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telomerasa

Subunidad catalítica de telomerasa de Tribolium castaneum , TERT, unida a un supuesto molde de ARN y ADN telomérico (PDB 3KYL)
Un diagrama conceptual que muestra el componente proteico de la telomerasa (TERT) en gris y el componente de ARN (TR) en amarillo.

La telomerasa , también llamada transferasa terminal , [1] es una ribonucleoproteína que añade una secuencia de repetición de telómeros dependiente de especie al extremo 3' de los telómeros . Un telómero es una región de secuencias repetitivas en cada extremo de los cromosomas de la mayoría de los eucariotas . Los telómeros protegen el extremo del cromosoma del daño al ADN o de la fusión con los cromosomas vecinos. La mosca de la fruta Drosophila melanogaster carece de telomerasa, pero utiliza retrotransposones para mantener los telómeros. [2]

La telomerasa es una enzima transcriptasa inversa que transporta su propia molécula de ARN (p. ej., con la secuencia 3′- C CC A A U CCC-5 ′ en Trypanosoma brucei ) [3] que se utiliza como plantilla cuando alarga los telómeros. La telomerasa está activa en los gametos y en la mayoría de las células cancerosas , pero normalmente está ausente en la mayoría de las células somáticas .

Historia

La existencia de un mecanismo compensatorio para el acortamiento de los telómeros fue descubierta por primera vez por el biólogo soviético Alexey Olovnikov en 1973, [4] quien también sugirió la hipótesis de los telómeros sobre el envejecimiento y las conexiones de los telómeros con el cáncer y quizás con algunas enfermedades neurodegenerativas. [5]

La telomerasa en el ciliado Tetrahymena fue descubierta por Carol W. Greider y Elizabeth Blackburn en 1984. [6] Junto con Jack W. Szostak , Greider y Blackburn recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por su descubrimiento. [7] Posteriormente, la estructura crio-EM de la telomerasa se informó por primera vez en T. thermophila , a la que le seguiría unos años más tarde la estructura crio-EM de la telomerasa en humanos. [8]

El papel de los telómeros y la telomerasa en el envejecimiento celular y el cáncer fue establecido por científicos de la empresa de biotecnología Geron con la clonación del ARN y los componentes catalíticos de la telomerasa humana [9] y el desarrollo de un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para determinar la actividad de la telomerasa. llamado ensayo TRAP, que analiza la actividad de la telomerasa en múltiples tipos de cáncer. [10]

Las estructuras de microscopía electrónica (EM) de tinción negativa de las telomerasas humanas y de Tetrahymena se caracterizaron en 2013. [11] [12] Dos años más tarde, se determinó la primera estructura de microscopía crioelectrónica ( crio-EM ) de la holoenzima de telomerasa ( Tetrahymena ). [13] En 2018, científicos de UC Berkeley determinaron la estructura de la telomerasa humana mediante crio-EM. [14]

Estructura de la telomerasa humana

La composición molecular del complejo de telomerasa humana fue determinada por Scott Cohen y su equipo en el Instituto de Investigación Médica Infantil (Sydney, Australia) y consta de dos moléculas cada una: transcriptasa inversa de telomerasa humana (TERT), componente de ARN de telomerasa (TR o TERC), y disquerina (DKC1). [15] Los genes de las subunidades de la telomerasa, que incluyen TERT, [16] TERC, [17] DKC1 [18] y TEP1, [19] están ubicados en diferentes cromosomas. El gen TERT humano (hTERT) se traduce en una proteína de 1132 aminoácidos . [20] El polipéptido TERT se pliega con (y transporta) TERC, un ARN no codificante (451 nucleótidos de longitud). TERT tiene una estructura de "manopla" que le permite envolverse alrededor del cromosoma para agregar repeticiones de telómeros monocatenarios.

TERT es una transcriptasa inversa , que es una clase de enzimas que crea ADN monocatenario utilizando ARN monocatenario como plantilla.

Una imagen que ilustra cómo la telomerasa alarga progresivamente las puntas de los telómeros

La proteína consta de cuatro dominios conservados (dominio de unión a ARN (TRBD), dedos, palma y pulgar), organizados en una configuración de anillo de "mano derecha" que comparte características comunes con las transcriptasas inversas retrovirales , las replicasas de ARN virales y el ADN de la familia B del bacteriófago . polimerasas. [21] [22]

Se han secuenciado proteínas TERT de muchos eucariotas. [23]

Mecanismo

La proteína refugio TPP1 es necesaria y suficiente para reclutar la enzima telomerasa en los telómeros y es la única proteína refugio en contacto directo con la telomerasa. [24]

Al utilizar TERC, TERT puede agregar una secuencia repetida de seis nucleótidos, 5'- T TA G GG (en vertebrados; la secuencia difiere en otros organismos) a la cadena 3' de los cromosomas. Estas repeticiones TTAGGG (con sus diversas parejas de unión a proteínas) se denominan telómeros. La región plantilla de TERC es 3'-CAAUCCCAAUC-5'. [25]

La telomerasa puede unir los primeros nucleótidos de la plantilla a la última secuencia de telómeros en el cromosoma, agregar una nueva secuencia de repetición de telómeros (5'-GGTTAG-3'), soltarla y realinear el nuevo extremo 3' del telómero con la plantilla. y repita el proceso. La telomerasa revierte el acortamiento de los telómeros .

Implicaciones clínicas

Envejecimiento

La telomerasa restaura fragmentos cortos de ADN conocidos como telómeros , que de otro modo se acortan después de la división repetida de una célula mediante mitosis .

En circunstancias normales, cuando la telomerasa está ausente, si una célula se divide de forma recursiva, en algún momento la progenie alcanza su límite de Hayflick , [26] que se cree que está entre 50 y 70 divisiones celulares. En el límite, las células se vuelven senescentes y se detiene la división celular . [27] La ​​telomerasa permite que cada descendiente reemplace el fragmento de ADN perdido, lo que permite que la línea celular se divida sin llegar al límite. Este mismo crecimiento ilimitado es una característica del crecimiento canceroso . [28]

Las células madre embrionarias expresan telomerasa, lo que les permite dividirse repetidamente y formar el individuo. En los adultos, la telomerasa se expresa altamente sólo en las células que necesitan dividirse regularmente, especialmente en los espermatozoides masculinos , [29] pero también en las células epidérmicas , [30] en los linfocitos de células T [31] y B [32] activados , como así como en determinadas células madre adultas , pero en la gran mayoría de los casos las células somáticas no expresan telomerasa. [33]

Un estudio de biología comparada de los telómeros de los mamíferos indicó que la longitud de los telómeros de algunas especies de mamíferos se correlaciona inversamente, en lugar de directamente, con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida no está resuelta. [34] El acortamiento de los telómeros no ocurre con la edad en algunos tejidos posmitóticos , como en el cerebro de rata. [35] En los seres humanos, la longitud de los telómeros del músculo esquelético permanece estable entre los 23 y los 74 años. [36] En el músculo esquelético del babuino, que consta de células postmitóticas completamente diferenciadas , menos del 3% de los mionúcleos contienen telómeros dañados y este porcentaje no aumenta con la edad. [37] Por lo tanto, el acortamiento de los telómeros no parece ser un factor importante en el envejecimiento de las células diferenciadas del cerebro o del músculo esquelético. En el hígado humano, los colangiocitos y los hepatocitos no muestran ningún acortamiento de los telómeros relacionado con la edad. [38] Otro estudio encontró poca evidencia de que, en los seres humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador importante del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [39]

Algunos experimentos han planteado dudas sobre si la telomerasa puede usarse como terapia antienvejecimiento , es decir, el hecho de que los ratones con niveles elevados de telomerasa tienen una mayor incidencia de cáncer y, por lo tanto, no viven más. [40] Por otro lado, un estudio demostró que la activación de la telomerasa en ratones resistentes al cáncer al sobreexpresar su subunidad catalítica prolongó la vida útil. [41] Un estudio encontró que los sujetos longevos heredaron una versión hiperactiva de la telomerasa. [42]

Envejecimiento prematuro

Los síndromes de envejecimiento prematuro, incluidos el síndrome de Werner , la progeria , la ataxia telangiectasia , el trastorno similar a la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom , la anemia de Fanconi y el síndrome de rotura de Nijmegen , se asocian con telómeros cortos. [43] Sin embargo, todos los genes que han mutado en estas enfermedades tienen funciones en la reparación del daño del ADN y el aumento del daño al ADN puede, en sí mismo, ser un factor en el envejecimiento prematuro (consulte la teoría del envejecimiento del daño del ADN ). Un papel adicional en el mantenimiento de la longitud de los telómeros es un área activa de investigación.

Cáncer

In vitro, cuando las células se acercan al límite de Hayflick , el tiempo hasta la senescencia se puede prolongar inactivando las proteínas supresoras de tumores p53 y la proteína del retinoblastoma (pRb). [44] Las células que han sido tan alteradas eventualmente sufren un evento denominado "crisis" cuando la mayoría de las células en el cultivo mueren. A veces, una célula no deja de dividirse una vez que llega a una crisis. En una situación típica, los telómeros se acortan [45] y la integridad cromosómica disminuye con cada división celular posterior. Los extremos de los cromosomas expuestos se interpretan como roturas de doble cadena (DSB) en el ADN; Dicho daño generalmente se repara volviendo a unir los extremos rotos. Cuando la célula hace esto debido al acortamiento de los telómeros, los extremos de diferentes cromosomas pueden unirse entre sí. Esto resuelve el problema de la falta de telómeros, pero durante la anafase de división celular , los cromosomas fusionados se rompen aleatoriamente, provocando muchas mutaciones y anomalías cromosómicas. A medida que este proceso continúa, el genoma de la célula se vuelve inestable. Con el tiempo, se produce un daño fatal en los cromosomas de la célula (matándolos mediante apoptosis ) o se produce una mutación adicional que activa la telomerasa. [44]

Con la activación de la telomerasa algunos tipos de células y su descendencia se vuelven inmortales (se salta el límite de Hayflick ), evitando así la muerte celular siempre que se cumplan las condiciones para su duplicación. Muchas células cancerosas se consideran "inmortales" porque la actividad de la telomerasa les permite vivir mucho más tiempo que cualquier otra célula somática, lo que, combinado con una proliferación celular incontrolable [46] , es la razón por la que pueden formar tumores . Un buen ejemplo de células cancerosas inmortales son las células HeLa , que se utilizan en los laboratorios como línea celular modelo desde 1951.

Si bien este método de modelar el cáncer humano en cultivos celulares es eficaz y los científicos lo han utilizado durante muchos años, también es muy impreciso. Los cambios exactos que permiten la formación de clones tumorigénicos en el experimento descrito anteriormente no están claros. Los científicos abordaron esta cuestión mediante la introducción en serie de múltiples mutaciones presentes en una variedad de cánceres humanos. Esto ha llevado a la identificación de combinaciones de mutaciones que forman células tumorigénicas en una variedad de tipos celulares. Si bien la combinación varía según el tipo de célula, en todos los casos se requieren las siguientes alteraciones: activación de TERT, pérdida de la función de la vía p53, pérdida de la función de la vía pRb, activación de los protooncogenes Ras o myc y aberración de la proteína fosfatasa PP2A . [47] Es decir, la célula tiene una telomerasa activada, eliminando el proceso de muerte por inestabilidad o pérdida cromosómica, ausencia de vías de inducción de apoptosis y activación continua de la mitosis .

Este modelo de cáncer en cultivo celular describe con precisión el papel de la telomerasa en tumores humanos reales. La activación de la telomerasa se ha observado en ~90% de todos los tumores humanos, [48] lo que sugiere que la inmortalidad conferida por la telomerasa desempeña un papel clave en el desarrollo del cáncer. De los tumores sin activación de TERT, [49] la mayoría emplea una vía separada para mantener la longitud de los telómeros denominada Alargamiento Alternativo de los Telómeros (ALT). [50] El mecanismo exacto detrás del mantenimiento de los telómeros en la vía ALT no está claro, pero probablemente implica múltiples eventos de recombinación en los telómeros.

Elizabeth Blackburn et al. , identificó la regulación positiva de 70 genes conocidos o sospechosos en el crecimiento del cáncer y su propagación por el cuerpo, y la activación de la glucólisis , que permite a las células cancerosas utilizar rápidamente el azúcar para facilitar su tasa de crecimiento programada (aproximadamente la tasa de crecimiento de un feto). [51]

Los enfoques para controlar la telomerasa y los telómeros para la terapia del cáncer incluyen terapia génica , inmunoterapia , inhibidores de moléculas pequeñas y vías de señales. [52]

Drogas

La capacidad de mantener telómeros funcionales puede ser un mecanismo que permita que las células cancerosas crezcan in vitro durante décadas. [53] La actividad de la telomerasa es necesaria para preservar muchos tipos de cáncer y es inactiva en las células somáticas , lo que crea la posibilidad de que la inhibición de la telomerasa pueda reprimir selectivamente el crecimiento de las células cancerosas con efectos secundarios mínimos. [54] Si un fármaco puede inhibir la telomerasa en las células cancerosas, los telómeros de generaciones sucesivas se acortarán progresivamente, limitando el crecimiento del tumor. [55]

La telomerasa es un buen biomarcador para la detección del cáncer porque la mayoría de las células cancerosas humanas expresan altos niveles de ella. La actividad de la telomerasa puede identificarse por su dominio de proteína catalítica ( hTERT ). Este [ aclarar ] es el paso limitante de la actividad de la telomerasa. Está asociado con muchos tipos de cáncer. Varias células cancerosas y fibroblastos transformados con ADNc de hTERT tienen una alta actividad de telomerasa, mientras que las células somáticas no. Las células que dan positivo para hTERT tienen señales nucleares positivas. El tejido de células madre epiteliales y sus primeras células hijas son las únicas células no cancerosas en las que se puede detectar hTERT. Dado que la expresión de hTERT depende únicamente de la cantidad de células tumorales dentro de una muestra, la cantidad de hTERT indica la gravedad del cáncer. [56]

La expresión de hTERT también se puede utilizar para distinguir tumores benignos de tumores malignos . Los tumores malignos tienen una mayor expresión de hTERT que los tumores benignos. La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) en tiempo real que cuantifica la expresión de hTERT en varias muestras de tumores verificó esta expresión variable. [57]

Figura 4:A) Las células tumorales que expresan hTERT degradarán activamente parte de la proteína y procesarán su presentación. El complejo mayor de histocompatibilidad 1 (MHC1) puede entonces presentar el epítote hTERT. Las células T CD8- que tienen receptores de células T específicos de antígeno contra hTERT se unirán al epítote presentado. B) Como resultado de la unión antigénica, las células T liberarán citotoxinas, que pueden ser absorbidas por la célula afectada. C) Estas citotoxinas inducen múltiples proteasas y provocan apoptosis (o muerte celular).

La falta de telomerasa no afecta el crecimiento celular hasta que los telómeros son lo suficientemente cortos como para provocar que las células "mueran o sufran una detención del crecimiento". Sin embargo, la inhibición de la telomerasa por sí sola no es suficiente para destruir tumores grandes. Debe combinarse con cirugía, radiación , quimioterapia o inmunoterapia. [56]

Las células pueden reducir la longitud de sus telómeros en sólo 50-252 pares de bases por división celular, lo que puede conducir a una fase de retraso prolongada . [58] [59]

Un activador de telomerasa TA-65 está disponible comercialmente y se afirma que retrasa el envejecimiento y proporciona alivio de ciertas enfermedades. [60] [61] [62] [63] [64] Esta formulación contiene una molécula llamada cicloastragenol derivada de una leguminosa Astragalus membranaceus.

Inmunoterapia

La inmunoterapia trata con éxito algunos tipos de cáncer, como el melanoma . Este tratamiento implica manipular el sistema inmunológico de un ser humano para destruir las células cancerosas. Los seres humanos tienen dos linfocitos identificadores de antígenos principales : linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8 + y linfocitos T auxiliares CD4 + que pueden destruir células. Los receptores de antígenos en CTL pueden unirse a una cadena de 9 a 10 aminoácidos que presenta el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), como se muestra en la Figura 4. HTERT es un posible antígeno diana. La inmunodirección debería provocar relativamente pocos efectos secundarios, ya que la expresión de hTERT se asocia únicamente con la telomerasa y no es esencial en casi todas las células somáticas. [65] GV1001 utiliza esta vía. [52] Se han probado terapias experimentales con medicamentos y vacunas dirigidas a la telomerasa activa en modelos de ratón y se han iniciado ensayos clínicos . Se está investigando clínicamente un fármaco, el imetelstat , como medio para interferir con la telomerasa en las células cancerosas. [66] La mayoría de los efectos nocivos de la telomerasa relacionados con el cáncer dependen de una plantilla de ARN intacta. Las células madre cancerosas que utilizan un método alternativo de mantenimiento de los telómeros aún mueren cuando el molde de ARN de la telomerasa se bloquea o daña.

Vacunas contra la telomerasa

Se han desarrollado dos vacunas contra la telomerasa: GRNVAC1 y GV1001. GRNVAC1 aísla las células dendríticas y el ARN que codifica la proteína telomerasa y los devuelve al paciente para producir células T citotóxicas que matan las células activas de la telomerasa. GV1001 es un péptido del sitio activo de hTERT y es reconocido por el sistema inmunológico que reacciona matando las células activas de la telomerasa. [52]

Apoptosis dirigida

Figura 5: A) El ARN de la telomerasa humana (hTR) está presente en la célula y puede ser atacado. B) 2-5 oligonucleótidos anti-hTR es un oligo antisentido especializado que puede unirse al ARN de la telomerasa. C) Una vez unido, el oligonucleótido anti-hTR 2-5 recluta la RNasa L en la secuencia. Una vez reclutada, la RNasa L crea una escisión única en el ARN (D) y provoca la disociación de la secuencia de ARN.

Otro enfoque independiente es utilizar ribozimas y oligonucleótidos antisentido antitelomerasa oligoadenilados para apuntar al ARN de la telomerasa, reduciendo la disociación y la apoptosis (Figura 5). La rápida inducción de la apoptosis mediante la unión antisentido puede ser una buena alternativa al acortamiento más lento de los telómeros. [58]

Pequeño ARN de interferencia (ARNip)

Los ARNip son pequeñas moléculas de ARN que inducen la degradación específica de secuencia de otros ARN. El tratamiento con ARNip puede funcionar de manera similar a la terapia génica tradicional al destruir los productos de ARNm de genes particulares y, por lo tanto, prevenir la expresión de esos genes. Un estudio de 2012 encontró que apuntar a TERC con un ARNip reducía la actividad de la telomerasa en más de un 50% y daba como resultado una disminución de la viabilidad de las células cancerosas inmortales. [67] El tratamiento con ARNip y radiación causó una mayor reducción en el tamaño del tumor en ratones que el tratamiento con radiación sola, lo que sugiere que apuntar a la telomerasa podría ser una forma de aumentar la eficacia de la radiación en el tratamiento de tumores resistentes a la radiación.

Enfermedades cardíacas, diabetes y calidad de vida.

Blackburn también descubrió que las madres que cuidan a niños muy enfermos tienen telómeros más cortos cuando informan que su estrés emocional es máximo y que la telomerasa estaba activa en el sitio de obstrucciones en el tejido de las arterias coronarias , lo que posiblemente acelera los ataques cardíacos.

En 2009, se demostró que la cantidad de actividad de la telomerasa aumentaba significativamente después del estrés psicológico . En la muestra de pacientes, la actividad de la telomerasa en las células mononucleares de sangre periférica aumentó un 18% una hora después del final del estrés. [68]

Un estudio realizado en 2010 encontró que había una actividad de telomerasa "significativamente mayor" en los participantes que en los controles después de un retiro de meditación de tres meses. [69]

La deficiencia de telomerasa se ha relacionado con la diabetes mellitus y la alteración de la secreción de insulina en ratones, debido a la pérdida de células pancreáticas productoras de insulina . [70]

Enfermedades humanas raras

En 2005 , las mutaciones en TERT se han implicado en la predisposición de los pacientes a la anemia aplásica , un trastorno en el que la médula ósea no produce células sanguíneas. [71]

El síndrome de Cri du chat (CdCS) es un trastorno complejo que implica la pérdida de la porción distal del brazo corto del cromosoma 5 . TERT se encuentra en la región eliminada y se ha sugerido que la pérdida de una copia de TERT es una causa o factor contribuyente de esta enfermedad. [72]

La disqueratosis congénita (DC) es una enfermedad de la médula ósea que puede ser causada por algunas mutaciones en las subunidades de la telomerasa. [73] En los casos de DC, alrededor del 35% de los casos están ligados al cromosoma X - recesivo en el locus DKC1 [74] y el 5% de los casos son autosómicos dominantes en los loci TERT [75] y TERC [76] .

Los pacientes con DC tienen insuficiencia grave de la médula ósea que se manifiesta como pigmentación anormal de la piel , leucoplaquia (un engrosamiento blanco de la mucosa oral) y distrofia ungueal , así como una variedad de otros síntomas. Los individuos con mutaciones TERC o DKC1 tienen telómeros más cortos y actividad de telomerasa defectuosa in vitro en comparación con otros individuos de la misma edad. [77]

En una familia, la DC autosómica dominante estaba relacionada con una mutación TERT heterocigótica . [5] Estos pacientes también exhibieron una mayor tasa de acortamiento de los telómeros y anticipación genética (es decir, el fenotipo DC empeoró con cada generación).

Variantes de empalme TERT

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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