La síntesis de indoles de Larock es una reacción de heteroanulación que utiliza paladio como catalizador para sintetizar indoles a partir de una anilina de yodo-orto y un alquino disustituido . [1] También se conoce como heteroanulación de Larock . La reacción es extremadamente versátil y se puede utilizar para producir distintos tipos de indoles. La síntesis de indoles de Larock fue propuesta por primera vez por Richard C. Larock en 1991 en la Universidad Estatal de Iowa . [2]
La reacción ocurre generalmente con una o -yodianilina o sus derivados, 2-5 equivalentes de un alquino, paladio(II) (PdII), un exceso de base de carbonato de sodio o potasio, PPh3 , y 1 equivalente de LiCl o n-Bu4NCl . Se ha demostrado que los derivados N-metil, N-acetil y N-tosilo de las orto-yodoanilinas son las anilinas más exitosas que se pueden usar para producir rendimientos buenos a excelentes. [3]
Se utilizan LiCl o n-Bu 4 N según las condiciones de reacción, pero LiCl parece ser la base más eficaz en la anulación de indol de Larock. [3] La estequiometría de LiCl también es considerablemente importante, ya que más de 1 equivalente de LiCl reducirá la velocidad de reacción y disminuirá el rendimiento general. [1]
Se han utilizado bases distintas del carbonato de sodio o potasio para producir un buen rendimiento general de la reacción de anulación. [3] Por ejemplo, se puede utilizar KOAc con 1 equivalente de LiCl. Sin embargo, la reacción que utiliza KOAc debe realizarse a 120 °C para alcanzar la finalización de la reacción en un tiempo razonable. Por el contrario, el K 2 CO 3 se puede utilizar a 100 °C.
La síntesis de indol de Larock es una reacción flexible debido en parte a la variedad de alquinos sustituidos que se pueden utilizar en la reacción de anulación. En particular, se han utilizado con éxito alquinos con sustituyentes que incluyen alquilos, arilos, alquenilos, hidroxilos y sililos. [3] Sin embargo, se ha demostrado que los grupos alquilo terciarios o trimetilsililo más voluminosos proporcionan un mayor rendimiento. [1] La reacción de anulación también se realizará de manera más eficiente cuando se utilicen de 2 a 5 equivalentes de un alquino. Menos de dos equivalentes parecen crear condiciones subóptimas para la reacción.
Inicialmente se utilizó un 5% mol de PPh3 en la reacción como catalizador. [1] Sin embargo, experimentos posteriores han demostrado que el PPh3 no mejora significativamente el rendimiento general y no es necesario. [3]
La síntesis de indol de Larock se lleva a cabo a través de los siguientes pasos intermedios: [3]
El paso de carbopaladación es regioselectivo cuando se utilizan alquinos asimétricos. [1] [3] Aunque anteriormente se creía que el alquino se inserta con el grupo R menos estéricamente obstaculizador adyacente al arilpaladio, Larock et al. observaron que el grupo R más grande, más estéricamente obstaculizador, se inserta junto al arilpaladio. [1] Sugieren que la fuerza impulsora de la inserción del alquino puede ser el impedimento estérico presente en el enlace carbono-carbono en desarrollo y la orientación del alquino antes de la inserción sin del alquino en el enlace arilpaladio. [3] La inserción del alquino ocurre de modo que el sustituyente grande en el alquino evita la tensión estérica del enlace carbono-carbono en desarrollo corto al interactuar con el enlace carbono-paladio más largo.
Las o -bromoanilinas o las o -cloroanilinas no se someten a la síntesis de indol de Larock. Sin embargo, los investigadores de Boehringer-Ingelheim pudieron utilizar con éxito tanto las o -bromoanilinas como las o -cloroanilinas para formar indoles utilizando N-metil-2-pirrolidona (NMP) como disolvente con 1,1'bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno como ligando de paladio. [4] Las o -bromoanilinas y las o -cloroanilinas están más disponibles y son más rentables que el uso de o -yodianilina en la síntesis de indol de Larock. [2]
Monguchi et al. también obtuvieron indoles 2- y 2,3-sustituidos sin utilizar LiCl. [5] La reacción optimizada del indol utiliza 10 % de Pd/C (3,0 mol %) con 1,1 equivalentes de NaOAc y NMP a 110-130 °C. Monguchi et al. afirman que su condición optimizada de la síntesis de indol de Larock sin LiCl es una estrategia más suave, ambientalmente benigna y eficiente para producir indoles.
Los indoles son una de las estructuras heterocíclicas más frecuentes en los procesos biológicos, por lo que la producción de derivados de indol es importante en una diversidad de campos.
Nishikawa et al. obtuvieron isotriptófano mediante la síntesis de indol de Larock con α-C-glucosilpropargilglicina y o-yodo-tosilanilida sintetizadas previamente. [6] Esta reacción produjo el producto que tenía la regioselectividad inversa de la síntesis de indol de Larock normal. El sustituyente más grande se colocó adyacente al enlace carbono-carbono en formación, en lugar del enlace carbono-paladio. Se desconoce la explicación de la regioselectividad inversa que produjo el isotriptófano.
El triptófano ópticamente activo que se adhiere a la regioselectividad de la síntesis de indol de Larock también se puede sintetizar utilizando o-yodoanilina con éter etílico de bislactim sustituido con propargilo. El éter etílico de bislactim sustituido con propargilo se genera utilizando éter bis-lactámico auxiliar quiral de Schöllkopf con n-BuLi, THF y 3-halo-1-9-trimetilsilil1)-1-propino y extrayendo el isómero trans del bislactim sustituido con propargilo. [7]
Otras aplicaciones relevantes incluyen la síntesis del agonista del receptor 5-HT 1D MK-0462, un fármaco contra la migraña . [8]
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