La disqueratosis congénita ( DKC ), también conocida como síndrome de Zinsser-Engman-Cole , es un trastorno congénito progresivo poco frecuente con un fenotipo muy variable . [3] La entidad se definió clásicamente por la tríada de pigmentación anormal de la piel, distrofia ungueal y leucoplasia de la mucosa oral , y MDS/AML, pero estos componentes no siempre ocurren. [3] DKC se caracteriza por telómeros cortos . Algunas de las manifestaciones se asemejan al envejecimiento prematuro (similar a la progeria ) y el deterioro cognitivo puede ser una característica. La enfermedad inicialmente afecta principalmente a la piel , pero una consecuencia importante es la insuficiencia progresiva de la médula ósea que se produce en más del 80%, provocando una mortalidad prematura. [3]
La DKC se puede caracterizar por pigmentación cutánea, encanecimiento prematuro, distrofia de las uñas , leucoplasia de la mucosa oral, lagrimeo continuo debido a la atresia de los conductos lagrimales , a menudo trombocitopenia , anemia , atrofia testicular en los portadores masculinos y predisposición al cáncer . [4] [5] Muchos de estos síntomas son característicos de los geriátricos , y quienes padecen las formas más graves de la enfermedad a menudo tienen una esperanza de vida significativamente más corta. Además, las anomalías hepáticas están asociadas con este síndrome, la hipoplasia nodular regenerativa del hígado, aunque es poco común, es una de las muchas manifestaciones de trastornos hepáticos que pueden causar los telómeros cortos. [6]
La susceptibilidad al cáncer parece contradictoria porque en muchos cánceres conocidos la reactivación de la telomerasa es en realidad un paso necesario para que evolucione la malignidad (ver telómero ). En una enfermedad en la que la telomerasa está afectada, no parece deducirse que el cáncer sea una complicación. Los autores señalan la naturaleza paradójica de la predisposición al cáncer en individuos que parecen carecer de uno de los componentes necesarios para que se forme el cáncer. Se cree [7] que sin telomerasa funcional, los cromosomas probablemente se unirán en sus extremos a través de la vía de unión de extremos no homólogos . Si esto resulta ser bastante común, es posible que se produzca una malignidad incluso sin la telomerasa presente. El síndrome mielodisplásico se asocia con este síndrome que generalmente se presenta como una médula ósea hipoplásica que puede parecerse a la anemia aplásica, pero se puede diferenciar con >10% de displasia en las líneas celulares afectadas, aunque a veces no es posible debido a que la médula hipoplásica reduce las células sanguíneas que se observan. Los clones genéticos generalmente no están presentes en la mayoría de los casos en el trastorno mielodisplásico hipoplásico asociado con disqueratosis congénita.
De los componentes del componente ARN de la telomerasa (TERC), uno de importancia clave es el dominio caja H/ACA . Este dominio H/ACA es responsable de la maduración y estabilidad de TERC y por tanto de la telomerasa en su conjunto. La ribonucleoproteína H/ACA de mamíferos contiene cuatro subunidades proteicas : disquerina, Gar1, Nop10 y Nhp2. Se ha demostrado que las mutaciones en Nop10, [8] Nhp2 [9] y disquerina1 [10] provocan síntomas similares a los de DKC.
La forma mejor caracterizada de disqueratosis congénita es el resultado de una o más mutaciones en el brazo largo del cromosoma X en el gen DKC1. [7] [10] Esto da como resultado la forma recesiva ligada al cromosoma X de la enfermedad en la que la principal proteína afectada es la disquerina. De las cinco mutaciones descritas por Heiss y sus colegas en Nature Genetics , [10] cuatro fueron polimorfismos de un solo nucleótido, todos dando como resultado el cambio de aminoácidos altamente conservados . Un caso fue una deleción dentro del marco que resultó en la pérdida de un residuo de leucina , también conservado en los mamíferos. En tres de los casos, los aminoácidos específicos afectados ( fenilalanina , prolina , glicina ) se encuentran en el mismo lugar en los seres humanos que en la levadura ( S. cerevisiae ) y la rata parda ( R. norvegicus ). [10] Esto establece la conservación de la secuencia y la importancia de la disquerina dentro de los eucariotas. La naturaleza relevante de la disquerina en la mayoría de las especies es catalizar la pseudouridilación postranscripcional de uridinas específicas que se encuentran en ARN no codificantes, como el ARN ribosomal (ARNr). De hecho, se sabe que Cbf5, el análogo de levadura de la disquerina humana, está asociado con el procesamiento y la maduración del ARNr. [7] En los seres humanos, este papel se puede atribuir a la disquerina. [10] Por lo tanto, la forma ligada al cromosoma X de esta enfermedad puede resultar en problemas específicos relacionados con el ARN disfuncional y quizás un fenotipo más grave. En los vertebrados, a diferencia de los eucariotas unicelulares, la disquerina es un componente clave del componente del ARN de la telomerasa (TERC) en forma del motivo H/ACA. [11] Esta variedad ligada al cromosoma X, al igual que las mutaciones Nop10 y Nhp2, demuestra telómeros acortados como resultado de concentraciones más bajas de TERC. [12]
3 genes: TERC, TERT, TINF2 La evidencia que respalda la importancia del dominio H/ACA en la telomerasa humana es abundante. Al menos un estudio [13] ha demostrado que estas mutaciones afectan la actividad de la telomerasa al afectar negativamente el ensamblaje pre-RNP y la maduración del ARN de la telomerasa humana. No obstante, presumiblemente existirían mutaciones que afectan directamente a los componentes del ARN de la telomerasa y también deberían causar envejecimiento prematuro o síntomas similares a los de DKC. De hecho, se han estudiado tres familias con mutaciones en el gen TERC humano con resultados intrigantes. [7] En dos de estas familias, estaban presentes dos polimorfismos de un solo nucleótido específicos de la familia, mientras que en la otra persistía una deleción a gran escala (821 pares de bases de ADN) en el cromosoma 3 , que incluye 74 bases que codifican una sección del gen H. /Dominio ACA. Estas tres mutaciones diferentes dan como resultado una forma leve de disqueratosis congénita que sigue exclusivamente un patrón de herencia autosómico dominante. Las características de esta enfermedad siguen siendo el envejecimiento prematuro, la pérdida dental temprana, la predisposición al cáncer de piel y el acortamiento de la longitud de los telómeros. [14]
6 genes: el verdadero fenotipo de los individuos con DKC puede depender de qué proteína ha sufrido una mutación. En NOP10 se ha encontrado una mutación autosómica recesiva documentada [8] en una familia que porta DKC. Específicamente, la mutación es un cambio de base de citosina a timina en una región altamente conservada de la secuencia NOP10. Esta mutación, en el cromosoma 15 , da como resultado un cambio de aminoácido de arginina a triptófano . Los individuos homocigotos recesivos muestran los síntomas de la disqueratosis congénita en su totalidad. En comparación con las personas normales de la misma edad, quienes padecen DKC tienen telómeros de una longitud mucho más corta. Además, los heterocigotos, aquellos que tienen un alelo normal y otro que codifica la enfermedad, también muestran telómeros relativamente acortados. Se determinó que la causa de esto era una reducción en los niveles de TERC en aquellos con la mutación Nop10. Con los niveles de TERC bajos, se supone que el mantenimiento de los telómeros, especialmente en desarrollo, se verá afectado en consecuencia. Esto conduciría al acortamiento de los telómeros descrito. [8]
Las mutaciones NHP2 son similares en caracterización a NOP10. Estas mutaciones también son autosómicas recesivas y se reconocen tres polimorfismos específicos de un solo nucleótido que dan lugar a disqueratosis congénita. Además, al igual que NOP10, los individuos con estas mutaciones en NHP2 tienen una reducción en la cantidad de componente de ARN de telomerasa (TERC) presente en la célula. Nuevamente, se puede suponer que una reducción en TERC da como resultado un mantenimiento aberrante de los telómeros y, por lo tanto, telómeros más cortos. Los homocigotos recesivos para mutaciones en NHP2 muestran telómeros más cortos en comparación con individuos normales de la misma edad. [9]
La disqueratosis congénita es un trastorno del mantenimiento deficiente de los telómeros [7] debido principalmente a una serie de mutaciones genéticas que dan lugar a una función anormal de los ribosomas, denominada ribosomopatía . En concreto, la enfermedad está relacionada con una o más mutaciones que afectan directa o indirectamente al componente del ARN de la telomerasa de vertebrados (TERC). [15]
La telomerasa es una transcriptasa inversa que mantiene una secuencia repetida específica de ADN , el telómero, durante el desarrollo. La telomerasa coloca los telómeros en ambos extremos de los cromosomas lineales como una forma de proteger el ADN lineal de formas generales de daño químico y para corregir el acortamiento de los extremos cromosómicos que se produce durante la replicación normal del ADN . [16] Este acortamiento de los extremos es el resultado de que las ADN polimerasas eucariotas no tienen ningún mecanismo para sintetizar los nucleótidos finales presentes en el extremo de la "cadena retrasada" del ADN bicatenario. La ADN polimerasa sólo puede sintetizar ADN nuevo a partir de una cadena de ADN antigua en la dirección 5'→3'. Dado que el ADN tiene dos cadenas que son complementarias, una cadena debe estar en 5'→3' mientras que la otra debe estar en 3'→5'. Esta incapacidad para sintetizar en la direccionalidad 3'→5' se compensa con el uso de fragmentos de Okazaki , trozos cortos de ADN que se sintetizan 5'→3' desde el 3'→5' a medida que se mueve la horquilla de replicación. Como la ADN polimerasa requiere cebadores de ARN para la unión del ADN con el fin de comenzar la replicación, cada fragmento de Okazaki está precedido por un cebador de ARN en la cadena que se está sintetizando. Cuando se alcanza el final del cromosoma, el cebador de ARN final se coloca sobre esta región de nucleótidos e inevitablemente se elimina. Desafortunadamente, una vez que se elimina el cebador, la ADN polimerasa no puede sintetizar las bases restantes. [16] [17]
Se ha demostrado que quienes padecen DKC tienen una reducción en los niveles de TERC que invariablemente afectan la función normal de la telomerasa que mantiene estos telómeros. [7] [8] [10] Con los niveles de TERC bajos, el mantenimiento de los telómeros durante el desarrollo se ve afectado en consecuencia. En los seres humanos, la telomerasa está inactiva en la mayoría de los tipos de células después del desarrollo temprano (excepto en casos extremos como el cáncer). [11] Por lo tanto, si la telomerasa no es capaz de afectar eficientemente el ADN al comienzo de la vida, la inestabilidad cromosómica se convierte en una grave posibilidad en los individuos mucho antes de lo que se esperaría. [18]
Un estudio muestra que los defectos proliferativos en los queratinocitos de la piel DC se corrigen mediante la expresión de la transcriptasa inversa de la telomerasa , TERT, o mediante la activación de la telomerasa endógena mediante la expresión del virus del papiloma E6/E7 del componente de ARN de la telomerasa , TERC. [19]
Dado que la enfermedad presenta una amplia variedad de síntomas debido a la participación de múltiples sistemas del cuerpo, las pruebas de diagnóstico dependen de los hallazgos clínicos de cada paciente individual. Las pruebas más utilizadas incluyen un hemograma completo (CBC), un examen de la médula ósea, una prueba de longitud de los telómeros de los leucocitos (p. ej., Flow FISH), una prueba de función pulmonar y pruebas genéticas . [20] [21]
La base del tratamiento de la disqueratosis congénita es el trasplante de células madre hematopoyéticas, cuyo mejor resultado es con el donante hermano. La terapia a corto plazo en las etapas iniciales es con esteroides anabólicos [oximetolona, danazol] o con hormonas similares a la eritropoyetina o con factor estimulante de colonias de granulocitos [filgrastim). Todas estas terapias están dirigidas a hacer frente a los efectos de la insuficiencia de la médula ósea que se manifiesta como niveles bajos de rojo y recuentos de glóbulos blancos. Estos medicamentos ayudan a aumentar los componentes sanguíneos y compensar las deficiencias causadas por la insuficiencia de la médula ósea. La disqueratosis congénita en lo que respecta al trasplante de células madre debe tratarse con mucho cuidado con radiación/quimio de baja intensidad para evitar efectos potencialmente catastróficos de la enfermedad huésped versus injerto y toxicidad para otros órganos afectados por telómeros cortos, lo que los hace muy sensibles a cualquier radiación, especialmente los pulmones. y el hígado. [22]
La CD se asocia con una esperanza de vida más corta, pero muchos viven al menos hasta los 60 años. [23] La principal causa de mortalidad en estos pacientes está relacionada con la insuficiencia de la médula ósea. Casi el 80% de los pacientes con disqueratosis congénita desarrollan insuficiencia de la médula ósea. [24]
Investigaciones recientes han utilizado células madre pluripotentes inducidas para estudiar los mecanismos de enfermedades en humanos y han descubierto que la reprogramación de células somáticas restaura el alargamiento de los telómeros en las células de disqueratosis congénita (DKC) a pesar de las lesiones genéticas que afectan la telomerasa. Las células DKC reprogramadas pudieron superar una limitación crítica en los niveles de TERC y restauraron la función (mantenimiento y autorrenovación de los telómeros). Terapéuticamente, los métodos destinados a aumentar la expresión de TERC podrían resultar beneficiosos en DKC. [25]