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Transcriptasa inversa de telomerasa

La telomerasa transcriptasa inversa (abreviada como TERT , o hTERT en humanos) es una subunidad catalítica de la enzima telomerasa que, junto con el componente de ARN de telomerasa (TERC), constituye la unidad más importante del complejo de telomerasa. [5] [6]

Las telomerasas son parte de un subgrupo distinto de polimerasas dependientes de ARN. La telomerasa alarga los telómeros en las cadenas de ADN , lo que permite que las células senescentes que de otro modo se volverían posmitóticas y sufrirían apoptosis superen el límite de Hayflick y se vuelvan potencialmente inmortales, como suele ser el caso de las células cancerosas. Para ser específico, TERT es responsable de catalizar la adición de nucleótidos en una secuencia TTAGGG a los extremos de los telómeros de un cromosoma . [7] Esta adición de secuencias de ADN repetitivas previene la degradación de los extremos cromosómicos después de múltiples rondas de replicación. [8]

La ausencia de hTERT (generalmente como resultado de una mutación cromosómica ) se asocia con el trastorno Cri du chat . [9] [10]

Función

La telomerasa es una ribonucleoproteína polimerasa que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de la repetición telomérica TTAGGG. La enzima consta de un componente proteico con actividad transcriptasa inversa , codificado por este gen, y un componente de ARN que sirve como plantilla para la repetición de los telómeros. La expresión de la telomerasa juega un papel en la senescencia celular, ya que normalmente está reprimida en las células somáticas posnatales , lo que resulta en un acortamiento progresivo de los telómeros. Los estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica, ya que la síntesis de novo de repeticiones teloméricas puede ocurrir en las roturas de la doble cadena . Se han identificado variantes empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas de la telomerasa transcriptasa inversa; No se ha determinado la secuencia completa de algunas variantes. Se cree que el empalme alternativo en este locus es un mecanismo de regulación de la actividad de la telomerasa. [11]

Regulación

El gen hTERT, ubicado en el cromosoma 5, consta de 16 exones y 15 intrones que abarcan 35 kb. El promotor central de hTERT incluye 330 pares de bases aguas arriba del sitio de inicio de la traducción (AUG, ya que es ARN mediante el uso de las palabras "exones" e "intrones"), así como 37 pares de bases del exón 2 del gen hTERT. [12] [13] [14] El promotor hTERT es rico en GC y carece de cajas TATA y CAAT , pero contiene muchos sitios para varios factores de transcripción , lo que indica un alto nivel de regulación por múltiples factores en muchos contextos celulares. [12] Los factores de transcripción que pueden activar hTERT incluyen muchos oncogenes (genes que causan cáncer) como c-Myc , Sp1 , HIF-1 , AP2 y muchos más, mientras que muchos genes supresores del cáncer como p53 , WT1 y Menin producen factores que suprimen la actividad hTERT. [14] [15] Otra forma de regulación positiva es mediante la desmetilación de histonas proximales a la región promotora , imitando la baja densidad de histonas trimetiladas que se observa en las células madre embrionarias . [16] Esto permite el reclutamiento de histona acetiltransferasa (HAT) para desenrollar la secuencia que permite la transcripción del gen. [15]

La deficiencia de telómeros a menudo está relacionada con el envejecimiento, el cáncer y las afecciones disqueratosis congénita (DKC) y Cri du chat . Mientras tanto, la sobreexpresión de hTERT a menudo se asocia con cánceres y formación de tumores. [9] [17] [18] [19] La regulación de hTERT es extremadamente importante para el mantenimiento de las células madre y cancerosas y puede usarse de múltiples maneras en el campo de la medicina regenerativa .

Células madre

hTERT a menudo está regulado positivamente en células que se dividen rápidamente, incluidas tanto las células madre embrionarias como las células madre adultas . [18] Alarga los telómeros de las células madre , lo que, como consecuencia, aumenta la vida útil de las células madre al permitir una división indefinida sin acortar los telómeros. Por tanto, es responsable de las propiedades de autorrenovación de las células madre. Se ha descubierto que la telomerasa se dirige específicamente a los telómeros más cortos sobre los telómeros más largos, debido a varios mecanismos reguladores dentro de las células que reducen la afinidad de la telomerasa por los telómeros más largos. Esta afinidad preferencial mantiene un equilibrio dentro de la célula de modo que los telómeros tengan la longitud suficiente para su función y, sin embargo, al mismo tiempo, no contribuyan a un alargamiento aberrante de los telómeros. [20]

La alta expresión de hTERT también se utiliza a menudo como punto de referencia para el estado de pluripotencia y multipotencia de células madre embrionarias y adultas. Se descubrió que la sobreexpresión de hTERT inmortaliza ciertos tipos de células y confiere diferentes propiedades interesantes a diferentes células madre. [14] [21]

Inmortalización

hTERT inmortaliza varias células normales en cultivo, otorgando así las propiedades de autorrenovación de las células madre a cultivos que no son células madre. [14] [22] Existen múltiples formas de lograr la inmortalización de células no madre, una de las cuales es mediante la introducción de hTERT en las células. Las células diferenciadas a menudo expresan hTERC y TP1, una proteína asociada a la telomerasa que ayuda a formar el ensamblaje de la telomerasa, pero no expresa hTERT. Por tanto, hTERT actúa como factor limitante de la actividad de la telomerasa en células diferenciadas. [14] [23] Sin embargo, con la sobreexpresión de hTERT, se puede formar telomerasa activa en células diferenciadas. Este método se ha utilizado para inmortalizar células epiteliales y estromales de la próstata, que normalmente son difíciles de cultivar in vitro . La introducción de hTERT permite el cultivo in vitro de estas células y están disponibles para posibles investigaciones futuras. La introducción de hTERT tiene una ventaja sobre el uso de proteína viral para la inmortalización porque no implica la inactivación del gen supresor de tumores , lo que podría conducir a la formación de cáncer. [22]

Mejora

La sobreexpresión de hTERT en células madre cambia las propiedades de las células. [21] [24] La sobreexpresión de hTERT aumenta las propiedades de las células madre mesenquimales humanas . El perfil de expresión de las células madre mesenquimales converge hacia las células madre embrionarias, lo que sugiere que estas células pueden tener propiedades similares a las de las células madre embrionarias. Sin embargo, se ha observado que las células madre mesenquimales experimentan niveles reducidos de diferenciación espontánea . [21] Esto sugiere que la capacidad de diferenciación de las células madre adultas puede depender de las actividades de la telomerasa. Por lo tanto, la sobreexpresión de hTERT, que es similar al aumento de la actividad de la telomerasa, puede crear células madre adultas con una mayor capacidad de diferenciación y, por tanto, una mayor capacidad de tratamiento.

El aumento de la actividad de la telomerasa en las células madre produce diferentes efectos según la naturaleza intrínseca de los diferentes tipos de células madre. [18] Por lo tanto, no todas las células madre tendrán mayores propiedades de células madre. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que la telomerasa puede regularse positivamente en las células CD34+ de la sangre del cordón umbilical mediante la sobreexpresión de hTERT. La supervivencia de estas células madre mejoró, aunque no se duplicó la cantidad de población. [24]

Significación clínica

La desregulación de la expresión de la telomerasa en células somáticas puede estar implicada en la oncogénesis . [11]

Los estudios de asociación de todo el genoma sugieren que TERT es un gen de susceptibilidad al desarrollo de muchos cánceres, [25] incluido el cáncer de pulmón. [26]

Papel en el cáncer

La actividad de la telomerasa está asociada con la cantidad de veces que una célula puede dividirse y juega un papel importante en la inmortalidad de líneas celulares, como las células cancerosas . El complejo enzimático actúa mediante la adición de repeticiones teloméricas a los extremos del ADN cromosómico. Esto genera células cancerosas inmortales. [27] De hecho, existe una fuerte correlación entre la actividad de la telomerasa y los tumores malignos o líneas celulares cancerosas. [28] No todos los tipos de cáncer humano tienen una mayor actividad de la telomerasa. El 90% de los cánceres se caracterizan por una mayor actividad de la telomerasa. [28] El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer mejor caracterizado asociado con la telomerasa. [29] Hay una falta de actividad sustancial de la telomerasa en algunos tipos de células, como los fibroblastos humanos primarios , que se vuelven senescentes después de aproximadamente 30 a 50 duplicaciones de población. [28] También hay evidencia de que la actividad de la telomerasa aumenta en los tejidos, como las líneas de células germinales , que se renuevan por sí mismas. Las células somáticas normales , por el contrario, no tienen actividad telomerasa detectable. [30] Dado que el componente catalítico de la telomerasa es su transcriptasa inversa, hTERT, y el componente de ARN hTERC, hTERT es un gen importante para investigar en términos de cáncer y tumorigénesis .

Se ha examinado el gen hTERT en busca de mutaciones y su asociación con el riesgo de contraer cáncer. Se han encontrado más de doscientas combinaciones de polimorfismos hTERT y desarrollo de cáncer. [29] Hubo varios tipos diferentes de cáncer involucrados, y la fuerza de la correlación entre el polimorfismo y el desarrollo del cáncer varió de débil a fuerte. [29] También se ha investigado la regulación de hTERT para determinar posibles mecanismos de activación de la telomerasa en células cancerosas. Es importante destacar que las mutaciones en el promotor hTERT se identificaron por primera vez en el melanoma y posteriormente se demostró que son las mutaciones no codificantes más comunes en el cáncer. [31] La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK3 ) parece estar sobreexpresada en la mayoría de las células cancerosas. [27] GSK3 participa en la activación del promotor mediante el control de una red de factores de transcripción . [27] La ​​leptina también participa en el aumento de la expresión del ARNm de hTERT a través del transductor de señal y la activación de la transcripción 3 ( STAT3 ), lo que propone un mecanismo para una mayor incidencia de cáncer en individuos obesos. [27] Hay varios otros mecanismos reguladores que están alterados o aberrantes en las células cancerosas, incluida la vía de señalización Ras y otros reguladores transcripcionales. [27] La ​​fosforilación también es un proceso clave de modificación postranscripcional que regula la expresión del ARNm y la localización celular. [27] Claramente, existen muchos mecanismos reguladores de activación y represión de hTERT y la actividad de la telomerasa en la célula, lo que proporciona métodos de inmortalización en las células cancerosas.

Potencial terapéutico

Si el aumento de la actividad de la telomerasa se asocia con la malignidad , entonces los posibles tratamientos contra el cáncer podrían implicar la inhibición de su componente catalítico, hTERT, para reducir la actividad de la enzima y provocar la muerte celular. Dado que las células somáticas normales no expresan TERT, la inhibición de la telomerasa en las células cancerosas puede provocar senescencia y apoptosis sin afectar a las células humanas normales. [27] Se ha descubierto que los mutantes dominantes negativos de hTERT podrían reducir la actividad de la telomerasa dentro de la célula. [28] Esto condujo a la apoptosis y la muerte celular en células con telómeros de longitud corta, un resultado prometedor para el tratamiento del cáncer. [28] Aunque las células con telómeros largos no experimentaron apoptosis, desarrollaron características mortales y sufrieron un acortamiento de los telómeros. [28] También se ha descubierto que la actividad de la telomerasa es inhibida por fitoquímicos como isoprenoides , genisteína , curcumina , etc. [27] Estos químicos desempeñan un papel en la inhibición de la vía mTOR mediante la regulación negativa de la fosforilación. [27] La ​​vía mTOR es muy importante en la regulación de la síntesis de proteínas e interactúa con la telomerasa para aumentar su expresión. [27] Se ha descubierto que varias otras sustancias químicas inhiben la actividad de la telomerasa y actualmente se están probando como posibles opciones de tratamiento clínico, como análogos de nucleósidos , derivados del ácido retinoico , antibióticos de quinolona y derivados de catequina . [30] También existen otros métodos basados ​​en la genética molecular para inhibir la telomerasa, como la terapia antisentido y la interferencia de ARN . [30]

Se ha demostrado que los fragmentos del péptido hTERT inducen una reacción de células T citotóxicas contra células tumorales positivas a telomerasa in vitro . [32] La respuesta está mediada por células dendríticas , que pueden mostrar antígenos asociados a hTERT en los receptores MHC de clase I y II luego de la transducción adenoviral de un plásmido hTERT en células dendríticas, que median las respuestas de las células T. [33] Las células dendríticas pueden entonces presentar antígenos asociados a la telomerasa incluso con cantidades indetectables de actividad telomerasa, siempre que el plásmido hTERT esté presente. [34] La inmunoterapia contra células tumorales positivas para telomerasa es un campo prometedor en la investigación del cáncer que ha demostrado ser eficaz en estudios in vitro y en modelos de ratón . [35]

Implicaciones médicas

células iPS

Las células madre pluripotentes inducidas (células iPS) son células somáticas que han sido reprogramadas en un estado similar a una célula madre mediante la introducción de cuatro factores ( Oct3/4 , Sox2 , Klf4 y c-Myc ). [36] Las células iPS tienen la capacidad de autorrenovarse indefinidamente y contribuir a las tres capas germinales cuando se implantan en un blastocisto o se usan en la formación de teratoma . [36]

El desarrollo temprano de líneas celulares iPS no fue eficiente, ya que produjeron hasta un 5% de células somáticas reprogramadas con éxito en un estado similar a las células madre. [37] Al utilizar células somáticas inmortalizadas ( células diferenciadas con hTERT regulado positivamente ), la reprogramación de células iPS aumentó veinte veces en comparación con la reprogramación que utiliza células mortales. [37]

La reactivación de hTERT, y posteriormente de la telomerasa , en células iPS humanas se ha utilizado como una indicación de pluripotencia y reprogramación a un estado similar a una célula ES (madre embrionaria) cuando se utilizan células mortales. [36] Las células reprogramadas que no expresan suficientes niveles de hTERT entran en un estado de reposo después de una serie de replicaciones que dependen de la longitud de los telómeros, mientras mantienen capacidades similares a las de las células madre para diferenciarse. [37] La ​​reactivación de la actividad TERT se puede lograr utilizando solo tres de los cuatro factores de reprogramación descritos por Takahashi y Yamanaka: para ser específicos, Oct3/4 , Sox2 y Klf4 son esenciales, mientras que c-Myc no lo es. [16] Sin embargo, este estudio se realizó con células que contenían niveles endógenos de c-Myc que pueden haber sido suficientes para la reprogramación.

La longitud de los telómeros en células adultas sanas se alarga y adquiere características epigenéticas similares a las de las células ES cuando se reprograman como células iPS. Algunas características epigenéticas de las células ES incluyen una baja densidad de histonas trimetiladas H3K9 y H4K20 en los telómeros, así como una mayor cantidad detectable de transcripciones de TERT y actividad proteica. [16] Sin la restauración de TERT y las proteínas telomerasas asociadas, la eficiencia de las células iPS se reduciría drásticamente. Las células iPS también perderían la capacidad de autorrenovarse y acabarían envejeciendo . [dieciséis]

Todos los pacientes con DKC ( disqueratosis congénita ) se caracterizan por un mantenimiento defectuoso de los telómeros que conduce a problemas con la regeneración de las células madre . [17] Las células iPS derivadas de pacientes con DKC con una mutación heterocigótica en el gen TERT muestran una reducción del 50 % en la actividad de la telomerasa en comparación con las células iPS de tipo salvaje . [38] Por el contrario, las mutaciones en el gen TERC (porción de ARN del complejo de telomerasa) pueden superarse mediante una regulación positiva debida a la reprogramación siempre que el gen hTERT esté intacto y funcional. [39] Por último, las células iPS generadas con células DKC con un gen de disquerina mutado (DKC1) no pueden ensamblar el complejo hTERT/ARN y, por lo tanto, no tienen telomerasa funcional. [38]

La funcionalidad y eficiencia de una célula iPS reprogramada está determinada por la capacidad de la célula para reactivar el complejo de telomerasa y alargar sus telómeros, lo que permite la autorrenovación. hTERT es un componente limitante importante del complejo de telomerasa y una deficiencia de hTERT intacto impide la actividad de la telomerasa, lo que convierte a las células iPS en una vía inadecuada para la terapia de los trastornos por deficiencia de telómeros. [38]

Terapia androgénica

Aunque el mecanismo no se comprende completamente, la exposición de células hematopoyéticas deficientes en TERT a andrógenos resultó en un mayor nivel de actividad de TERT. [40] Las células con una mutación TERT heterocigótica , como las de los pacientes con DKC (disqueratosis congénita) , que normalmente presentan niveles basales bajos de TERT, podrían restablecerse a niveles normales comparables a los de las células de control. Los niveles de ARNm de TERT también aumentan con la exposición a andrógenos. [40] La terapia con andrógenos puede convertirse en un método adecuado para tratar enfermedades circulatorias como la degeneración de la médula ósea y el recuento sanguíneo bajo relacionados con la DKC y otras afecciones deficientes en telomerasa. [40]

Envejecimiento

A medida que los organismos envejecen y las células proliferan, los telómeros se acortan con cada ronda de replicación. Las células restringidas a un linaje específico son capaces de dividirse sólo un número determinado de veces, determinado por la longitud de los telómeros, antes de envejecer . [41] El agotamiento y destapado de los telómeros se ha relacionado con la degeneración, falla y fibrosis de los órganos debido a que los progenitores se vuelven inactivos e incapaces de diferenciarse . [20] [41] Utilizando un modelo de ratón con deficiencia de TERT in vivo , la reactivación del gen TERT en poblaciones inactivas en múltiples órganos reactivó la telomerasa y restauró la capacidad de las células para diferenciarse . [42] La reactivación de TERT regula negativamente las señales de daño del ADN asociadas con los puntos de control mitóticos celulares, lo que permite la proliferación y eliminación de un fenotipo degenerativo . [42] En otro estudio, la introducción del gen TERT en ratones sanos de un año utilizando un virus adenoasociado diseñado condujo a un aumento del 24% en la esperanza de vida, sin ningún aumento en el cáncer. [43]

Relación con el reloj epigenético

Paradójicamente, las variantes genéticas en el locus TERT, que están asociadas con una mayor longitud de los telómeros de los leucocitos, se asocian con tasas de envejecimiento epigenético más rápidas en la sangre según un biomarcador molecular del envejecimiento conocido como reloj epigenético . [44] De manera similar, la expresión de TERT humana no detuvo el envejecimiento epigenético en los fibroblastos humanos. [44]

Terapia de genes

El gen hTERT se ha convertido en un foco principal de terapia génica relacionada con el cáncer debido a su expresión en células tumorales pero no en células somáticas adultas. [45] Un método consiste en evitar la traducción del ARNm de hTERT mediante la introducción de ARNip , que son secuencias complementarias que se unen al ARNm impidiendo el procesamiento del gen después de la transcripción . [46] Este método no elimina la actividad de la telomerasa , pero sí reduce la actividad de la telomerasa y los niveles de ARNm de hTERT observados en el citoplasma . [46] Se observaron tasas de éxito más altas in vitro cuando se combinaba el uso de secuencias hTERT antisentido con la introducción de un plásmido supresor de tumores mediante infección por adenovirus como PTEN . [47]

Otro método que se ha estudiado es la manipulación del promotor hTERT para inducir la apoptosis en células tumorales. Las secuencias de ADN plasmídico se pueden fabricar utilizando el promotor hTERT seguido de genes que codifican proteínas específicas. La proteína puede ser una toxina, un factor apoptótico o una proteína viral. Las toxinas como la toxina diftérica interfieren con los procesos celulares y eventualmente inducen la apoptosis. [45] Los factores de muerte apoptótica como FADD (proteína asociada a Fas con dominio de muerte) se pueden utilizar para forzar a las células que expresan hTERT a sufrir apoptosis. [48] ​​Las proteínas virales como la timidina quinasa viral se pueden utilizar para dirigirse específicamente a un fármaco. [49] Al introducir un profármaco activado únicamente por la enzima viral, se puede lograr un direccionamiento específico de las células que expresan hTERT. [49] Al utilizar el promotor hTERT, solo las células que expresan hTERT se verán afectadas y esto permite dirigirse específicamente a las células tumorales. [45] [48] [49]

Además de las terapias contra el cáncer, el gen hTERT se ha utilizado para promover el crecimiento de los folículos pilosos. [50] A continuación se muestra una animación esquemática para la terapia génica.

Gif final de HTERT

Interacciones

Se ha demostrado que la transcriptasa inversa de la telomerasa interactúa con:

Ver también

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