El indol es un sólido a temperatura ambiente. Se encuentra de forma natural en las heces humanas y tiene un olor fecal intenso . Sin embargo, en concentraciones muy bajas tiene un olor floral [3] y es un componente de muchos perfumes . También se encuentra en el alquitrán de hulla . Se ha identificado en el cannabis [4] . Es el principal compuesto volátil del tofu apestoso [5] .
El nombre indol es una combinación de las palabras ind igo y ole um , ya que el indol se aisló por primera vez mediante el tratamiento del tinte índigo con oleum.
Historia
La química del indol comenzó a desarrollarse con el estudio del colorante índigo . El índigo puede convertirse en isatina y luego en oxindol . Luego, en 1866, Adolf von Baeyer redujo el oxindol a indol usando polvo de cinc . [7] En 1869, propuso una fórmula para el indol. [8]
Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se supo que el sustituyente indol está presente en muchos alcaloides importantes , conocidos como alcaloides indólicos (por ejemplo, triptófano y auxinas ), y sigue siendo un área activa de investigación en la actualidad. [9]
Biosíntesis y función
El indol se biosintetiza en la vía del sikimato a través del antranilato . [2] Es un intermediario en la biosíntesis del triptófano , donde permanece dentro de la molécula de triptófano sintasa entre la eliminación del 3-fosfogliceraldehído y la condensación con serina . Cuando se necesita indol en la célula, generalmente se produce a partir del triptófano por la triptófanoasa . [10]
Los métodos clásicos comunes aplicados para la detección de indoles extracelulares y ambientales son los ensayos de reactivos de Salkowski , Kovács y Ehrlich y la HPLC . [16] [17] [18] Para la detección y medición de indoles intracelulares se puede aplicar un biosensor sensible al indole codificado genéticamente . [19]
El indol y sus derivados también pueden sintetizarse mediante diversos métodos. [25] [26] [27]
Las principales rutas industriales parten de la anilina mediante una reacción en fase vapor con etilenglicol en presencia de catalizadores :
En general, las reacciones se llevan a cabo entre 200 y 500 °C. Los rendimientos pueden ser de hasta el 60%. Otros precursores del indol incluyen formiltoluidina, 2-etilanilina y 2-(2-nitrofenil)etanol, todos los cuales sufren ciclizaciones . [28]
Síntesis de indol de Leimgruber-Batcho
La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho es un método eficiente para sintetizar indol e indoles sustituidos. [29] Originalmente divulgado en una patente en 1976, este método es de alto rendimiento y puede generar indoles sustituidos. Este método es especialmente popular en la industria farmacéutica , donde muchos fármacos están compuestos de indoles sustituidos específicamente.
Síntesis de indol de Fischer
Uno de los métodos más antiguos y fiables para sintetizar indoles sustituidos es la síntesis de indol de Fischer , desarrollada en 1883 por Emil Fischer . Aunque la síntesis de indol en sí misma es problemática utilizando la síntesis de indol de Fischer, a menudo se utiliza para generar indoles sustituidos en las posiciones 2 y/o 3. Sin embargo, el indol todavía se puede sintetizar utilizando la síntesis de indol de Fischer mediante la reacción de fenilhidrazina con ácido pirúvico seguida de la descarboxilación del ácido indol-2-carboxílico formado. Esto también se ha logrado en una síntesis de un solo recipiente utilizando irradiación de microondas. [30]
A diferencia de la mayoría de las aminas , el indol no es básico : al igual que el pirrol , el carácter aromático del anillo significa que el par solitario de electrones en el átomo de nitrógeno no está disponible para la protonación. [33] Sin embargo, los ácidos fuertes como el ácido clorhídrico pueden protonar el indol. El indol se protona principalmente en el C3, en lugar de N1, debido a la reactividad similar a la enamina de la porción de la molécula ubicada fuera del anillo de benceno . La forma protonada tiene un p K a de −3,6. La sensibilidad de muchos compuestos indólicos (por ejemplo, triptaminas ) en condiciones ácidas es causada por esta protonación.
Sustitución electrofílica
La posición más reactiva del indol para la sustitución aromática electrofílica es C3, que es 10 13 veces más reactiva que el benceno . Por ejemplo, se alquila mediante serina fosforilada en la biosíntesis del aminoácido triptófano. La formilación de Vilsmeier-Haack del indol [34] tendrá lugar a temperatura ambiente exclusivamente en C3.
Dado que el anillo pirrólico es la porción más reactiva del indol, la sustitución electrofílica del anillo carbocíclico (benceno) generalmente tiene lugar solo después de que se sustituyen N1, C2 y C3. Una excepción notable ocurre cuando la sustitución electrofílica se lleva a cabo en condiciones lo suficientemente ácidas como para protonar exhaustivamente C3. En este caso, C5 es el sitio más común de ataque electrofílico. [35]
Después del protón N–H, el hidrógeno en C2 es el siguiente protón más ácido del indol. La reacción de los indoles N -protegidos con butil litio o diisopropilamida de litio da como resultado la litiación exclusivamente en la posición C2. Este nucleófilo fuerte puede entonces usarse como tal con otros electrófilos.
Bergman y Venemalm desarrollaron una técnica para litiar la posición 2 del indol no sustituido, [37] al igual que Katritzky. [38]
Oxidación del indol
Debido a la naturaleza rica en electrones del indol, se oxida fácilmente . Los oxidantes simples como la N -bromosuccinimida oxidarán selectivamente el indol 1 a oxindol ( 4 y 5 ).
Cicloadiciones de indol
Solo el enlace pi C2–C3 del indol es capaz de generar reacciones de cicloadición . Las variantes intramoleculares suelen tener un mayor rendimiento que las cicloadiciones intermoleculares. Por ejemplo, Padwa et al. [39] han desarrollado esta reacción de Diels-Alder para formar intermediarios avanzados de estricnina . En este caso, el 2-aminofurano es el dieno , mientras que el indol es el dienófilo . Los indoles también experimentan cicloadiciones intramoleculares [2+3] y [2+2].
A pesar de los rendimientos mediocres, las cicloadiciones intermoleculares de derivados de indol han sido bien documentadas. [40] [41] [42] [43] Un ejemplo es la reacción de Pictet-Spengler entre derivados de triptófano y aldehídos , [44] que produce una mezcla de diastereómeros , lo que conduce a un rendimiento reducido del producto deseado.
Hidrogenación
Los indoles son susceptibles a la hidrogenación de la subunidad imina [45] para dar indolinas .
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Síntesis de indoles (revisión de los métodos más recientes)
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