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Componente de ARN de telomerasa

El componente de ARN de telomerasa , también conocido como TR , TER o TERC , es un ncRNA que se encuentra en eucariotas y que es un componente de la telomerasa , la enzima utilizada para extender los telómeros . [3] [4] TERC sirve como plantilla para la replicación de los telómeros ( transcripción inversa ) por la telomerasa. Los ARN de telomerasa difieren mucho en secuencia y estructura entre vertebrados, ciliados y levaduras, pero comparten una estructura de pseudonudo 5' cercana a la secuencia plantilla. Los ARN de telomerasa de vertebrados tienen un dominio similar a snoRNA 3' H/ACA . [5] [6] [7]

Estructura

TERC es un ARN largo no codificante (lncRNA) que varía en longitud desde ~150 nt en ciliados hasta 400-600 nt en vertebrados y 1300 nt en levadura (Alnafakh). El TERC humano maduro (hTR) tiene una longitud de 451 nt. [8] TERC tiene extensas características estructurales secundarias en 4 dominios principales conservados. [9] El dominio central, el dominio más grande en el extremo 5' de TERC, contiene la secuencia plantilla del telómero CUAAC. Su estructura secundaria consta de un bucle grande que contiene la secuencia plantilla, una hélice de cierre del bucle P1 y un pseudonudo P2/P3 . [10] El dominio central y el dominio conservado CR4/CR5 se asocian con TERT y son los únicos dominios de TERC necesarios para la actividad catalítica in vitro de la telomerasa. [11] El extremo 3' de TERC consta de un dominio H/ACA conservado, [10] una estructura de 2 horquillas conectada por una bisagra monocatenaria y bordeada en el extremo 3' por una secuencia ACA monocatenaria. [8] El dominio H/ACA se une a Dyskerin , GAR1 , NOP10, NHP2 , para formar un complejo H/ACA RNP . [10] El dominio CR7 conservado también está localizado en el extremo 3' de TERC y contiene una caja 3nt CAB (localización del cuerpo de Cajal ) que se une a TCAB1. [10]

Ilustración: hTR y proteínas asociadas del complejo de telomerasa

Función

La telomerasa es una ribonucleoproteína polimerasa que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de la repetición telomérica TTAGGG. Esta repetición varía entre eucariotas (consulte la tabla en el artículo sobre telómeros para obtener una lista completa). La enzima consta de un componente proteico ( TERT ) con actividad transcriptasa inversa y un componente de ARN, codificado por este gen, que sirve como plantilla para la repetición de los telómeros. CCCUAA encontrada cerca de la posición 50 de la secuencia TERC de vertebrados actúa como plantilla. La expresión de la telomerasa juega un papel en la senescencia celular , ya que normalmente está reprimida en las células somáticas posnatales , lo que resulta en un acortamiento progresivo de los telómeros. La desregulación de la expresión de la telomerasa en células somáticas puede estar implicada en la oncogénesis . Los estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica , ya que la síntesis de novo de repeticiones de telómeros puede ocurrir en las roturas de la doble cadena . [12] También se pueden encontrar homólogos de TERC en los virus del herpes gallido . [13]

El dominio central de TERC contiene la plantilla de ARN a partir del cual TERT sintetiza repeticiones teloméricas TTAGGG. [10] A diferencia de otras RNP, en la telomerasa , la proteína TERT es catalítica mientras que el lncRNA TERC es estructural, en lugar de actuar como una ribozima . [14] La región central de TERC y TERT es suficiente para reconstituir la actividad catalítica de la telomerasa in vitro. [10] [11] El dominio H/ACA de TERC recluta el complejo Dyskerin ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2 ), que estabiliza TERC, aumentando la formación de complejos de telomerasa y la actividad catalítica general. [10] El dominio CR7 se une a TCAB1, que localiza la telomerasa en los cuerpos de cajal , aumentando aún más la actividad catalítica de la telomerasa. [10] TERC se expresa de forma ubicua, incluso en células que carecen de actividad telomerasa y expresión de TERT. [15] Como resultado, se han propuesto varias funciones funcionales de TERC independientes de TERT. 14 genes que contienen un motivo de unión a TERC están regulados transcripcionalmente directamente por TERC a través del aumento de expresión mediado por la formación de triplex de ARN-ADN. "La regulación positiva mediada por TERC de Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 estimula la vía NF-κB , lo que resulta en una mayor expresión y secreción de citocinas inflamatorias ". [dieciséis]

Biosíntesis

A diferencia de la mayoría de los lncRNA que se ensamblan a partir de intrones mediante el espliceosoma , la hTR se transcribe directamente desde un sitio promotor dedicado [8] ubicado en el locus genómico 3q26.2 [17] mediante la ARN polimerasa II . [8] La hTR madura tiene una longitud de 451 nt, pero aproximadamente 1/3 de las transcripciones de hTR celular en estado estacionario tienen ~10 nt de colas 3' codificadas genómicamente. La mayoría de esas especies de hTR extendidas tienen una extensión oligo-A 3' adicional. [8] El procesamiento de hTR de cola 3' inmaduro a hTR 451nt maduro se puede lograr mediante degradación exoribonucleolítica 3'-5' directa o mediante una vía indirecta de oligoadenilación por PAPD5, eliminación de la cola oligo-A 3' por la cola 3'- Exonucleasa de ARN 5' PARN y posterior degradación exoribonucleolítica 3'-5'. [8] Las transcripciones extendidas de hTR también son degradadas por el exosoma de ARN . [8]

También se procesan adicionalmente los extremos 5' de los transcritos de hTR. TGS-1 hipermetila la capa de 5'-metilguanosina a una capa de N2,2,7 trimetilguanosina (TMG), que inhibe la maduración de hTR. [18] La unión del complejo Dyskerin a los dominios H/ACA transcritos de hTR durante la transcripción promueve la terminación de la transcripción. [8] El control de las tasas relativas de estas diversas vías competitivas que activan o inhiben la maduración de hTR es un elemento crucial de la regulación de la actividad general de la telomerasa.

Significación clínica

Las mutaciones de pérdida de función en el locus genómico TERC se han asociado con una variedad de enfermedades degenerativas . Las mutaciones en TERC se han asociado con disqueratosis congénita , [19] fibrosis pulmonar idiopática , [20] anemia aplásica y mielodisplasia . [10] La sobreexpresión y la regulación inadecuada de TERC se han asociado con una variedad de cánceres . La regulación positiva de hTR se observa ampliamente en pacientes con fenotipo cervical precanceroso como resultado de una infección por VPH . [21] La sobreexpresión de TERC mejora la oncogénesis mediada por MDV , [22] y se observa en el carcinoma gástrico . [23] La sobreexpresión de TERC también se observa en afecciones inflamatorias como la diabetes tipo II y la esclerosis múltiple , debido a la activación mediada por TERC de la vía inflamatoria NF-κB . [dieciséis]

Se ha implicado a TERC como protector en la osteoporosis , y su mayor expresión detiene la tasa de osteogénesis . [24] Debido a su sobreexpresión en una variedad de fenotipos de cáncer, TERC se ha investigado como un posible biomarcador de cáncer . Se descubrió que era un biomarcador eficaz del carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC). [25]

Referencias

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Otras lecturas

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