones AF-1 en ERα y ERβ, existen diferencias específicas en la actividad de transcripción. Generalmente, los SERM pueden activar parcialmente genes diseñados a través de ERα mediante un elemento receptor de estrógeno, pero no a través de ERβ. [19] [4] [20] Aunque, el raloxifeno y la forma activa de tamoxifeno pueden estimular genes indicadores regulados por AF-1 tanto en ERα como en ERβ. [4]
Debido al descubrimiento de que existen dos subtipos de ER, se ha producido la síntesis de una variedad de ligandos específicos de receptores que pueden activar o desactivar un receptor en particular. [4] Sin embargo, la forma externa del complejo resultante es lo que se convierte en el catalizador para cambiar la respuesta en un tejido objetivo a un SERM. [3] [19] [4] [20]
La cristalografía de rayos X de estrógenos o antiestrógenos ha demostrado cómo los ligandos programan el complejo receptor para interactuar con otras proteínas. El dominio de unión al ligando del RE demuestra cómo los ligandos promueven y previenen la unión del coactivador según la forma del complejo de estrógeno o antiestrógeno. La amplia gama de ligandos que se unen al RE puede crear un espectro de complejos del RE que son completamente estrogénicos o antiestrogénicos en un sitio objetivo específico. [3] [4] [20] El resultado principal de la unión de un ligando al RE es un reordenamiento estructural del bolsillo de unión del ligando, principalmente en el AF-2 de la región C-terminal. La unión de ligandos al RE conduce a la formación de una bolsa hidrofóbica que regula los cofactores y la farmacología del receptor. Se requiere el plegamiento correcto del dominio de unión al ligando para la activación de la transcripción y para que ER interactúe con varios coactivadores. [4]
Los coactivadores no son solo proteínas asociadas que conectan sitios en un complejo. Los coactivadores desempeñan un papel activo en la modificación de la actividad de un complejo. La modificación posterior a la traducción de los coactivadores puede dar como resultado un modelo dinámico de acción de la hormona esteroide a través de múltiples vías de quinasa iniciadas por los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular . Bajo la guía de una multitud de remodeladores de proteínas para formar un complejo coactivador multiproteico que pueda interactuar con el RE fosforilado en un sitio promotor de gen específico, el coactivador central primero tiene que reclutar un conjunto específico de cocoactivadores. Las proteínas que el coactivador central ensambla como el complejo coactivado del núcleo tienen actividades enzimáticas individuales para metilar o acetilar proteínas adyacentes. Los sustratos del ER o la coenzima A pueden poliubiquitinarse mediante múltiples ciclos de reacción o, dependiendo de las proteínas de enlace, pueden activarse aún más o degradarse mediante el proteosoma 26S . [4]
En consecuencia, para tener una transcripción genética efectiva que esté programada y dirigida por la estructura y el estado de fosforilación del RE y los coactivadores, se requiere tener un proceso dinámico y cíclico de remodelación de la capacidad de ensamblaje transcripcional, después del cual el complejo de transcripción se transforma instantáneamente. rutinariamente destruido por el proteosoma. [4]
La estructura central de los SERM simula la plantilla de 17β-estradiol . Tienen dos anillos aromáticos separados por 1-3 átomos (a menudo una disposición tipo estilbeno ). Entre los dos fenilos del núcleo, los SERM suelen tener un grupo fenilo sustituido en 4 que, cuando se une al ER, se proyecta desde una posición de un núcleo estratrieno de modo que la hélice 12 se mueve desde la abertura del receptor y bloquea el espacio donde normalmente estarían las proteínas coactivadoras. se unen y causan actividad agonista del RE. Ha habido muchas variaciones en la parte central de los SERM, mientras que ha habido menos flexibilidad con lo que se tolera en la cadena lateral. [7] Los SERM se pueden clasificar por su estructura central.
La primera clase estructural principal de moléculas de tipo SERM reportadas son los trifeniletilenos. El núcleo de estilbeno (similar al estrógeno no esteroideo , dietilestilbestrol ) esencialmente imita los estrógenos esteroides como el 17β-estradiol, mientras que la cadena lateral se superpone a la posición 11 del núcleo esteroide. [7] Los derivados de trifeniletileno tienen un grupo fenilo adicional unido al grupo puente de etileno. La capacidad de unión de H de las 3 posiciones de los fenoles es un requisito importante para la unión a ER. [22]
El primer fármaco, clomifeno, [23] tiene un sustituyente cloro en la cadena lateral de etileno que produce afinidades de unión similares a las del fármaco descubierto más tarde, el tamoxifeno. El clomifeno es una mezcla de isómeros estrogénicos ( forma cis ) y antiestrogénicos ( forma trans ). [22] Cis y trans se definen en términos de las relaciones geométricas de los dos anillos de fenilo no sustituidos. [23] Los dos isómeros del clomifeno tienen perfiles diferentes, donde la forma trans tiene una actividad más similar a la del tamoxifeno, mientras que la forma cis se comporta más como el 17β-estradiol. [7] Cis es aproximadamente diez veces más potente que trans. Sin embargo, el isómero trans es el estimulador más potente de la hipertrofia de las células epiteliales, ya que el clomifeno es antagonista en dosis bajas y agonista en dosis altas. [23] Los isómeros antagonistas pueden causar efectos estrogénicos inhibidores en el cáncer de útero y mama, pero el isómero estrogénico podría combinarse con nuevos receptores para producir efectos similares a los del estrógeno en los huesos. [24]
El tamoxifeno se ha convertido en el tratamiento de elección para las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama sensible a hormonas en todas las etapas, es decir, cáncer de mama que tiene RE y/o progesterona positiva. En los EE. UU., también se administra como quimioprevención profiláctica en mujeres identificadas con alto riesgo de cáncer de mama. [25] El tamoxifeno es un isómero trans antiestrogénico puro y tiene acciones diferenciales en los tejidos diana de los estrógenos en todo el cuerpo. El tamoxifeno es selectivamente antiestrogénico en la mama, pero similar al estrógeno en los huesos y en el cáncer de endometrio. [24] El tamoxifeno se metaboliza en fase I en el hígado mediante enzimas microsomales del citocromo P450 (CYP) . Los principales metabolitos del tamoxifeno son el N -desmetiltamoxifeno y el 4-hidroxitamoxifeno .
La estructura cristalográfica del 4-hidroxitamoxifeno [26] interactúa con los aminoácidos del RE dentro del dominio de unión al ligando. [27] El contacto entre el grupo fenólico, la molécula de agua y el glutamato y la arginina en el receptor (ERα; Glu 353/Arg 394) se resuelve en una unión de alta afinidad, de modo que el 4-hidroxi tamoxifeno, con un anillo fenólico que se asemeja al anillo A del 17β-estradiol, tiene una afinidad de unión relativa más de 100 veces mayor que el tamoxifeno, que no tiene fenol. Si se elimina su grupo OH o se cambia su posición, se reduce la afinidad de unión. [7] [22]
El resto trifeniletileno y la cadena lateral son necesarios para que el tamoxifeno se una al RE, mientras que para el 4-hidroxitamoxifeno, la cadena lateral y el fenilpropeno no aparecen como elementos estructurales cruciales para la unión al RE. La basicidad y la longitud de la cadena lateral no parecen desempeñar un papel crucial para la afinidad de unión del tamoxifeno al RE ni para el anillo β del tamoxifeno, pero el resto estilbeno del tamoxifeno es necesario para la unión al RE. El grupo hidroxilo es de particular importancia para la unión al ER del 4-hidroxitamoxifeno, y la cadena lateral etilo del tamoxifeno sobresale del dominio de unión al ligando del ER. [27]
Pocas usuarias de tamoxifeno han tenido mayores tasas de cáncer de útero, sofocos y tromboembolismos. El fármaco también puede provocar hepatocarcinomas en ratas. Es probable que esto se deba al grupo etilo del núcleo de estilbeno del tamoxifeno que está sujeto a una activación oxidativa alílica que provoca la alquilación del ADN y la escisión de la cadena. Este problema se corrige posteriormente con toremifeno. [7] El tamoxifeno es más promiscuo que el raloxifeno en los sitios diana debido a la relación entre el aminoácido del RE en Asp-351 y la cadena lateral antiestrogénica del SERM. La cadena lateral del tamoxifeno no puede neutralizar Asp-351, por lo que el sitio influye alostéricamente en AF-1 en el extremo proximal del RE. Este problema se soluciona con el fármaco de segunda generación raloxifeno. [24]
El toremifeno es un derivado clorado del antiestrógeno trifeniletileno no esteroideo tamoxifeno [7] con un sustituyente cloro en la cadena lateral de etileno que produce afinidades de unión similares a las del tamoxifeno. [22] La estructura y la relación de actividad del toremifeno es similar a la del tamoxifeno, pero tiene una mejora sustancial con respecto al fármaco más antiguo en lo que respecta a la alquilación del ADN. La presencia del átomo de cloro agregado reduce la estabilidad de los cationes formados a partir de metabolitos alílicos activados y, por lo tanto, disminuye el potencial de alquilación y, de hecho, el toremifeno no muestra formación de aductos de ADN en hepatocitos de roedores . El toremifeno protege contra la pérdida ósea en modelos de ratas ovariectomizadas y afecta clínicamente a los marcadores de resorción ósea de manera similar al tamoxifeno. [7] El toremifeno sufre un metabolismo de fase I mediante enzimas microsomales del citocromo P450, como el tamoxifeno, pero principalmente mediante la isoforma CYP3A4. El toremifeno forma sus dos metabolitos principales, N-desmetiltoremifeno y deaminohidroxi-toremifeno (ospemifeno) , al sufrir N-desmetilación y desaminación-hidroxilación. El N-desmetiltoremifeno tiene una eficacia similar a la del toremifeno, mientras que el 4-hidroxitoremifeno tiene una mayor afinidad de unión al RE que el toremifeno. [26] El 4-hidroxitoremifeno tiene una función similar a la del 4-hidroxitamoxifeno. [28]
El raloxifeno pertenece a los fármacos SERM de benzotiofeno de segunda generación . Tiene una alta afinidad por el RE con una potente actividad antiestrogénica y efectos específicos de tejido distintos del estradiol. [19] El raloxifeno es un agonista de los RE en los huesos y el sistema cardiovascular, pero en el tejido mamario y el endometrio actúa como un antagonista de los RE. Se metaboliza ampliamente mediante conjugación de glucurónido en el intestino y, por eso, tiene una biodisponibilidad baja de sólo el 2%, mientras que la del tamoxifeno y el toremifeno es de aproximadamente el 100%. [26]
La ventaja del raloxifeno sobre el trifeniletileno tamoxifeno es su reducido efecto sobre el útero. El grupo bisagra flexible, así como la cadena lateral antiestrogénica de fenil 4-piperidinoetoxi, son importantes para minimizar los efectos uterinos. Debido a su flexibilidad, la cadena lateral puede obtener una disposición ortogonal con respecto al núcleo [7] , de modo que la amina de la cadena lateral del raloxifeno está 1 Å más cerca que la del tamoxifeno del aminoácido Asp-351 en el dominio de unión al ligando de ERα. [24] [29]
El papel fundamental de la íntima relación entre la cadena lateral hidrofóbica del raloxifeno y el residuo hidrofóbico del receptor para cambiar tanto la forma como la carga de la superficie externa de un complejo SERM-ER se ha confirmado con derivados de raloxifeno. Cuando la distancia interactiva entre raloxifeno y Asp-351 aumenta de 2,7 Å a 3,5-5 Å, se produce un aumento de la acción similar a la del estrógeno del complejo raloxifeno-ERα. Cuando el anillo de piperidina del raloxifeno se reemplaza por ciclohexano , el ligando pierde propiedades antiestrogénicas y se convierte en un agonista completo. La interacción entre la cadena lateral antiestrogénica de SERM y el aminoácido Asp-351 es el primer paso importante para silenciar AF-2. Reubica la hélice 12 lejos del bolsillo de unión al ligando, evitando así que los coactivadores se unan al complejo SERM-ER. [24] [29]
Los compuestos de tercera generación no muestran estimulación uterina, mejoran la potencia, no aumentan significativamente los sofocos o incluso una combinación de estos atributos positivos. [7]
El primer SERM de dihidronaftaleno, la nafoxidina , era un candidato clínico para el tratamiento del cáncer de mama, pero tenía efectos secundarios que incluían una fototoxicidad grave. La nafoxidina tiene los tres fenilos restringidos en una disposición coplanar como el tamoxifeno. Pero con la hidrogenación, el doble enlace del nafóxido se redujo y ambos fenilos están orientados en cis. La cadena lateral que contiene aminas puede entonces adoptar una conformación axial y ubicar este grupo ortogonalmente al plano del núcleo, como el ralofoxifeno y otros SERM menos uterotrópicos.
Las modificaciones de la nafoxidina dieron como resultado lasofoxifeno. Lasofoxifeno se encuentra entre los SERM más potentes reportados en protección contra la pérdida ósea y reducción del colesterol. La excelente potencia oral del lasofoxifeno se ha atribuido a una reducción de la glucuronidación intestinal del fenol. [7] A diferencia del raloxifeno, el lasofoxifeno satisface el requisito de un modelo farmacóforo que predice la resistencia a la glucuronidación de la pared intestinal. El requisito estructural es una topología no plana con la masa estérica cerca del plano de un sistema aromático bicíclico fusionado. [30] Las interacciones entre el ER y lasofoxifeno son consistentes con las características generales del reconocimiento SERM-ER. La gran cadena lateral flexible del lasofoxifeno termina en un grupo de cabeza de pirrolidina y se abre camino hacia la superficie de la proteína, donde interfiere directamente con el posicionamiento de la hélice AF-2. Se forma un puente salino entre lasofoxifeno y Asp-351. La neutralización de carga en esta región ER puede explicar algunos efectos antiestrogénicos ejercidos por lasofoxifeno. [12]
El sistema indol ha servido como unidad central en los SERM, y cuando se une una amina al indol con un benciloxietilo, se demostró que los compuestos resultantes no tienen actividad uterina preclínica y respetan el hueso de rata con total eficacia en dosis bajas. El bazedoxifeno es uno de esos compuestos. El dominio de unión central consta de un 2-fenil-3-metilindol y un anillo de hexametilenamina en la región afectadora de la cadena lateral. Se metaboliza por glucuronidación, con una biodisponibilidad absoluta del 6,2%, 3 veces mayor que la del raloxifeno. Tiene efectos agonistas sobre el metabolismo óseo y lipídico, pero no sobre el endometrio mamario y uterino. [31] Es bien tolerado y no muestra ningún aumento en la incidencia de sofocos, [ ortografía? ] hipertrofia uterina o sensibilidad mamaria. [7]
El ospemifeno es un trifeniletileno y un metabolito conocido del toremifeno. Es estructuralmente muy similar al tamoxifeno y al toremifeno. El ospemifeno no tiene un grupo 2-(dimetilamino)etoxi como el tamoxifeno. Los estudios de relación estructura-actividad mostraron que al eliminar ese grupo de tamoxifeno, la actividad agonista en el útero se redujo significativamente, pero no en los huesos ni en el sistema cardiovascular. Los datos preclínicos y clínicos muestran que el ospemifeno se tolera bien y no presenta efectos secundarios importantes. Los beneficios que puede tener el ospemifeno sobre otros SERM son su efecto neutro sobre los sofocos y su efecto agonista de los RE en la vagina, mejorando los síntomas de la sequedad vaginal. [32]
Se sabe que los SERM presentan cuatro modos distintivos de unión al ER. Una de esas características son los fuertes enlaces de hidrógeno entre el ligando y Arg-394 y Glu-353 de ERα que recubren el "bolsillo del anillo A" y ayudan al ligando a permanecer en el bolsillo de unión de ER. Esto es diferente al 17β-estradiol, que está unido por enlaces de hidrógeno a His-524 en el "bolsillo del anillo D". [13] Otras uniones distintivas al bolsillo de unión del ligando son con una estructura de "núcleo" casi plana compuesta típicamente por un heterociclo de biarilo , equivalente al anillo A y al anillo B del 17β-estradiol, al sitio de unión correspondiente; una cadena lateral voluminosa de la estructura biarilo , análoga al anillo B del 17β-estradiol y finalmente un segundo grupo lateral que es el equivalente de los anillos C y D y generalmente aromático, llena el volumen restante del bolsillo de unión al ligando. [30]
Las pequeñas diferencias entre los dos subtipos de ER se han utilizado para desarrollar moduladores de ER selectivos de subtipo, pero la gran similitud entre los dos receptores hace que el desarrollo sea un gran desafío. Los aminoácidos en los dominios de unión al ligando difieren en dos posiciones, Leu-384 y Met-421 en ERα y Met-336 e Ile-373 en ERβ, pero tienen hidrofobicidad y volúmenes de ocupación similares. Sin embargo, las formas y la barrera rotacional de los residuos de aminoácidos no son las mismas, lo que lleva a distinguir las caras α y β de la cavidad de unión entre ERα y ERβ. Esto provoca la unión preferencial a ERα de los sustituyentes del ligando que están alineados hacia abajo mirando a Met-336, mientras que los sustituyentes de ligando alineados hacia arriba mirando a Met-336 tienen más probabilidades de unirse a ERβ. Otra diferencia está en Val-392 en ERα, que es reemplazado por Met-344 en ERβ. El volumen del bolsillo de unión de ERβ es ligeramente más pequeño y la forma un poco diferente a la de ERα. Muchos ligandos selectivos de ERβ tienen una disposición en gran medida plana, ya que la cavidad de unión de ERβ es ligeramente más estrecha que la de ERα; sin embargo, esto por sí solo conduce a una selectividad modesta. Para lograr una fuerte selectividad, el ligando debe colocar sustituyentes muy cerca de una o más de las diferencias de aminoácidos entre ERα y ERβ para crear una fuerte fuerza repulsiva hacia el otro subtipo de receptor. Además, la estructura del ligando debe ser rígida. De lo contrario, las interacciones repulsivas pueden conducir a un cambio conformacional del ligando y, por lo tanto, a la creación de modos de unión alternativos. [13]
El tamoxifeno es convertido por el citocromo P450 del hígado en 4-hidroxitamoxifeno [12] y es un antagonista más selectivo del subtipo ERα que ERβ. [33] El 4-hidroxitamoxifeno se une a los RE dentro del mismo bolsillo de unión que reconoce el 17β-estradiol. El reconocimiento del receptor del 4-hidroxitamoxifeno parece estar controlado por dos características estructurales del 4-hidroxitamoxifeno, el anillo A fenólico y la voluminosa cadena lateral. El anillo fenólico A forma enlaces de hidrógeno con los grupos laterales de Arg-394, Glu-354 de ER y con agua estructuralmente conservada. La voluminosa cadena lateral, que sobresale de la cavidad de unión, desplaza la hélice 12 del bolsillo de unión del ligando para cubrir parte del bolsillo de unión del coactivador. La formación del complejo ER-4-hidroxitamoxifeno recluta proteínas correpresoras. Esto conduce a una disminución de la síntesis de ADN y a la inhibición de la actividad de los estrógenos. [12] El clomifeno y el torimfeno producen afinidades de unión similares a las del tamoxifeno. [22] Por lo tanto, estos dos fármacos son antagonistas más selectivos del subtipo ERα que ERβ. [33]
El raloxifeno, como el 4-hidroxitamoxifeno, se une al ERα con el grupo hidroxilo de su "anillo A" fenólico a través de enlaces de hidrógeno con Arg-394 y Glu-353. Además de estos enlaces, el raloxifeno forma un segundo enlace de hidrógeno con el RE a través del grupo lateral de His-524 debido a la presencia de un segundo grupo hidroxilo en el "anillo D". Este enlace de hidrógeno también es diferente al que existe entre el 17β-estradiol y el His-524, ya que el anillo de imidazol de His-524 gira para contrarrestar la diferencia de posición del oxígeno en el raloxifeno y en el 17β-estradiol. Al igual que en el 4-hidroxitamoxifeno, la voluminosa cadena lateral del raloxifeno desplaza la hélice 12. [12]
La interacción de lasofoxifeno con ERα es típica de aquellas entre SERM-ERα, como una topología casi plana (el carbociclo de tetrahidronaftaleno), enlaces de hidrógeno con Arg-394 y Glu-353 y las cadenas laterales de fenilo del lasofoxifeno que llenan los anillos C y D. Volumen de la bolsa de unión al ligando. Lasofoxifeno desvía la hélice 12 e impide la unión de proteínas coactivadoras con motivos LXXLL. Esto se logra ocupando el lasofoxifeno el espacio normalmente ocupado por el grupo lateral de Leu-540 y modulando la conformación de los residuos de la hélice 11 (His-524, Leu-525). Además, el lasofoxifeno también interfiere directamente con el posicionamiento de la hélice 12 por parte del grupo etilpirrolidina del fármaco . [12] Los estudios in vitro indican que el bazedoxifeno bloquea competitivamente el 17β-estradiol mediante una unión alta y similar tanto a ERα como a ERβ. [34] El dominio de unión principal de los bazedoxifenos consiste en el 2-fenil-3-metilindol y un anillo de hexametilenamina en la región afectada de la cadena lateral. [31]
El ospemifeno es un metabolito desaminado oxidativo del toremifeno que tiene una unión al RE similar a la del toremifeno y el tamoxifeno. La unión competitiva a ERα y ERβ de los tres metabolitos 4-hidroxi ospemifeno, 4'-hidroxi ospemifeno y el ácido carboxílico de cadena lateral 4-hidroxi ospemifeno es al menos tan alta como la del compuesto original. [35]
El descubrimiento de los SERM fue el resultado de los intentos de desarrollar nuevos anticonceptivos. El clomifeno y el tamoxifeno impidieron la concepción en ratas pero hicieron lo contrario en humanos. El clomifeno indujo con éxito la ovulación en mujeres subfértiles y el 1 de febrero de 1967 fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la disfunción de la ovulación en mujeres que intentaban concebir. [5] Los problemas toxicológicos impidieron el uso a largo plazo del clomifeno y el desarrollo de fármacos para otras aplicaciones potenciales, como el tratamiento y la prevención del cáncer de mama . [6]
Pasaron otros diez años antes de que se aprobara el tamoxifeno en diciembre de 1977, no como anticonceptivo sino como tratamiento hormonal para tratar y prevenir el cáncer de mama. [6] El descubrimiento en 1987 de que los SERM tamoxifeno y raloxifeno , entonces considerados antiestrógenos debido a sus efectos antagonistas en el tejido mamario, mostraron efectos estrogénicos en la prevención de la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas , tuvo un gran efecto en nuestra comprensión de la función de los receptores de estrógeno. y receptores nucleares en general. [7] El término SERM se introdujo para describir estos compuestos que tienen una combinación de actividades agonistas , agonistas parciales o antagonistas de estrógenos dependiendo del tejido. [5] Se ha demostrado que el toremifeno es compatible con el tamoxifeno y en 1996 se aprobó su uso en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. [36]
El raloxifeno originalmente fracasó como fármaco contra el cáncer de mama debido a su pobre desempeño en comparación con el tamoxifeno en el laboratorio [19] pero los efectos estrogénicos del raloxifeno en el hueso llevaron a su redescubrimiento y aprobación en 1997. [6] Fue aprobado para prevención y tratamiento de la osteoporosis y fue el primer SERM clínicamente disponible para prevenir tanto la osteoporosis como el cáncer de mama. [7] El ospemifeno fue aprobado el 26 de febrero de 2013 para el tratamiento de la dispareunia de moderada a grave , que es un síntoma, debido a la menopausia , de atrofia vulvar y vaginal . La terapia combinada con estrógenos conjugados y el SERM bazedoxifeno , fue aprobada el 3 de octubre de 2013 para el tratamiento de los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia. El bazedoxifeno también se utiliza en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica. [6] La búsqueda de un SERM potente con eficacia ósea y mejor biodisponibilidad que el raloxifeno condujo al descubrimiento del lasofoxifeno. [12] Aunque lasofoxifeno fue aprobado en 2009, no se comercializó durante los tres años posteriores a la aprobación, por lo que su autorización de comercialización expiró. [37] En Europa, el bazedoxifeno está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de fractura, mientras que en la India el ormeloxifeno se ha utilizado para el sangrado uterino disfuncional y como método anticonceptivo. [6]
