stringtranslate.com

Ácido retinoico

El ácido retinoico (nomenclatura simplificada para el ácido all- trans -retinoico) es un metabolito de la vitamina A 1 (all- trans -retinol ) que se requiere para el desarrollo embrionario, la fertilidad masculina, la regulación del crecimiento óseo y la función inmunológica. [2] El ácido all- trans -retinoico es necesario para el desarrollo animal cordado , que incluye a todos los animales superiores desde los peces hasta los humanos. Durante el desarrollo embrionario temprano , el ácido all- trans -retinoico generado en una región específica del embrión ayuda a determinar la posición a lo largo del eje anterior/posterior embrionario al servir como una molécula de señalización intercelular que guía el desarrollo de la porción posterior del embrión. [3] Actúa a través de los genes Hox , que en última instancia controlan el patrón anterior/posterior en las primeras etapas del desarrollo. [4] En los tejidos adultos, la actividad del ácido retinoico endógeno parece limitada a la función inmunológica. [2] y la fertilidad masculina. [5] El ácido retinoico administrado como fármaco (ver tretinoína y alitretinoína ) causa una toxicidad significativa que es distinta de la biología normal de los retinoides. [6]

El ácido retinoico todo- trans es el principal ácido retinoico, mientras que isómeros como el ácido 13- cis- y 9- cis -retinoico también están presentes en niveles mucho más bajos. [7]

El papel clave del ácido retinoico all- trans en el desarrollo embrionario media la alta teratogenicidad de los fármacos retinoides, como la isotretinoína (ácido 13- cis -retinoico) utilizada para el tratamiento del acné o el retinol utilizado para trastornos de la piel. Las dosis orales altas de vitamina A preformada ( palmitato de retinilo ) y el propio ácido retinoico all -trans también tienen potencial teratogénico por este mismo mecanismo. [8]

Mecanismo de acción biológica

El ácido retinoico all -trans actúa uniéndose al receptor de ácido retinoico (RAR), que está unido al ADN como un heterodímero con el receptor X de retinoide (RXR) en regiones llamadas elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). La unión del ligando de ácido retinoico all- trans a RAR altera la conformación del RAR, lo que afecta la unión de otras proteínas que inducen o reprimen la transcripción de un gen cercano (incluidos los genes Hox y varios otros genes diana). Los RAR median la transcripción de diferentes conjuntos de genes que controlan la diferenciación de una variedad de tipos de células, por lo que los genes diana regulados dependen de las células diana. [9] En algunas células, uno de los genes diana es el gen del propio receptor de ácido retinoico ( RAR-beta en mamíferos), que amplifica la respuesta. [10] El control de los niveles de ácido retinoico se mantiene mediante un conjunto de proteínas que controlan la síntesis y degradación del ácido retinoico. [3] [4] La concentración de ácido retinoico está estrechamente controlada y regula la activación de la vía del receptor nuclear de retinoides . [11] En los adultos, el ácido retinoico solo se detecta en niveles fisiológicamente relevantes en los testículos, el páncreas y los tejidos inmunes. [12]

La base molecular de la interacción entre el ácido retinoico all - trans y los genes Hox se ha estudiado mediante el uso de análisis de deleción en ratones transgénicos que portan construcciones de genes reporteros GFP . Dichos estudios han identificado RARE funcionales dentro de secuencias flanqueantes de algunos de los genes Hox 3' más comunes (incluidos HOXA1 , HOXB1 , HOXB4 y HOXD4 ), lo que sugiere una interacción directa entre los genes y el ácido retinoico. Este tipo de estudios respalda firmemente los roles normales de los retinoides en la pautación de la embriogénesis de vertebrados a través de los genes Hox. [13]

En los adultos, el ácido retinoico tiene un papel clave en la prevención de la autoinmunidad en los tejidos mucosos. El ácido retinoico producido por las células dendríticas promueve la formación de células T reguladoras para promover la tolerancia dentro del colon. [14] Esta vía es utilizada por las células cancerosas para suprimir el sistema inmunológico. [15] En los testículos, el ácido retinoico es necesario para el proceso de espermatogénesis. [16] Los experimentos en sujetos masculinos sanos sugieren que el ácido retinoico solo es necesario para la fertilidad en humanos adultos. [17]

Biosíntesis y metabolismo

El ácido todo -trans -retinoico puede ser producido en el cuerpo por dos pasos de oxidación secuenciales que convierten el todo -trans -retinol en retinaldehído a ácido todo- trans -retinoico, pero una vez producido no puede ser reducido nuevamente a todo- trans -retinal. Las enzimas que generan ácido retinoico para la regulación de la expresión génica incluyen la retinol deshidrogenasa (Rdh10) que metaboliza el retinol a retinaldehído, y tres tipos de retinaldehído deshidrogenasa , es decir , ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) y ALDH1A3 (RALDH3) [18] que metabolizan el retinaldehído a ácido retinoico. [3] Las enzimas que metabolizan el ácido retinoico para desactivar la señalización biológica incluyen los miembros del citocromo P450 ( CYP26 ). [19] Los metabolitos oxidados como el ácido 4-oxoretinoico se eliminan por glucuronidación en el hígado.

Función en el desarrollo embrionario

El ácido retinoico transalpino es una molécula de señalización morfógena , lo que significa que depende de la concentración; pueden surgir malformaciones cuando la concentración de ácido retinoico es excesiva o deficiente. Otras vías de señalización que interactúan con la vía del ácido retinoico son el factor de crecimiento de fibroblastos 8 , los genes Cdx y Hox, todos ellos participantes en el desarrollo de varias estructuras dentro del embrión. Por ejemplo, el ácido retinoico desempeña un papel importante en la activación de los genes Hox necesarios para el desarrollo del rombencéfalo . El rombencéfalo, que más tarde se diferencia en el tronco encefálico , sirve como un importante centro de señalización que define el límite de la cabeza y el tronco. [20]

Un gradiente de ácido retinoico de doble cara que es alto en el tronco y bajo en la unión con la cabeza y la cola reprime el factor de crecimiento de fibroblastos 8 en el tronco en desarrollo para permitir la somitogénesis normal , la iniciación de la yema de las extremidades anteriores y la formación de las aurículas en el corazón . [21] Durante la exposición al exceso de ácido retinoico, el rombencéfalo se agranda, lo que dificulta el crecimiento de otras partes del cerebro; otras anomalías del desarrollo que pueden ocurrir durante el exceso de ácido retinoico son somitas faltantes o fusionados y problemas con la aorta y los grandes vasos dentro del corazón. Con una acumulación de estas malformaciones, a un individuo se le puede diagnosticar síndrome de DiGeorge . [22] Sin embargo, dado que el ácido retinoico actúa en varios procesos de desarrollo, las anomalías asociadas con la pérdida de ácido retinoico no se limitan solo a los sitios asociados con el síndrome de DiGeorge. Estudios de pérdida de función genética en embriones de ratón y pez cebra que eliminan la síntesis de ácido retinoico o los receptores de ácido retinoico (RAR) han revelado un desarrollo anormal de los somitas, los brotes de las extremidades anteriores, el corazón, el rombencéfalo, la médula espinal, el ojo, los ganglios basales del prosencéfalo , el riñón, el endodermo del intestino anterior , etc. [21]

Productos farmacéuticos relacionados

Referencias

  1. ^ ab Merck Index , 13.ª edición, 8251 .
  2. ^ ab Hall JA, Grainger JR, Spencer SP, Belkaid Y (julio de 2011). "El papel del ácido retinoico en la tolerancia y la inmunidad". Inmunidad . 35 (1): 13–22. doi :10.1016/j.immuni.2011.07.002. PMC  3418663 . PMID  21777796.
  3. ^ abc Duester G (septiembre de 2008). "Síntesis y señalización del ácido retinoico durante la organogénesis temprana". Cell . 134 (6): 921–931. doi :10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951 . PMID  18805086. 
  4. ^ ab Holland LZ (mayo de 2007). "Biología del desarrollo: un cordado con una diferencia". Nature . 447 (7141): 153–155. Bibcode :2007Natur.447..153H. doi : 10.1038/447153a . PMID  17495912. S2CID  5549210.
  5. ^ Topping T, Griswold MD (28 de abril de 2022). "La eliminación global de los genes ALDH1A1 y ALDH1A2 no afecta la viabilidad pero bloquea la espermatogénesis". Frontiers in Endocrinology . 13 : 871225. doi : 10.3389/fendo.2022.871225 . PMC 9097449 . PMID  35574006. 
  6. ^ Esposito M, Amory JK, Kang Y (septiembre de 2024). "El papel patogénico de la señalización del receptor nuclear de retinoides en el cáncer y los síndromes metabólicos". The Journal of Experimental Medicine . 221 (9). doi : 10.1084/jem.20240519 . PMC 11318670 . PMID  39133222. 
  7. ^ Rühl R, Krezel W, de Lera AR (diciembre de 2018). "Ácido 9-Cis-13,14-dihidroretinoico, un nuevo ligando endógeno de mamíferos del receptor X de retinoides y el ligando activo de una posible nueva categoría de vitamina A: vitamina A5". Nutrition Reviews . 76 (12): 929–941. doi : 10.1093/nutrit/nuy057 . PMID  30358857.
  8. ^ "PRAC busca nuevas medidas de prevención del embarazo para los retinoides". Medscape . Consultado el 15 de agosto de 2024 .
  9. ^ Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, et al. (2013). "Diferenciación in vitro de células CD34+ humanas cultivadas en astrocitos". Neurology India . 61 (4): 383–388. doi : 10.4103/0028-3886.117615 . PMID  24005729.
  10. ^ Wingender E (1993). "Receptores de hormonas tiroideas y esteroides". Regulación génica en eucariotas . Nueva York: VCH. p. 316. ISBN 1-56081-706-2.
  11. ^ Feng R, Fang L, Cheng Y, He X, Jiang W, Dong R, et al. (mayo de 2015). "La homeostasis del ácido retinoico a través de aldh1a2 y cyp26a1 media la entrada meiótica en la tilapia del Nilo (Oreochromis niloticus)". Scientific Reports . 5 (1): 10131. Bibcode :2015NatSR...510131F. doi :10.1038/srep10131. PMC 4432375 . PMID  25976364. 
  12. ^ Kane MA, Chen N, Sparks S, Napoli JL (mayo de 2005). "Cuantificación del ácido retinoico endógeno en muestras biológicas limitadas mediante LC/MS/MS". The Biochemical Journal . 388 (Pt 1): 363–369. doi :10.1042/BJ20041867. PMC 1186726 . PMID  15628969. 
  13. ^ Marshall H, Morrison A, Studer M, Pöpperl H, Krumlauf R (julio de 1996). "Retinoides y genes Hox". FASEB Journal . 10 (9): 969–978. doi : 10.1096/fasebj.10.9.8801179 . PMID  8801179. S2CID  16062049.
  14. ^ Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, et al. (julio de 2007). "Diferenciación recíproca de células T TH17 y reguladoras mediada por ácido retinoico". Science . 317 (5835): 256–260. doi :10.1126/science.1145697. PMID  17569825.
  15. ^ Devalaraja S, To TK, Folkert IW, Natesan R, Alam MZ, Li M, et al. (marzo de 2020). "El ácido retinoico derivado de tumores regula la diferenciación intratumoral de monocitos para promover la supresión inmunitaria". Cell . 180 (6): 1098–1114.e16. doi :10.1016/j.cell.2020.02.042. PMC 7194250 . PMID  32169218. 
  16. ^ Amory JK, Muller CH, Shimshoni JA, Isoherranen N, Paik J, Moreb JS, et al. (1 de enero de 2011). "La supresión de la espermatogénesis por bisdicloroacetildiaminas está mediada por la inhibición de la biosíntesis de ácido retinoico testicular". Journal of Andrology . 32 (1): 111–119. doi :10.2164/jandrol.110.010751. PMC 3370679 . PMID  20705791. 
  17. ^ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA (enero de 1961). "Supresión de la espermatogénesis y toxicidad crónica en hombres por una nueva serie de bis(dicloroacetil) diaminas". Toxicología y farmacología aplicada . 3 (1): 1–11. Bibcode :1961ToxAP...3....1H. doi :10.1016/0041-008X(61)90002-3. PMID  13713106.
  18. ^ "Familia ALDH 1". Laboratorio del Dr. Vasilis Vasiliou en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado. Archivado desde el original el 13 de enero de 2013. Consultado el 22 de octubre de 2012 .
  19. ^ Molotkov A, Ghyselinck NB, Chambon P, Duester G (octubre de 2004). "Las acciones opuestas de la proteína de unión al retinol celular y la alcohol deshidrogenasa controlan el equilibrio entre el almacenamiento y la degradación del retinol". The Biochemical Journal . 383 (Pt 2): 295–302. doi :10.1042/BJ20040621. PMC 1134070 . PMID  15193143. 
  20. ^ Lee K, Skromne I (noviembre de 2014). "El ácido retinoico regula el tamaño, el patrón y la alineación de los tejidos en la transición cabeza-tronco". Desarrollo . 141 (22): 4375–4384. doi : 10.1242/dev.109603 . PMID  25371368.
  21. ^ ab Cunningham TJ, Duester G (febrero de 2015). "Mecanismos de señalización del ácido retinoico y sus funciones en el desarrollo de órganos y extremidades". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 16 (2): 110–123. doi :10.1038/nrm3932. PMC 4636111 . PMID  25560970. 
  22. ^ Rhinn M, Dollé P (marzo de 2012). "Señalización del ácido retinoico durante el desarrollo". Desarrollo . 139 (5): 843–858. doi : 10.1242/dev.065938 . PMID  22318625.

Enlaces externos