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ARN nucleolar pequeño

En biología molecular , los ARN nucleolares pequeños ( snoRNA ) son una clase de moléculas de ARN pequeñas que principalmente guían las modificaciones químicas de otros ARN, principalmente ARN ribosómicos , ARN de transferencia y ARN nucleares pequeños . Hay dos clases principales de snoRNA, los snoRNA de caja C/D, que están asociados con la metilación , y los snoRNA de caja H/ACA, que están asociados con la pseudouridilación . Los snoRNA se conocen comúnmente como ARN guía, pero no deben confundirse con los ARN guía que dirigen la edición de ARN en tripanosomas o los ARN guía (gRNA) utilizados por Cas9 para la edición genética CRISPR .

Modificaciones guiadas por snoRNA

Después de la transcripción , las moléculas de ARNr nacientes (denominadas pre-ARNr) pasan por una serie de pasos de procesamiento para generar la molécula de ARNr madura. Antes de la escisión por exo- y endonucleasas, el pre-ARNr pasa por un patrón complejo de modificaciones de nucleósidos. Estas incluyen metilaciones y pseudouridilaciones, guiadas por ARNsno.

snoRNP

Cada molécula de snoRNA actúa como guía para una (o dos) modificaciones individuales en un ARN objetivo. [2] Para llevar a cabo la modificación, cada snoRNA se asocia con al menos cuatro proteínas centrales en un complejo ARN/proteína denominado partícula de ribonucleoproteína nucleolar pequeña (snoRNP). [3] Las proteínas asociadas con cada ARN dependen del tipo de molécula de snoRNA (consulte las familias de guía de snoRNA a continuación). La molécula de snoRNA contiene un elemento antisentido (un tramo de 10 a 20 nucleótidos ), que son complementarios en cuanto a la base a la secuencia que rodea la base ( nucleótido ) que se desea modificar en la molécula de pre-ARN. Esto permite que el snoRNP reconozca y se una al ARN objetivo. Una vez que el snoRNP se ha unido al sitio objetivo, las proteínas asociadas están en la ubicación física correcta para catalizar la modificación química de la base objetivo. [4]

Familias guía de snoRNA

Los dos tipos diferentes de modificación del ARNr (metilación y pseudouridilación) están dirigidos por dos familias diferentes de snoRNA. Estas familias de snoRNA se denominan snoRNA de caja C/D antisentido y snoRNA de caja H/ACA en función de la presencia de motivos de secuencia conservados en el snoRNA. Hay excepciones, pero como regla general, los miembros de la caja C/D guían la metilación y los miembros de la caja H/ACA guían la pseudouridilación. Los miembros de cada familia pueden variar en biogénesis, estructura y función, pero cada familia se clasifica por las siguientes características generalizadas. Para obtener más detalles, consulte la revisión. [5] Los snoRNA se clasifican en ARN nuclear pequeño en MeSH . El HGNC , en colaboración con snoRNABase y expertos en el campo, ha aprobado nombres únicos para los genes humanos que codifican snoRNA. [6]

Caja C/D

Ejemplo de estructura secundaria de ARNsno de caja C/D extraído de la base de datos Rfam . Este ejemplo es SNORD73 (RF00071).

Los snoRNA de caja C/D contienen dos motivos de secuencia conservados cortos, C (RUGAUGA) y D (CUGA), ubicados cerca de los extremos 5′ y 3′ del snoRNA, respectivamente. Las regiones cortas (~5 nucleótidos) ubicadas aguas arriba de la caja C y aguas abajo de la caja D suelen ser complementarias en cuanto a bases y forman una estructura de caja madre, que acerca los motivos de caja C y D. Se ha demostrado que esta estructura de caja madre es esencial para la correcta síntesis de snoRNA y la localización nucleolar. [7] Muchos snoRNA de caja C/D también contienen una copia adicional menos conservada de los motivos C y D (denominados C' y D') ubicados en la porción central de la molécula de snoRNA. Una región conservada de 10 a 21 nucleótidos aguas arriba de la caja D es complementaria al sitio de metilación del ARN diana y permite que el snoRNA forme un dúplex de ARN con el ARN. [8] El nucleótido que se va a modificar en el ARN objetivo se encuentra generalmente en la quinta posición aguas arriba de la caja D (o caja D'). [9] [10] Los snoRNA de caja C/D se asocian con cuatro proteínas conservadas evolutivamente y esenciales: fibrilarina (Nop1p), NOP56 , NOP58 y SNU13 (proteína de 15,5 kD en eucariotas; su homólogo arqueológico es L7Ae), que forman el núcleo del snoRNP de caja C/D. [5]

Existe un snoRNA eucariota de caja C/D ( snoRNA U3 ) que no ha demostrado guiar la 2'- O -metilación. En cambio, funciona en el procesamiento del ARNr al dirigir la escisión del pre-ARNr.

Caja H/ACA

Ejemplo de estructura secundaria de snoRNA de caja H/ACA extraído de la base de datos Rfam. Este ejemplo es SNORA69 (RF00265).

Los snoRNA de caja H/ACA tienen una estructura secundaria común que consiste en dos horquillas y dos regiones monocatenarias denominadas estructura horquilla-bisagra-horquilla-cola. [5] Los snoRNA H/ACA también contienen motivos de secuencia conservados conocidos como caja H (consenso ANANNA) y caja ACA (ACA). Ambos motivos suelen estar ubicados en las regiones monocatenarias de la estructura secundaria. El motivo H está ubicado en la bisagra y el motivo ACA está ubicado en la región de la cola; a 3 nucleótidos del extremo 3' de la secuencia. [11] Las regiones de horquilla contienen protuberancias internas conocidas como bucles de reconocimiento en los que se ubican las secuencias guía antisentido (bases complementarias a la secuencia objetivo). Estas secuencias guía marcan esencialmente la ubicación de la uridina en el ARNr objetivo que se va a modificar. Esta secuencia de reconocimiento es bipartita (construida a partir de los dos brazos diferentes de la región del bucle) y forma pseudonudos complejos con el ARN objetivo. Los snoRNA de caja H/ACA se asocian con cuatro proteínas conservadas y esenciales evolutivamente: disquerina (Cbf5p), GAR1 , NHP2 y NOP10, que forman el núcleo del snoRNP de caja H/ACA. [5] Es probable que la disquerina sea el componente catalítico del complejo de ribonucleoproteína (RNP) porque posee varias secuencias de pseudouridina sintasa conservadas y está estrechamente relacionada con la pseudouridina sintasa que modifica la uridina en el ARNt . En células eucariotas inferiores, como los tripanosomas, existen ARN similares en forma de estructura de horquilla simple y una caja AGA en lugar de caja ACA en el extremo 3' del ARN. [12] Al igual que los tripanosomas, Entamoeba histolytica tiene una población mixta de snoRNA de caja H/ACA de horquilla simple y de horquilla doble. Se informó que se produjo el procesamiento de la caja H/ACA de doble horquilla del snoRNA en el snoRNA de horquilla simple; sin embargo, a diferencia de los tripanosomas, tiene un motivo ACA regular en la cola 3′. [19]

El componente ARN de la telomerasa humana (hTERC) contiene un dominio H/ACA para la formación de pre-RNP y la localización nucleolar de la propia RNP de la telomerasa. [13] El snoRNP H/ACA se ha visto implicado en la rara enfermedad genética disqueratosis congénita (DKC) debido a su afiliación con la telomerasa humana. Las mutaciones en el componente proteico del snoRNP H/ACA dan lugar a una reducción de los niveles fisiológicos de TERC. Esto se ha correlacionado fuertemente con la patología detrás de la DKC, que parece ser principalmente una enfermedad de mal mantenimiento de los telómeros .

Caja compuesta H/ACA y C/D

Se ha identificado un snoRNA guía inusual, el U85, que funciona tanto en la metilación de la 2′-O-ribosa como en la pseudouridilación del ARN nuclear pequeño (snRNA) U5. [14] Este snoRNA compuesto contiene dominios de caja C/D y H/ACA y se asocia con las proteínas específicas de cada clase de snoRNA (fibrilarina y Gar1p, respectivamente). Ahora se han caracterizado más snoRNA compuestos. [15]

Se ha descubierto que estos snoRNA compuestos se acumulan en un orgánulo subnuclear llamado cuerpo de Cajal y se los conoce como ARN pequeños específicos del cuerpo de Cajal (scaRNA). Esto contrasta con la mayoría de los snoRNA de caja C/D o caja H/ACA, que se localizan en el nucléolo. Se propone que estos ARN específicos del cuerpo de Cajal estén involucrados en la modificación de los ARN espliceosomales U1, U2, U4, U5 y U12 transcritos por la ARN polimerasa II. [15] No todos los snoRNA que se han localizado en los cuerpos de Cajal son snoRNA compuestos de caja C/D y H/ACA.

snoRNA huérfanos

Los objetivos para los snoRNAs recientemente identificados se predicen sobre la base de la complementariedad de secuencia entre los ARN diana putativos y los elementos antisentido o bucles de reconocimiento en la secuencia de snoRNA. Sin embargo, hay un número cada vez mayor de guías "huérfanas" sin ningún ARN diana conocido, lo que sugiere que podría haber más proteínas o transcripciones involucradas en el ARNr que antes y/o que algunos snoRNAs tienen diferentes funciones que no conciernen al ARNr. [16] [17] Hay evidencia de que algunos de estos snoRNAs huérfanos regulan transcripciones empalmadas alternativamente. [18] Por ejemplo, parece que el snoRNA de caja C/D SNORD115 regula el empalme alternativo del ARNm del receptor de serotonina 2C a través de una región conservada de complementariedad. [19] [20] Se ha predicho que otro snoRNA de caja C/D, SNORD116 , que reside en el mismo grupo que SNORD115, tiene 23 posibles objetivos dentro de los genes codificadores de proteínas utilizando un enfoque bioinformático . De estos, se encontró que una gran fracción presentaba empalme alternativo, lo que sugiere un papel de SNORD116 en la regulación del empalme alternativo. [21]

Más recientemente, se ha sugerido que SNORD90 puede guiar las modificaciones de N6-metiladenosina (m6A) en las transcripciones de ARN objetivo. [22] Más específicamente, Lin et al. demostraron que SNORD90 puede reducir la expresión de neuregulina 3 (NRG3). [22]

Modificaciones de objetivos

Aún no se conoce el efecto preciso de las modificaciones de metilación y pseudouridilación en la función de los ARN maduros. Las modificaciones no parecen ser esenciales, pero se sabe que mejoran sutilmente el plegamiento del ARN y la interacción con las proteínas ribosómicas. En apoyo de su importancia, las modificaciones del sitio diana se ubican exclusivamente dentro de dominios conservados y funcionalmente importantes del ARN maduro y se conservan comúnmente entre eucariotas distantes. [5] Se desarrolló un nuevo método, Nm-REP-seq, para enriquecer las 2'-O-metilaciones guiadas por los snoRNA C/D utilizando la exorribonucleasa de ARN (Mycoplasma genitalium RNase R, MgR) y la reactividad de oxidación con peryodato para eliminar los nucleósidos 2'-hidroxilados (2'-OH). [23]

  1. La ribosa 2′-O-metilada provoca un aumento en la conformación 3′-endo
  2. La pseudouridina (psi/Ψ) agrega otra opción para la unión de hidrógeno.
  3. El ARN altamente metilado está protegido de la hidrólisis. El ARNr actúa como una ribozima al catalizar su propia hidrólisis y empalme.

Organización genómica

Los snoRNA se encuentran ubicados en diversas partes del genoma. La mayoría de los genes snoRNA de vertebrados están codificados en los intrones de los genes que codifican proteínas involucradas en la síntesis o traducción de ribosomas, y son sintetizados por la ARN polimerasa II . También se ha demostrado que los snoRNA se encuentran ubicados en regiones intergénicas, ORFs de genes codificadores de proteínas y UTR. [24] Los snoRNA también pueden transcribirse a partir de sus propios promotores por la ARN polimerasa II o III .

Loci impresos

En el genoma humano, existen al menos dos ejemplos en los que los ARNsno de caja C/D se encuentran en repeticiones en tándem dentro de loci impresos . Estos dos loci (14q32 en el cromosoma 14 y 15q11q13 en el cromosoma 15) han sido ampliamente caracterizados y en ambas regiones se han encontrado múltiples ARNsno ubicados dentro de intrones en grupos de copias estrechamente relacionadas.

En 15q11q13, se han identificado cinco snoRNA diferentes ( SNORD64 , SNORD107, SNORD108, SNORD109 (dos copias), SNORD116 (29 copias) y SNORD115 (48 copias). La pérdida de las 29 copias de SNORD116 (HBII-85) de esta región se ha identificado como una causa del síndrome de Prader-Willi [25] [26] [27] [28] mientras que la ganancia de copias adicionales de SNORD115 se ha relacionado con el autismo . [29] [30] [31]

La región 14q32 contiene repeticiones de dos snoRNA SNORD113 (9 copias) y SNORD114 (31 copias) dentro de los intrones de un transcrito de ncRNA específico de tejido ( MEG8 ). Se ha demostrado que el dominio 14q32 comparte características genómicas comunes con los loci impresos 15q11-q13 y se ha sugerido un posible papel para las repeticiones en tándem de snoRNA de caja C/D en la evolución o el mecanismo de los loci impresos. [32] [33]

Otras funciones

Los snoRNA pueden funcionar como miRNA . Se ha demostrado que el ACA45 humano es un snoRNA genuino que puede ser procesado en un miRNA maduro de 21 nucleótidos de longitud por la endoribonucleasa de la familia de la ARNasa III dicer . [34] Este producto snoRNA ha sido identificado previamente como mmu-miR-1839 y se demostró que se procesa independientemente de la otra endoribonucleasa generadora de miRNA drosha . [35] Los análisis bioinformáticos han revelado que los fragmentos similares a miRNA, supuestamente derivados de snoRNA, se encuentran en diferentes organismos. [36]

Recientemente, se ha descubierto que los snoRNA pueden tener funciones no relacionadas con el ARNr. Una de esas funciones es la regulación del splicing alternativo del transcrito del gen trans , que es realizado por el snoRNA HBII-52 , también conocido como SNORD115. [19]

En noviembre de 2012, Schubert et al. revelaron que ARN específicos controlan la compactación y la accesibilidad de la cromatina en las células de Drosophila . [37]

En julio de 2023, Lin et al. demostraron que los snoRNA tienen el potencial de guiar otras modificaciones del ARN, específicamente la N6-metiladenosina , sin embargo, esto está sujeto a mayor investigación. [22]

Ejemplos

Tb11Cs4H1

TB11Cs4H1 es un miembro de la clase de moléculas de ARN no codificante ( ARNnc ) similares a H/ACA (un ARNsno) que guían los sitios de modificación de uridinas a pseudouridinas de ARN sustrato. Se predice que TB11Cs4H1 guía la pseudouridilación del ARN ribosómico ( ARNr ) LSU3 en el residuo Ψ1357. [38]

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