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Leptina

La leptina (del griego λεπτός leptos , «delgado», «ligero» o «pequeño»), también conocida como proteína obesa , [6] es una hormona proteica producida predominantemente por los adipocitos (células del tejido adiposo ). Su función principal es probablemente regular el equilibrio energético a largo plazo . [7]

Como una de las principales señales del estado energético, los niveles de leptina influyen en el apetito , la saciedad y los comportamientos motivados orientados al mantenimiento de las reservas de energía (por ejemplo, la alimentación, las conductas de búsqueda de alimento).

La cantidad de leptina circulante se correlaciona con la cantidad de reservas de energía, principalmente triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. Los niveles altos de leptina son interpretados por el cerebro como si las reservas de energía fueran altas, mientras que los niveles bajos de leptina indican que las reservas de energía son bajas, en el proceso de adaptación del organismo a la inanición a través de una variedad de cambios metabólicos, endocrinos, neurobioquímicos y conductuales. [8]

La leptina está codificada por el gen LEP . Los receptores de leptina se expresan en una variedad de tipos de células cerebrales y periféricas. Estos incluyen receptores celulares en los núcleos arqueado y ventromedial , así como otras partes del hipotálamo y neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral , por lo que median la alimentación . [9] [10]

Aunque se considera que la regulación de los depósitos de grasa es la función principal de la leptina, también desempeña un papel en otros procesos fisiológicos, como lo demuestran sus numerosos sitios de síntesis además de las células grasas y los numerosos tipos de células más allá de las células hipotalámicas que tienen receptores de leptina . Muchas de estas funciones adicionales aún no se han definido por completo. [11] [12] [13] [14] [15] [16]

En la obesidad , se produce una disminución de la sensibilidad a la leptina (similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 ), lo que da como resultado una incapacidad para detectar la saciedad a pesar de las altas reservas de energía y los altos niveles de leptina. [17]

Efectos

Dos ratones blancos con orejas de tamaño similar, ojos negros y narices rosadas: el cuerpo del ratón de la izquierda, sin embargo, tiene aproximadamente tres veces el ancho del ratón de tamaño normal de la derecha.
Comparación de un ratón incapaz de producir leptina, lo que resulta en obesidad , hambre constante y letargo (izquierda), y un ratón activo de peso normal (derecha)

Predominantemente, la "hormona del gasto energético", la leptina, es producida por las células adiposas , y por lo tanto se la etiqueta como específica de las células grasas . En el contexto de sus efectos , las breves palabras descriptivas central , directa y primaria no se usan indistintamente. Con respecto a la hormona leptina, central vs periférica se refiere a la porción hipotalámica del cerebro vs la ubicación no hipotalámica de acción de la leptina; directa vs indirecta se refiere a si no hay intermediario, o hay un intermediario en el modo de acción de la leptina; y primaria vs secundaria es una descripción arbitraria de una función particular de la leptina. [18]

Lugar de la acción
La ubicación central de acción ( efecto ) de la hormona leptina, específica de las células grasas, es el hipotálamo , una parte del cerebro que forma parte del sistema nervioso central. Los objetivos no hipotalámicos de la leptina se denominan objetivos periféricos . Existe una importancia relativa diferente de las interacciones de la leptina central y periférica en diferentes estados fisiológicos y variaciones entre especies. [19]
Modo de acción
La leptina actúa directamente sobre los receptores de leptina en la membrana celular de diferentes tipos de células en el cuerpo humano en particular, y en los vertebrados en general. El receptor de leptina se encuentra en una amplia gama de tipos de células. Es un receptor de citocina tipo I de dominio transmembrana único , [20] una clase especial de receptores de citocinas . Además, la leptina interactúa con otras hormonas y reguladores de energía, mediando indirectamente los efectos de: insulina , glucagón , factor de crecimiento similar a la insulina , hormona del crecimiento , glucocorticoides , citocinas y metabolitos . [19]
Función
La función primaria de la hormona leptina es la regulación de la masa de tejido adiposo a través de efectos mediados por el hipotálamo central sobre el hambre , el uso de energía de los alimentos , el ejercicio físico y el balance energético . Fuera del cerebro, en la periferia del cuerpo, las funciones secundarias de la leptina son: modulación del gasto energético, modulación entre el metabolismo fetal y materno, y la de factor permisivo en la pubertad, activador de células inmunes, activador de células de los islotes beta y factor de crecimiento.

Sistema nervioso central

Modelo clásico de leptina-melanocortina

En los vertebrados, el sistema nervioso consta de dos partes principales: el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). El efecto principal de las leptinas se produce en el hipotálamo , una parte del sistema nervioso central. Los receptores de leptina se expresan no solo en el hipotálamo, sino también en otras regiones del cerebro, en particular en el hipocampo . Por lo tanto, algunos receptores de leptina en el cerebro se clasifican como centrales (hipotalámicos) y otros como periféricos (no hipotalámicos).

Como se conoce científicamente hasta ahora, los efectos generales de la leptina en el sistema nervioso central son:

En general, se cree que la leptina ingresa al cerebro a través del plexo coroideo , donde la expresión intensa de una forma de molécula del receptor de leptina podría actuar como mecanismo de transporte. [28]

El aumento de los niveles de melatonina provoca una regulación negativa de la leptina, [29] sin embargo, la melatonina también parece aumentar los niveles de leptina en presencia de insulina , lo que provoca una disminución del apetito durante el sueño. [30] La privación parcial del sueño también se ha asociado con una disminución de los niveles de leptina. [31]

Los ratones con diabetes tipo 1 tratados con leptina o leptina más insulina, en comparación con la insulina sola, tuvieron mejores perfiles metabólicos: el azúcar en sangre no fluctuó tanto; los niveles de colesterol disminuyeron; se formó menos grasa corporal. [32]

Hipotálamo

Resumen de las diferentes formas en que la leptina puede afectar indirectamente a las neuronas POMC

La leptina actúa sobre los receptores del hipotálamo lateral para inhibir el hambre y del hipotálamo medial para estimular la saciedad. [33]

Así, una lesión en el hipotálamo lateral causa anorexia (debido a una falta de señales de hambre) y una lesión en el hipotálamo medial causa hambre excesiva (debido a una falta de señales de saciedad). [33] Esta inhibición del apetito es a largo plazo, en contraste con la rápida inhibición del hambre por la colecistoquinina (CCK) y la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PYY3-36 . La ausencia de leptina (o su receptor) conduce a un hambre descontrolada y a la obesidad resultante. El ayuno o seguir una dieta muy baja en calorías reduce los niveles de leptina. [36] [37] [38] [39] Los niveles de leptina cambian más cuando la ingesta de alimentos disminuye que cuando aumenta. [40] La dinámica de la leptina debido a un cambio agudo en el balance energético puede estar relacionada con el apetito y, eventualmente, con la ingesta de alimentos en lugar de las reservas de grasa. [41] [42]

La leptina se une a las neuronas del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado de tal manera que disminuye la actividad de estas neuronas. La leptina envía señales al hipotálamo que producen una sensación de saciedad. Además, las señales de leptina pueden hacer que a las personas les resulte más fácil resistir la tentación de consumir alimentos ricos en calorías. [44]

La activación del receptor de leptina inhibe el neuropéptido Y y el péptido relacionado con el agutí (AgRP), y activa la hormona α-estimulante de los melanocitos (α-MSH). Las neuronas NPY son un elemento clave en la regulación del hambre; pequeñas dosis de NPY inyectadas en el cerebro de animales de experimentación estimulan la alimentación, mientras que la destrucción selectiva de las neuronas NPY en ratones les provoca anoréxicos. Por el contrario, la α-MSH es un importante mediador de la saciedad, y las diferencias en el gen del receptor α-MSH están vinculadas a la obesidad en humanos.

La leptina interactúa con seis tipos de receptores (Ob-Ra–Ob-Rf, o LepRa-LepRf), que a su vez están codificados por un solo gen, LEPR . [45] Ob-Rb es la única isoforma del receptor que puede enviar señales intracelularmente a través de las vías de transducción de señales JAK-STAT y MAPK , [46] y está presente en los núcleos hipotalámicos . [47]

Una vez que la leptina se ha unido al receptor Ob-Rb, activa el stat3, que se fosforila y viaja al núcleo para efectuar cambios en la expresión genética, siendo uno de los principales efectos la regulación negativa de la expresión de endocannabinoides , responsables del aumento del hambre. [48] En respuesta a la leptina, se ha demostrado que las neuronas receptoras se remodelan a sí mismas, cambiando el número y los tipos de sinapsis que se activan en ellas.

Sistema circulatorio

En experimentos con ratones se ha demostrado el papel de la leptina y sus receptores en la modulación de la actividad de las células T y del sistema inmunitario innato. Modula la respuesta inmunitaria a la aterosclerosis, de la que la obesidad es un factor predisponente y el ejercicio un factor atenuante. [49] [50]

La leptina exógena puede promover la angiogénesis al aumentar los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular .

La hiperleptinemia producida por infusión o transferencia de genes adenovirales disminuye la presión arterial en ratas. [51] [52]

Se ha demostrado que las microinyecciones de leptina en el núcleo del tracto solitario (NTS) provocan respuestas simpaticoexcitatorias y potencian las respuestas cardiovasculares a la activación del quimiorreflejo. [53]

Pulmón fetal

En el pulmón fetal, la leptina se induce en los fibroblastos intersticiales alveolares ("lipofibroblastos") por la acción de la PTHrP secretada por el epitelio alveolar formativo ( endodermo ) bajo un estiramiento moderado. La leptina del mesénquima , a su vez, actúa sobre el epitelio en el receptor de leptina transportado en los neumocitos alveolares de tipo II e induce la expresión de surfactante, que es una de las principales funciones de estos neumocitos de tipo II. [54]

Sistema reproductivo

Ciclo ovulatorio

En ratones, y en menor medida en humanos, la leptina es necesaria para la fertilidad masculina y femenina . Los ciclos ovulatorios en las hembras están vinculados al balance energético (positivo o negativo dependiendo de si una hembra está perdiendo o ganando peso) y al flujo de energía (cuánta energía se consume y se gasta) mucho más que al estado energético (niveles de grasa). Cuando el balance energético es altamente negativo (lo que significa que la mujer se está muriendo de hambre) o el flujo de energía es muy alto (lo que significa que la mujer está haciendo ejercicio a niveles extremos, pero aún así consume suficientes calorías), el ciclo ovárico se detiene y las hembras dejan de menstruar. Solo si una hembra tiene un porcentaje de grasa corporal extremadamente bajo el estado energético afecta la menstruación. Los niveles de leptina fuera de un rango ideal pueden tener un efecto negativo en la calidad y el resultado del óvulo durante la fertilización in vitro . [55] La leptina está involucrada en la reproducción al estimular la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo . [56]

Embarazo

La placenta produce leptina. [57] Los niveles de leptina aumentan durante el embarazo y disminuyen después del parto. La leptina también se expresa en las membranas fetales y el tejido uterino. La leptina inhibe las contracciones uterinas. [58] La leptina desempeña un papel en la hiperémesis gravídica ( náuseas matutinas graves del embarazo), [59] en el síndrome de ovario poliquístico [60] y la leptina hipotalámica está implicada en el crecimiento óseo en ratones. [61]

Lactancia

Se ha encontrado leptina inmunorreactiva en la leche materna humana y se ha encontrado leptina de la leche materna en la sangre de animales lactantes. [62]

Pubertad

La leptina junto con la kisspeptina controlan el inicio de la pubertad. [63] Los altos niveles de leptina, como se observa habitualmente en mujeres obesas, pueden desencadenar una cascada neuroendocrina que resulta en una menarquia temprana. [64] Esto puede eventualmente conducir a una estatura más baja ya que la secreción de estrógeno comienza durante la menarquia y causa el cierre temprano de las epífisis .

Hueso

El papel de la leptina en la regulación de la masa ósea se identificó en el año 2000. [65] [66] La leptina puede afectar el metabolismo óseo a través de señales directas del cerebro. La leptina disminuye el hueso esponjoso , pero aumenta el hueso cortical . Esta "dicotomía cortical-esponjosa" puede representar un mecanismo para aumentar el tamaño del hueso y, por lo tanto, la resistencia ósea, para hacer frente al aumento de peso corporal. [67]

El metabolismo óseo puede ser regulado por el flujo simpático central, ya que las vías simpáticas inervan el tejido óseo. [68] Se han encontrado varias moléculas de señalización cerebral ( neuropéptidos y neurotransmisores ) en el hueso, incluyendo adrenalina , noradrenalina , serotonina , péptido relacionado con el gen de la calcitonina , péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y. [ 68] [69] La leptina se une a sus receptores en el hipotálamo, donde actúa a través del sistema nervioso simpático para regular el metabolismo óseo. [70] La leptina también puede actuar directamente sobre el metabolismo óseo a través de un equilibrio entre la ingesta de energía y la vía IGF-I. [67] [71] Existe un potencial para el tratamiento de enfermedades de la formación ósea, como la curación deficiente de fracturas, con leptina. [72]

Sistema inmunitario

Los factores que afectan de forma aguda los niveles de leptina también son factores que influyen en otros marcadores de inflamación, por ejemplo, la testosterona, el sueño, el estrés emocional, la restricción calórica y los niveles de grasa corporal. Si bien está bien establecido que la leptina está involucrada en la regulación de la respuesta inflamatoria , [73] [74] [75] se ha teorizado además que el papel de la leptina como marcador inflamatorio es responder específicamente a las citocinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo .

En términos de estructura y función, la leptina se parece a la IL-6 y es miembro de la superfamilia de las citocinas . [5] [74] [76] La leptina circulante parece afectar el eje HPA , lo que sugiere un papel de la leptina en la respuesta al estrés. [77] Las concentraciones elevadas de leptina están asociadas con recuentos elevados de glóbulos blancos tanto en hombres como en mujeres. [78]

De manera similar a lo que se observa en la inflamación crónica, los niveles crónicamente elevados de leptina se asocian con la obesidad, la sobrealimentación y las enfermedades relacionadas con la inflamación, como la hipertensión , el síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular . Si bien la leptina se asocia con la masa de grasa corporal, el tamaño de las células grasas individuales y la sobrealimentación, no se ve afectada por el ejercicio (a modo de comparación, la IL-6 se libera en respuesta a las contracciones musculares ). Por lo tanto, se especula que la leptina responde específicamente a la inflamación derivada del tejido adiposo. [79] La leptina es un factor proangiogénico, proinflamatorio y mitogénico, cuyas acciones se refuerzan a través de la comunicación cruzada con las citocinas de la familia IL-1 en el cáncer. [80] También se han demostrado altos niveles de leptina en pacientes con neumonía por COVID-19. [81]

En este sentido, el aumento de los niveles de leptina (en respuesta a la ingesta calórica) funciona como un mecanismo de respuesta proinflamatoria aguda para prevenir el estrés celular excesivo inducido por comer en exceso. Cuando una ingesta calórica elevada sobrecarga la capacidad de las células grasas de crecer o aumentar en número al mismo ritmo que la ingesta calórica, la respuesta al estrés resultante conduce a una inflamación a nivel celular y al almacenamiento ectópico de grasa, es decir, al almacenamiento no saludable de grasa corporal en órganos internos, arterias y/o músculos. El aumento de insulina en respuesta a la carga calórica provoca un aumento dosis-dependiente de la leptina, un efecto potenciado por los altos niveles de cortisol. [82] (Esta relación insulina-leptina es notablemente similar al efecto de la insulina en el aumento de la expresión y secreción del gen IL-6 de los preadipocitos de una manera dependiente del tiempo y la dosis). [83] Además, se ha observado que las concentraciones plasmáticas de leptina aumentan gradualmente cuando se administra acipimox para prevenir la lipólisis , a pesar de la dieta hipocalórica concurrente y la pérdida de peso. [84] Estos hallazgos parecen demostrar que las altas cargas calóricas que exceden la capacidad de almacenamiento de las células grasas conducen a respuestas de estrés que inducen un aumento de la leptina, que luego funciona como una señal de emergencia de la inflamación derivada del tejido adiposo que indica el cese de la ingesta de alimentos para evitar que la inflamación derivada del tejido adiposo alcance niveles elevados. Esta respuesta puede entonces proteger contra el proceso dañino del almacenamiento ectópico de grasa, lo que quizás explica la conexión entre los niveles crónicamente elevados de leptina y el almacenamiento ectópico de grasa en individuos obesos. [85]

La leptina aumenta la producción de leucocitos a través de acciones sobre el nicho hematopoyético, una vía que es más activa en ratones y humanos sedentarios en comparación con individuos físicamente activos. [50]

Ubicación del gen y estructura de la hormona.

El gen Ob(Lep) (Ob para obeso, Lep para leptina) está ubicado en el cromosoma 7 en los humanos. [86] La leptina humana es una proteína de 16 kDa de 167 aminoácidos.

Mutaciones

En 1997 se describió por primera vez una mutación humana de leptina [87] y, posteriormente, se describieron seis mutaciones adicionales. Todos los afectados eran de países del Este y todos tenían variantes de leptina no detectadas por la técnica inmunorreactiva estándar, por lo que los niveles de leptina eran bajos o indetectables. La octava mutación descrita más recientemente, informada en enero de 2015, en un niño con padres turcos, es única porque se detecta mediante la técnica inmunorreactiva estándar, donde los niveles de leptina están elevados; pero la leptina no activa el receptor de leptina, por lo que el paciente tiene una deficiencia funcional de leptina [88]. Estas ocho mutaciones causan obesidad extrema en la infancia, con hiperfagia [88] .

Disparates

En ratones se observó por primera vez una mutación sin sentido en el gen de la leptina que da lugar a un codón de terminación y a la falta de producción de leptina. En el gen del ratón, la arginina-105 está codificada por CGA y solo se necesita un cambio de nucleótido para crear el codón de terminación TGA. El aminoácido correspondiente en los seres humanos está codificado por la secuencia CGG y se necesitarían dos cambios de nucleótidos para producir un codón de terminación, lo que es mucho menos probable que ocurra. [15]

Cambio de marco

Se ha observado una mutación recesiva por desplazamiento del marco de lectura que da lugar a una reducción de la leptina en dos niños consanguíneos con obesidad juvenil. Un estudio de 2001 de 13 personas con una mutación heterocigótica por desplazamiento del marco de lectura conocida como delta-G133 descubrió que tenían niveles de leptina en sangre más bajos que los controles. Se observó una mayor tasa de obesidad en estos individuos, ya que el 76% tenía un IMC superior a 30 en comparación con el 26% en el grupo de control. [89]

Polimorfismos

En 2004, una revisión del Equivalente Genómico Humano (HuGE) analizó estudios sobre la conexión entre las mutaciones genéticas que afectan la regulación de la leptina y la obesidad. Analizaron un polimorfismo común en el gen de la leptina (A19G; frecuencia 0,46), tres mutaciones en el gen del receptor de leptina (Q223R, K109R y K656N) y dos mutaciones en el gen PPARG (P12A y C161T). No encontraron ninguna asociación entre ninguno de los polimorfismos y la obesidad. [90]

Un estudio de 2006 encontró un vínculo entre el genotipo común LEP-2548 G/A y la obesidad mórbida en los aborígenes taiwaneses , [91] [92] pero un metanálisis de 2014 no lo encontró, [92] sin embargo, este polimorfismo se ha asociado con el aumento de peso en pacientes que toman antipsicóticos. [93] [94] [95]

El polimorfismo LEP-2548 G/A se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata, [96] diabetes gestacional, [97] y osteoporosis. [98]

Se han encontrado otros polimorfismos raros, pero su asociación con la obesidad no es consistente. [90]

Transversión

En enero de 2015 se informó de un único caso de mutación de transversión homocigótica del gen que codifica la leptina. [88] Esto conduce a una deficiencia funcional de leptina con altos niveles de leptina en circulación. La transversión de (c.298G → T) cambió el ácido aspártico a tirosina en la posición 100 (p.D100Y). La leptina mutante no pudo unirse ni activar el receptor de leptina in vitro , ni en ratones deficientes en leptina in vivo . Se encontró en un niño de dos años con obesidad extrema con infecciones recurrentes de oído y pulmones. El tratamiento con metreleptina provocó "un cambio rápido en el comportamiento alimentario, una reducción en la ingesta diaria de energía y una pérdida de peso sustancial". [88]

Sitios de síntesis

La leptina se produce principalmente en los adipocitos del tejido adiposo blanco . También la producen el tejido adiposo pardo , la placenta (sincitiotrofoblastos), los ovarios , el músculo esquelético , el estómago (la parte inferior de las glándulas fúndicas ), las células epiteliales mamarias , la médula ósea , [19] las células principales gástricas y las células P/D1 . [99]

Diagrama que representa dónde se produce la leptina en el cuerpo humano, a dónde va y qué provoca.

Niveles en sangre

La leptina circula en la sangre en forma libre y unida a proteínas. [100]

Variación fisiológica

Los niveles de leptina varían exponencialmente, no linealmente, con la masa grasa. [101] [102] Los niveles de leptina en sangre son más altos entre la medianoche y la madrugada, lo que tal vez suprima el apetito durante la noche. [103] El ritmo diurno de los niveles de leptina en sangre puede modificarse según el horario de las comidas. [104]

En condiciones específicas

En los seres humanos, se observan muchos casos en los que la leptina se disocia de su función estricta de comunicar el estado nutricional entre el cuerpo y el cerebro y ya no se correlaciona con los niveles de grasa corporal:

En mutaciones

Todas las mutaciones de leptina conocidas, excepto una, están asociadas con niveles bajos o indetectables de leptina inmunorreactiva en sangre. La excepción es una leptina mutante de la que se informó en enero de 2015 que no es funcional, pero que se detecta con métodos inmunorreactivos estándar. Se encontró en un niño con obesidad masiva de 2 años .+Niño de 12 años que tenía altos niveles circulantes de leptina que no tenían efecto sobre los receptores de leptina, por lo que era funcionalmente deficiente en leptina. [88]

Papel en la enfermedad

Obesidad

Leptina y grelina en el control del metabolismo

Aunque la leptina reduce el apetito como señal circulante, las personas obesas generalmente exhiben una concentración circulante más alta de leptina que las personas de peso normal debido a su mayor porcentaje de grasa corporal . [16] Estas personas muestran resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 , y los niveles elevados no controlan el hambre ni modulan su peso. Se han propuesto varias explicaciones para explicar esto. Un contribuyente importante a la resistencia a la leptina son los cambios en la señalización del receptor de leptina, particularmente en el núcleo arqueado ; sin embargo, no se cree que la deficiencia o los cambios importantes en el propio receptor de leptina sean una causa importante. Los triglicéridos que cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) pueden inducir resistencia a la leptina y la insulina en el hipotálamo. [22] Los triglicéridos también pueden perjudicar el transporte de leptina a través de la BHE. [22]

Los estudios sobre los niveles de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan evidencia de la reducción de la leptina que cruza la BHE y alcanza objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas. [121] En humanos, se ha observado que la proporción de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas de peso normal. [122] La razón de esto puede ser altos niveles de triglicéridos que afectan el transporte de leptina a través de la BHE o debido a que el transportador de leptina se satura. [121] Aunque se observan déficits en la transferencia de leptina del plasma al LCR en personas obesas, aún se encuentra que tienen un 30% más de leptina en su LCR que los individuos delgados. [122] Estos niveles más altos de LCR no previenen su obesidad. Dado que la cantidad y calidad de los receptores de leptina en el hipotálamo parece ser normal en la mayoría de los humanos obesos (a juzgar por los estudios de ARNm de leptina), [123] es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos se deba a un déficit posterior del receptor de leptina, similar al defecto posterior del receptor de insulina observado en la diabetes tipo 2. [124]

Cuando la leptina se une al receptor de leptina, activa varias vías. La resistencia a la leptina puede ser causada por defectos en una o más partes de este proceso, en particular la vía JAK / STAT . Los ratones con una mutación en el gen del receptor de leptina que impide la activación de STAT3 son obesos y presentan hiperfagia. La vía PI3K también puede estar implicada en la resistencia a la leptina, como se ha demostrado en ratones mediante el bloqueo artificial de la señalización de PI3K. La vía PI3K también es activada por el receptor de insulina y, por lo tanto, es un área importante donde la leptina y la insulina actúan juntas como parte de la homeostasis energética. La vía insulina-pI3K puede hacer que las neuronas POMC se vuelvan insensibles a la leptina a través de la hiperpolarización . [125]

Se sabe que la leptina interactúa con la amilina , una hormona que interviene en el vaciado gástrico y en la creación de una sensación de saciedad. Cuando se administraron tanto leptina como amilina a ratas obesas resistentes a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, se ha sugerido la amilina como posible terapia para la obesidad. [126]

Se ha sugerido que el papel principal de la leptina es actuar como una señal de inanición cuando los niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para la supervivencia durante los períodos de inanición, en lugar de una señal de saciedad para evitar comer en exceso. Los niveles de leptina indican cuándo un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarla en actividades distintas a la adquisición de alimentos. [125] [127] Esto significaría que la resistencia a la leptina en las personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y, posiblemente, podría conferir una ventaja de supervivencia. [128] La resistencia a la leptina (en combinación con la resistencia a la insulina y el aumento de peso) se observa en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos sabrosos y ricos en energía. [129] Este efecto se revierte cuando los animales vuelven a una dieta baja en energía. [130] Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitir que la energía se almacene de manera eficiente cuando la comida es abundante sería ventajoso en poblaciones donde la comida con frecuencia puede escasear. [131]

La dieta Rosedale es una dieta de moda que se basa en ideas sobre cómo la leptina podría afectar el peso. Se basa en datos científicos poco sólidos y se comercializa con afirmaciones no demostradas de sus beneficios para la salud. [132]

Papel en la osteoartritis con obesidad

Obesidad y osteoartritis

La osteoartritis y la obesidad están estrechamente relacionadas. La obesidad es uno de los factores prevenibles más importantes para el desarrollo de la osteoartritis.

Originalmente, se consideraba que la relación entre la artrosis y la obesidad tenía una base exclusivamente biomecánica, según la cual el exceso de peso hacía que la articulación se desgastara más rápidamente. Sin embargo, hoy reconocemos que también existe un componente metabólico que explica por qué la obesidad es un factor de riesgo para la artrosis, no sólo para las articulaciones que soportan peso (por ejemplo, las rodillas), sino también para las articulaciones que no soportan peso (por ejemplo, las manos). [133] En consecuencia, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal reduce la artrosis en mayor medida que la pérdida de peso per se. [134] Este componente metabólico está relacionado con la liberación de factores sistémicos, de naturaleza proinflamatoria, por parte de los tejidos adiposos, que con frecuencia se asocian de forma crítica con el desarrollo de la artrosis. [135] [136] [137] [138] [139]

Así, la producción desregulada de adipocinas y mediadores inflamatorios, la hiperlipidemia y el aumento del estrés oxidativo sistémico son condiciones frecuentemente asociadas a la obesidad que pueden favorecer la degeneración articular. Además, muchos factores de regulación se han implicado en el desarrollo, mantenimiento y función, tanto de los tejidos adiposos, como del cartílago y otros tejidos articulares. Las alteraciones en estos factores pueden ser el vínculo adicional entre la obesidad y la osteoartritis.

Leptina y osteoartritis

Los adipocitos interactúan con otras células mediante la producción y secreción de una variedad de moléculas de señalización, incluidas las proteínas de señalización celular conocidas como adipocinas. Algunas adipocinas pueden considerarse hormonas, ya que regulan las funciones de los órganos a distancia, y varias de ellas han estado específicamente implicadas en la fisiopatología de las enfermedades articulares. En particular, hay una, la leptina, que ha sido el foco de atención de la investigación en los últimos años.

Los niveles circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal (IMC), más específicamente con la masa grasa, y los individuos obesos tienen niveles más altos de leptina en su circulación sanguínea, en comparación con los individuos no obesos. [16] En los individuos obesos, los niveles circulantes aumentados de leptina inducen respuestas no deseadas, es decir, no se produce una reducción de la ingesta de alimentos ni una pérdida de peso corporal, ya que existe una resistencia a la leptina (ref 9). Además de la función de regular la homeostasis energética, la leptina desempeña un papel en otras funciones fisiológicas como la comunicación neuroendocrina, la reproducción, la angiogénesis y la formación ósea. Más recientemente, la leptina ha sido reconocida como un factor de citocina, así como con acciones pleiotrópicas también en la respuesta inmune y la inflamación. [140] [141] [142] [143] Por ejemplo, la leptina se puede encontrar en el líquido sinovial en correlación con el índice de masa corporal, y los receptores de leptina se expresan en el cartílago, donde la leptina media y modula muchas respuestas inflamatorias que pueden dañar el cartílago y otros tejidos articulares. La leptina ha surgido así como candidata para vincular la obesidad y la osteoartritis y sirve como un objetivo aparente como tratamiento nutricional para la osteoartritis.

Al igual que en el plasma, los niveles de leptina en el líquido sinovial se correlacionan positivamente con el IMC. [144] [145] [146] [147] La ​​leptina del líquido sinovial se sintetiza al menos parcialmente en la articulación y puede originarse en parte en la circulación. Se ha demostrado que la leptina es producida por los condrocitos, así como por otros tejidos en las articulaciones, incluido el tejido sinovial, los osteofitos, el menisco y el hueso. [144] [145] [148] [149] [150] [151] Una almohadilla de grasa infrapatelar ubicada extrasinovialmente dentro de la articulación de la rodilla también está adyacente a la membrana sinovial y al cartílago, y recientemente ha sido muy apreciada como una fuente importante de leptina, así como otras adipocinas y mediadores que contribuyen a la patogénesis de la osteoartritis [151] [152] [153] [154]

El riesgo de padecer artrosis se puede reducir con la pérdida de peso. Esta reducción del riesgo está relacionada en parte con la disminución de la carga sobre la articulación, pero también con la disminución de la masa grasa, del tejido adiposo central y de la inflamación de bajo nivel asociada a la obesidad y a factores sistémicos. [ cita requerida ]

Esta creciente evidencia apunta a la leptina como un factor de degradación del cartílago en la patogénesis de la osteoartritis, y como un potencial biomarcador en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la leptina, así como los mecanismos de regulación y señalización, pueden ser un nuevo y prometedor objetivo en el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en pacientes obesos. [ cita requerida ]

Los individuos obesos están predispuestos a desarrollar artrosis, no sólo por el exceso de carga mecánica, sino también por el exceso de expresión de factores solubles, es decir, leptina y citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación articular y a la destrucción del cartílago. Por tanto, los individuos obesos se encuentran en un estado alterado, debido a una insuficiencia metabólica, que requiere un tratamiento nutricional específico capaz de normalizar la producción de leptina y reducir la inflamación sistémica de bajo nivel, con el fin de reducir el impacto nocivo de estos mediadores sistémicos sobre la salud articular. [ cita requerida ]

Existen suplementos nutricionales y agentes farmacológicos capaces de dirigir estos factores y mejorar ambas condiciones. [ cita requerida ]

Uso terapéutico

Leptina

La leptina fue aprobada en los Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada . [155]

Metreseleptina análoga

Un análogo de la leptina humana, la metreleptina (nombres comerciales Myalept, Myalepta), fue aprobado por primera vez en Japón en 2013, y en los Estados Unidos en febrero de 2014 y en Europa en 2018. En los EE. UU. está indicado como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina y para la diabetes y la hipertrigliceridemia asociadas con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida . [156] [157] En Europa, según la EMA , la metreleptina debe usarse además de la dieta para tratar la lipodistrofia, donde los pacientes tienen pérdida de tejido graso debajo de la piel y acumulación de grasa en otras partes del cuerpo, como en el hígado y los músculos. El medicamento se usa en adultos y niños mayores de 2 años con lipodistrofia generalizada ( síndrome de Berardinelli-Seip y síndrome de Lawrence ); y en adultos y niños mayores de 12 años con lipodistrofia parcial (incluido el síndrome de Barraquer-Simons ), cuando los tratamientos estándar han fallado. [158]

El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra pondrá en marcha el tratamiento con metreleptina para todas las personas con deficiencia congénita de leptina, independientemente de la edad, a partir del 1 de abril de 2019. [159]

Investigación

Actualmente se está evaluando la leptina como un objetivo potencial para el tratamiento de la anorexia nerviosa. [160] Se ha planteado la hipótesis de que la pérdida gradual de masa grasa corporal, y más específicamente los bajos niveles de leptina resultantes, intensifican el impulso preexistente de adelgazamiento hasta un estado similar a la obsesión-compulsividad y la adicción. Se ha demostrado que el tratamiento a corto plazo con metreleptina de pacientes con anorexia nerviosa tuvo un inicio rápido de efectos cognitivos, emocionales y conductuales beneficiosos. Entre otras cosas, la depresión, el impulso de actividad, los pensamientos repetitivos sobre la comida, la inquietud interior y la fobia al peso disminuyeron rápidamente. Actualmente se desconoce si la metreleptina (u otro análogo de la leptina) es un tratamiento adecuado para la anorexia nerviosa. Los posibles efectos secundarios son la pérdida de peso y el desarrollo de anticuerpos anti-metreleptina. [161]

Historia

La leptina fue descubierta por Jeffrey Friedman en 1994 después de varias décadas de investigación llevada a cabo por otras instituciones desde 1950 en modelos de ratones obesos [162].

Identificación del gen codificador

En 1949, una colonia de ratones no obesos que se estaba estudiando en el Laboratorio Jackson produjo una cepa de crías obesas, lo que sugiere que se había producido una mutación en una hormona que regula el hambre y el gasto energético. Los ratones homocigotos para la denominada mutación ob (ob/ob) comían vorazmente y eran masivamente obesos. [163] En la década de 1960, Douglas Coleman , también en el Laboratorio Jackson, identificó una segunda mutación que causaba obesidad y un fenotipo similar , y se la denominó diabetes (db), ya que tanto ob/ob como db/db eran obesos. [164] [165] [166] En 1990, Rudolph Leibel y Jeffrey M. Friedman informaron sobre el mapeo del gen db . [167] [168] [169]

En consonancia con la hipótesis de Coleman y Leibel, varios estudios posteriores de los laboratorios de Leibel y Friedman y otros grupos confirmaron que el gen ob codificaba una nueva hormona que circulaba en la sangre y que podía suprimir la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones ob y de tipo salvaje, pero no en ratones db. [11] [12] [13] [14]

En 1994, el laboratorio de Friedman informó sobre la identificación del gen. [166] En 1995, el laboratorio de Jose F. Caro proporcionó evidencia de que las mutaciones en el gen ob del ratón no ocurrían en humanos. Además, dado que la expresión del gen ob aumentaba, no disminuía, en la obesidad humana, sugería que la resistencia a la leptina era una posibilidad. [15] Por sugerencia de Roger Guillemin , Friedman nombró a esta nueva hormona "leptina" del griego lepto que significa delgado. [11] [170] La leptina fue la primera hormona derivada de las células grasas ( adipocina ) que se descubrió. [171]

Estudios posteriores en 1995 confirmaron que el gen db codifica el receptor de leptina , y que se expresa en el hipotálamo , una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal. [172] [173] [174] [175]

Reconocimiento de los avances científicos

Coleman y Friedman han recibido numerosos premios en reconocimiento a su papel en el descubrimiento de la leptina, incluido el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2005), [176] el Premio Shaw (2009), [177] el Premio Lasker , [178] el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA [179] y el Premio Internacional Rey Faisal , [180] Leibel no ha recibido el mismo nivel de reconocimiento por el descubrimiento porque fue omitido como coautor de un artículo científico publicado por Friedman que informaba sobre el descubrimiento del gen. Las diversas teorías en torno a la omisión de Friedman de Leibel y otros como coautores de este artículo se han presentado en varias publicaciones, incluido el libro de Ellen Ruppel Shell de 2002, The Hungry Gene . [181] [182]

El descubrimiento de la leptina también está documentado en una serie de libros, entre ellos Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, [183] ​​The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting de Gina Kolata . [184] [185] Fat: Fighting the Obesity Epidemic y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting revisan el trabajo en el laboratorio de Friedman que condujo a la clonación del gen ob, mientras que The Hungry Gene llama la atención sobre las contribuciones de Leibel. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000174697 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000059201 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgay LM, Clawson DK, et al. (mayo de 1997). "Estructura cristalina de la proteína obesa leptina-E100". Nature . 387 (6629): 206–209. Bibcode :1997Natur.387..206Z. doi :10.1038/387206a0. PMID  9144295. S2CID  716518.
  6. ^ "LEP - Precursor de la leptina - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína LEP" www.uniprot.org . Consultado el 8 de mayo de 2022 .
  7. ^ Al-Hussaniy HA, Alburghaif AH, Naji MA (2021). "La hormona leptina y su eficacia en la reproducción, el metabolismo, la inmunidad, la diabetes, las esperanzas y las ambiciones". Revista de Medicina y Vida . 14 (5): 600–605. doi :10.25122/jml-2021-0153. PMC 8742898 . PMID  35027962. 
  8. ^ Hebebrand J, Hildebrandt T, Schlögl H, Seitz J, Denecke S, Vieira D, et al. (octubre de 2022). "El papel de la hipoleptinemia en la adaptación psicológica y conductual a la inanición: implicaciones para la anorexia nerviosa". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 141 : 104807. doi :10.1016/j.neubiorev.2022.104807. PMID  35931221. S2CID  251259742.
  9. ^ Brennan AM, Mantzoros CS (junio de 2006). "Información sobre fármacos: el papel de la leptina en la fisiología y la patofisiología humanas: aplicaciones clínicas emergentes". Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism . 2 (6): 318–327. doi :10.1038/ncpendmet0196. PMID  16932309. S2CID  13118779.
  10. ^ Bouret S, Levin BE, Ozanne SE (enero de 2015). "Interacciones entre genes y ambiente que controlan la homeostasis de la energía y la glucosa y los orígenes del desarrollo de la obesidad". Physiological Reviews . 95 (1): 47–82. doi :10.1152/physrev.00007.2014. PMC 4281588 . PMID  25540138. 
  11. ^ abc Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, et al. (Julio de 1995). "Efectos reductores de peso de la proteína plasmática codificada por el gen de la obesidad". Ciencia . 269 ​​(5223): 543–546. Código Bib : 1995 Ciencia... 269.. 543H. doi : 10.1126/ciencia.7624777. PMID  7624777.
  12. ^ ab Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P (julio de 1995). "Proteína OB recombinante de ratón: evidencia de una señal periférica que vincula la adiposidad y las redes neuronales centrales". Science . 269 (5223): 546–549. Bibcode :1995Sci...269..546C. doi :10.1126/science.7624778. PMID  7624778.
  13. ^ ab Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, Collins F (julio de 1995). "Efectos del producto del gen obeso en la regulación del peso corporal en ratones ob/ob". Science . 269 (5223): 540–543. Bibcode :1995Sci...269..540P. doi :10.1126/science.7624776. PMID  7624776.
  14. ^ ab Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, et al. (noviembre de 1995). "Niveles de leptina en humanos y roedores: medición de leptina plasmática y ARN ob en sujetos obesos y con peso reducido". Medicina de la Naturaleza . 1 (11): 1155-1161. doi :10.1038/nm1195-1155. PMID  7584987. S2CID  19066834.
  15. ^ abc Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Magosin SA, Bauer TL, et al. (junio de 1995). "Evidencia en contra de un codón de terminación prematuro o de la ausencia de ARNm del gen de la obesidad en la obesidad humana". The Journal of Clinical Investigation . 95 (6): 2986–2988. doi :10.1172/JCI118007. PMC 295988 . PMID  7769141. 
  16. ^ abc Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, et al. (febrero de 1996). "Concentraciones séricas de leptina inmunorreactiva en humanos obesos y de peso normal". The New England Journal of Medicine . 334 (5): 292–295. doi : 10.1056/NEJM199602013340503 . PMID  8532024.
  17. ^ Pan H, Guo J, Su Z (mayo de 2014). "Avances en la comprensión de las interrelaciones entre la resistencia a la leptina y la obesidad". Fisiología y comportamiento . 130 : 157–169. doi :10.1016/j.physbeh.2014.04.003. PMID  24726399. S2CID  12502104.
  18. ^ Mantzoros CS (abril de 1999). "El papel de la leptina en la obesidad y la enfermedad humanas: una revisión de la evidencia actual". Anales de Medicina Interna . 130 (8): 671–680. doi :10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014. PMID  10215564. S2CID  12488741.
  19. ^ abc Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA (noviembre de 2002). "Leptina: una revisión de sus acciones periféricas e interacciones". Revista internacional de obesidad y trastornos metabólicos relacionados . 26 (11): 1407–1433. doi :10.1038/sj.ijo.0802142. PMID  12439643. S2CID  6611022.
  20. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (noviembre de 2008). "Señalización de leptina en el cáncer de mama: una descripción general". Revista de bioquímica celular . 105 (4): 956–964. doi :10.1002/jcb.21911. PMID  18821585. S2CID  25572220.
  21. ^ Farr SA, Banks WA, Morley JE (junio de 2006). "Efectos de la leptina en el procesamiento de la memoria". Péptidos . 27 (6): 1420–1425. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.006. PMID  16293343. S2CID  42496027.
  22. ^ abcd Forny-Germano L, De Felice FG, Vieira MN (2019). "El papel de la leptina y la adiponectina en el deterioro cognitivo asociado a la obesidad y la enfermedad de Alzheimer". Frontiers in Neuroscience . 12 : 1027. doi : 10.3389/fnins.2018.01027 . PMC 6340072 . PMID  30692905. 
  23. ^ Casanueva FF, Dieguez C, Popovic V, Peino R, Considine RV, Caro JF (abril de 1997). "Concentraciones séricas de leptina inmunorreactiva en pacientes con anorexia nerviosa antes y después de una recuperación parcial del peso". Medicina Bioquímica y Molecular . 60 (2): 116–120. doi :10.1006/bmme.1996.2564. PMID  9169091.
  24. ^ Lieb W, Beiser AS, Vasan RS, Tan ZS, Au R, Harris TB, et al. (diciembre de 2009). "Asociación de los niveles plasmáticos de leptina con la enfermedad de Alzheimer incidental y las medidas de MRI del envejecimiento cerebral". JAMA . 302 (23): 2565–2572. doi :10.1001/jama.2009.1836. PMC 2838501 . PMID  20009056. 
  25. ^ Greco SJ, Bryan KJ, Sarkar S, Zhu X, Smith MA, Ashford JW, et al. (2010). "La leptina reduce la patología y mejora la memoria en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer". Journal of Alzheimer's Disease . 19 (4): 1155–1167. doi :10.3233/JAD-2010-1308. PMC 2862270 . PMID  20308782. 
  26. ^ Doherty GH, Beccano-Kelly D, Yan SD, Gunn-Moore FJ, Harvey J (enero de 2013). "La leptina previene la alteración sináptica del hipocampo y la muerte de células neuronales inducida por la β amiloide". Neurobiología del envejecimiento . 34 (1): 226–237. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.003. PMID  22921154. S2CID  24676545.
  27. ^ Greco SJ, Sarkar S, Johnston JM, Tezapsidis N (febrero de 2009). "La leptina regula la fosforilación de tau y amiloide a través de AMPK en células neuronales". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 380 (1): 98–104. doi :10.1016/j.bbrc.2009.01.041. PMC 2657956 . PMID  19166821. 
  28. ^ Lynn RB, Cao GY, Considine RV, Hyde TM, Caro JF (febrero de 1996). "Localización autorradiográfica de la unión de la leptina en el plexo coroideo de ratones ob/ob y db/db". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 219 (3): 884–889. doi :10.1006/bbrc.1996.0328. PMID  8645274.
  29. ^ Kus I, Sarsilmaz M, Colakoglu N, Kukne A, Ozen OA, Yilmaz B, Kelestimur H (2004). "La pinealectomía aumenta y la melatonina exógena disminuye la producción de leptina en células de la hipófisis anterior de ratas: un estudio inmunohistoquímico". Physiological Research . 53 (4): 403–408. doi : 10.33549/physiolres.930478 . PMID  15311999. S2CID  1664461.
  30. ^ Alonso-Vale MI, Andreotti S, Peres SB, Anhê GF, das Neves Borges-Silva C, Neto JC, Lima FB (abril de 2005). "La melatonina mejora la expresión de leptina en adipocitos de rata en presencia de insulina". Revista estadounidense de fisiología. Endocrinología y metabolismo . 288 (4): E805–812. doi :10.1152/ajpendo.00478.2004. PMID  15572654. S2CID  187830.
  31. ^ Copinschi G (2005). "Efectos metabólicos y endocrinos de la privación del sueño". Psicofarmacología esencial . 6 (6): 341–347. PMID  16459757.
  32. ^ Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, et al. (marzo de 2010). "Terapia con leptina en la diabetes tipo I con deficiencia de insulina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (11): 4813–4819. Bibcode :2010PNAS..107.4813W. doi : 10.1073/pnas.0909422107 . PMC 2841945 . PMID  20194735. *Resumen para legos en: Dotinga R (1 de marzo de 2010). "La hormona supera a la insulina en ratones diabéticos". MedicineNet.com .
  33. ^ ab Elmquist JK, Elias CF, Saper CB (febrero de 1999). "De las lesiones a la leptina: control hipotalámico de la ingesta de alimentos y el peso corporal". Neuron . 22 (2): 221–232. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81084-3 . PMID  10069329. S2CID  1712670.
  34. ^ Elias CF, Aschkenasi C, Lee C, Kelly J, Ahima RS, Bjorbaek C, et al. (agosto de 1999). "La leptina regula de manera diferencial las neuronas NPY y POMC que se proyectan hacia el área hipotalámica lateral". Neuron . 23 (4): 775–786. doi : 10.1016/S0896-6273(01)80035-0 . PMID  10482243. S2CID  18748215.
  35. ^ Fekete C, Légrádi G, Mihály E, Huang QH, Tatro JB, Rand WM, et al. (febrero de 2000). "La hormona estimulante de los melanocitos alfa está contenida en las terminales nerviosas que inervan las neuronas que sintetizan la hormona liberadora de tirotropina en el núcleo paraventricular hipotalámico y previene la supresión inducida por el ayuno de la expresión del gen de la hormona liberadora de protirotropina". The Journal of Neuroscience . 20 (4): 1550–1558. doi :10.1523/JNEUROSCI.20-04-01550.2000. PMC 6772359 . PMID  10662844. 
  36. ^ Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ (abril de 1998). "Cambios en la leptina sérica y en los parámetros endocrinos y metabólicos después de 7 días de restricción energética en hombres y mujeres". Metabolismo . 47 (4): 429–434. doi :10.1016/S0026-0495(98)90055-5. PMID  9550541.
  37. ^ Pratley RE, Nicolson M, Bogardus C, Ravussin E (septiembre de 1997). "Respuestas de la leptina plasmática al ayuno en los indios Pima". The American Journal of Physiology . 273 (3 Pt 1): E644–649. doi :10.1152/ajpendo.1997.273.3.E644. PMID  9316457.
  38. ^ Weigle DS, Duell PB, Connor WE, Steiner RA, Soules MR, Kuijper JL (febrero de 1997). "Efecto del ayuno, la realimentación y la restricción de grasas en la dieta sobre los niveles plasmáticos de leptina" (PDF) . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (2): 561–535. doi :10.1210/jcem.82.2.3757. hdl :1773/4373. PMID  9024254. S2CID  7959485.
  39. ^ Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS (enero de 1998). "Cambios a corto y largo plazo en los niveles de leptina sérica en mujeres obesas que siguen una dieta: efectos de la restricción calórica y la pérdida de peso". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 83 (1): 214–218. doi : 10.1210/jcem.83.1.4494 . PMID  9435444. S2CID  7592234.
  40. ^ Chin-Chance C, Polonsky KS, Schoeller DA (agosto de 2000). "Los niveles de leptina durante veinticuatro horas responden al desequilibrio energético acumulativo a corto plazo y predicen la ingesta posterior". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 85 (8): 2685–2691. doi : 10.1210/jcem.85.8.6755 . PMID  10946866.
  41. ^ Keim NL, Stern JS, Havel PJ (octubre de 1998). "Relación entre las concentraciones circulantes de leptina y el apetito durante un déficit de energía moderado y prolongado en mujeres". The American Journal of Clinical Nutrition . 68 (4): 794–801. doi : 10.1093/ajcn/68.4.794 . PMID  9771856.
  42. ^ Mars M, de Graaf C, de Groot CP, van Rossum CT, Kok FJ (enero de 2006). "Respuestas de apetito y leptina en ayunas inducidas por una dieta restringida en energía del 65 % durante 4 días". Revista internacional de obesidad . 30 (1): 122–128. doi :10.1038/sj.ijo.0803070. hdl : 10029/4914 . PMID  16158086. S2CID  6769226.
  43. ^ Williams KW, Scott MM, Elmquist JK (marzo de 2009). "De la observación a la experimentación: acción de la leptina en el hipotálamo mediobasal". The American Journal of Clinical Nutrition . 89 (3): 985S–990S. doi :10.3945/ajcn.2008.26788D. PMC 2667659 . PMID  19176744. 
  44. ^ Baicy K, London ED, Monterosso J, Wong ML, Delibasi T, Sharma A, Licinio J (noviembre de 2007). "El reemplazo de leptina altera la respuesta cerebral a las señales alimentarias en adultos con deficiencia genética de leptina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (46): 18276–18279. Bibcode :2007PNAS..10418276B. doi : 10.1073/pnas.0706481104 . PMC 2084333 . PMID  17986612. *Resumen para legos en: Hitti M (29 de octubre de 2007). "La hormona leptina modifica el cerebro hambriento". WebMD .
  45. ^ Wang MY, Zhou YT, Newgard CB, Unger RH (agosto de 1996). "Una nueva isoforma del receptor de leptina en ratas". FEBS Letters . 392 (2): 87–90. Bibcode :1996FEBSL.392...87W. doi :10.1016/0014-5793(96)00790-9. PMID  8772180. S2CID  28037249.
  46. ^ Malendowicz W, Rucinski M, Macchi C, Spinazzi R, Ziolkowska A, Nussdorfer GG, Kwias Z (octubre de 2006). "Leptina y receptores de leptina en la próstata y las vesículas seminales de la rata adulta". Revista internacional de medicina molecular . 18 (4): 615–618. doi : 10.3892/ijmm.18.4.615 . PMID  16964413.
  47. ^ "Anticuerpo LepRb (sitio comercial)". Archivado desde el original el 14 de julio de 2011. Consultado el 7 de enero de 2009 .
  48. ^ Di Marzo V (agosto de 2008). "El sistema endocannabinoide en la obesidad y la diabetes tipo 2". Diabetologia . 51 (8): 1356–1367. doi : 10.1007/s00125-008-1048-2 . PMID  18563385. S2CID  21487407.
  49. ^ Taleb S, Herbin O, Ait-Oufella H, Verreth W, Gourdy P, Barateau V, et al. (diciembre de 2007). "La señalización defectuosa de leptina/receptor de leptina mejora la respuesta inmunitaria de las células T reguladoras y protege a los ratones de la aterosclerosis". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 27 (12): 2691–2698. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.149567 . PMID  17690315. S2CID  17955869.
  50. ^ ab Frodermann V, Rohde D, Courties G, Severe N, Schloss MJ, Amatullah H, et al. (noviembre de 2019). "El ejercicio reduce la producción de células inflamatorias y la inflamación cardiovascular mediante la instrucción de las células progenitoras hematopoyéticas". Nature Medicine . 25 (11): 1761–1771. doi :10.1038/s41591-019-0633-x. PMC 6858591 . PMID  31700184. 
  51. ^ Zhang W, Telemaque S, Augustyniak RA, Anderson P, Thomas GD, An J, et al. (marzo de 2010). "La expresión de leptina mediada por adenovirus normaliza la hipertensión asociada con la obesidad inducida por la dieta". Journal of Neuroendocrinology . 22 (3): 175–180. doi :10.1111/j.1365-2826.2010.01953.x. PMID  20059648. S2CID  25716300.
  52. ^ Knight WD, Seth R, Boron J, Overton JM (abril de 2009). "La hiperleptinemia fisiológica a corto plazo disminuye la presión arterial". Péptidos reguladores . 154 (1–3): 60–68. doi :10.1016/j.regpep.2009.02.001. PMID  19323984. S2CID  3221720.
  53. ^ Ciriello J, Moreau JM (enero de 2013). "La administración sistémica de leptina potencia la respuesta de las neuronas en el núcleo del tracto solitario a la activación de los quimiorreceptores en la rata". Neuroscience . 229 : 88–99. doi :10.1016/j.neuroscience.2012.10.065. PMID  23159310. S2CID  22852202.
  54. ^ Torday JS, Rehan VK (octubre de 2006). "La regulación positiva de la red reguladora de genes de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea pulmonar fetal de rata regula negativamente la red reguladora de genes Sonic Hedgehog/Wnt/betacatenina". Pediatric Research . 60 (4): 382–388. doi : 10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03 . PMID  16940239. S2CID  21101408.
  55. ^ Anifandis G, Koutselini E, Louridas K, Liakopoulos V, Leivaditis K, Mantzavinos T, et al. (Abril de 2005). "Estradiol y leptina como marcadores de pronóstico condicional de FIV". Reproducción . 129 (4): 531–534. doi : 10.1530/rep.1.00567 . PMID  15798029. S2CID  11398376.
  56. ^ Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). "La relación entre las hormonas intestinales y adiposas y la reproducción". Human Reproduction Update . 20 (2): 153–174. doi : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID  24173881. S2CID  18645125.
  57. ^ Zhao J, Townsend KL, Schulz LC, Kunz TH, Li C, Widmaier EP (2004). "La expresión del receptor de leptina aumenta en la placenta, pero no en el hipotálamo, durante la gestación en Mus musculus y Myotis lucifugus". Placenta . 25 (8–9): 712–722. doi :10.1016/j.placenta.2004.01.017. PMID  15450389.
  58. ^ Moynihan AT, Hehir MP, Glavey SV, Smith TJ, Morrison JJ (agosto de 2006). "Efecto inhibidor de la leptina sobre la contractilidad uterina humana in vitro". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 195 (2): 504–509. doi :10.1016/j.ajog.2006.01.106. PMID  16647683.
  59. ^ Aka N, Atalay S, Sayharman S, Kiliç D, Köse G, Küçüközkan T (agosto de 2006). "Niveles de leptina y de receptor de leptina en mujeres embarazadas con hiperémesis gravídica". Revista Australiana y Neozelandesa de Obstetricia y Ginecología . 46 (4): 274–277. doi :10.1111/j.1479-828X.2006.00590.x. PMID  16866785. S2CID  72562308.
  60. ^ Cervero A, Domínguez F, Horcajadas JA, Quiñonero A, Pellicer A, Simón C (junio de 2006). "El papel de la leptina en la reproducción". Opinión actual en obstetricia y ginecología . 18 (3): 297–303. doi :10.1097/01.gco.0000193004.35287.89. PMID  16735830. S2CID  7681765.
  61. ^ Iwaniec UT, Boghossian S, Lapke PD, Turner RT, Kalra SP (mayo de 2007). "La terapia génica con leptina central corrige anomalías esqueléticas en ratones ob/ob deficientes en leptina". Péptidos . 28 (5): 1012–1019. doi :10.1016/j.peptides.2007.02.001. PMC 1986832 . PMID  17346852. 
  62. ^ Casabiell X, Piñeiro V, Tomé MA, Peinó R, Diéguez C, Casanueva FF (diciembre de 1997). "Presencia de leptina en el calostro y/o la leche materna de madres lactantes: un papel potencial en la regulación de la ingesta de alimentos neonatal". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 82 (12): 4270–4273. doi : 10.1210/jcem.82.12.4590 . PMID  9398752.
  63. ^ Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M (julio de 2013). "Control metabólico de la pubertad: funciones de la leptina y las kisspeptinas". Hormones and Behavior . 64 (2): 187–194. doi :10.1016/j.yhbeh.2013.01.014. PMID  23998663. S2CID  27078496.
  64. ^ Matkovic V, Ilich JZ, Skugor M, Badenhop NE, Goel P, Clairmont A, et al. (octubre de 1997). "La leptina está inversamente relacionada con la edad de la menarquia en mujeres humanas". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (10): 3239–3345. doi : 10.1210/jcem.82.10.4280 . PMID  9329346. S2CID  24926542.
  65. ^ Dance A (23 de febrero de 2022). «Curiosidades sobre los huesos: más que un simple andamiaje». Revista Knowable . doi : 10.1146/knowable-022222-1 . Consultado el 8 de marzo de 2022 .
  66. ^ Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, et al. (enero de 2000). "La leptina inhibe la formación ósea a través de un relé hipotalámico: un control central de la masa ósea". Cell . 100 (2): 197–207. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81558-5 . PMID  10660043. S2CID  17873790.
  67. ^ ab Hamrick MW, Ferrari SL (julio de 2008). "Leptina y la conexión simpática de la grasa con el hueso". Osteoporosis International . 19 (7): 905–912. doi :10.1007/s00198-007-0487-9. PMID  17924050. S2CID  8825233.
  68. ^ ab Allison SJ, Herzog H (2006). "NPY y hueso". Familia de péptidos NPY en neurobiología, trastornos cardiovasculares y metabólicos: de los genes a la terapéutica . Experientia Supplementum. Vol. 95. págs. 171–182. doi :10.1007/3-7643-7417-9_13. ISBN 3-7643-7155-2. Número de identificación personal  16383006. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  69. ^ Gordeladze JO, Reseland JE (marzo de 2003). "Un modelo unificado para la acción de la leptina en el recambio óseo". Journal of Cellular Biochemistry . 88 (4): 706–712. doi :10.1002/jcb.10385. PMID  12577304. S2CID  35669344.
  70. ^ Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R, Liu X, Zhao L, Parker KL, et al. (noviembre de 2002). "La leptina regula la formación ósea a través del sistema nervioso simpático". Cell . 111 (3): 305–317. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01049-8 . PMID  12419242. S2CID  11171580.
  71. ^ Martin A, David V, Malaval L, Lafage-Proust MH, Vico L, Thomas T (julio de 2007). "Efectos opuestos de la leptina en el metabolismo óseo: un equilibrio dependiente de la dosis relacionado con la ingesta de energía y la vía del factor de crecimiento similar a la insulina-I". Endocrinología . 148 (7): 3419–3425. doi : 10.1210/en.2006-1541 . PMID  17431002.
  72. ^ Rőszer T, Józsa T, Kiss-Tóth ED, De Clerck N, Balogh L (abril de 2014). "Los ratones diabéticos deficientes en el receptor de leptina (db/db) tienen una regeneración ósea posnatal comprometida". Investigación celular y tisular . 356 (1): 195–206. doi :10.1007/s00441-013-1768-6. PMID  24343796. S2CID  2422805.
  73. ^ Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI (agosto de 1998). "La leptina modula la respuesta inmunitaria de las células T y revierte la inmunosupresión inducida por la inanición". Nature . 394 (6696): 897–901. Bibcode :1998Natur.394..897L. doi :10.1038/29795. PMID  9732873. S2CID  4431600.
  74. ^ ab Fantuzzi G, Faggioni R (octubre de 2000). "Leptina en la regulación de la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis". Journal of Leukocyte Biology . 68 (4): 437–446. doi : 10.1189/jlb.68.4.437 . PMID  11037963. S2CID  8680598.
  75. ^ Caldefie-Chezet F, Poulin A, Tridon A, Sion B, Vasson MP (marzo de 2001). "Leptina: ¿un regulador potencial de la acción bactericida de los neutrófilos polimorfonucleares?". Journal of Leukocyte Biology . 69 (3): 414–418. doi :10.1189/jlb.69.3.414. PMID  11261788. S2CID  15787413.
  76. ^ Madej T; Boguski MS ; Bryant SH (octubre de 1995). "El análisis de enhebrado sugiere que el producto del gen obeso puede ser una citocina helicoidal". FEBS Letters . 373 (1): 13–18. Bibcode :1995FEBSL.373...13M. CiteSeerX 10.1.1.467.3817 . doi :10.1016/0014-5793(95)00977-H. PMID  7589424. S2CID  25961554. 
  77. ^ Heiman ML, Ahima RS, Craft LS, Schoner B, Stephens TW, Flier JS (septiembre de 1997). "Inhibición de la leptina del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal en respuesta al estrés". Endocrinología . 138 (9): 3859–3863. doi : 10.1210/endo.138.9.5366 . PMID  9275075. S2CID  7601046.
  78. ^ Mabuchi T, Yatsuya H, Tamakoshi K, Otsuka R, Nagasawa N, Zhang H, et al. (2005). "Asociación entre la concentración sérica de leptina y el recuento de glóbulos blancos en hombres y mujeres japoneses de mediana edad". Diabetes/Metabolism Research and Reviews . 21 (5): 441–447. doi :10.1002/dmrr.540. PMID  15724240. S2CID  10320501.
  79. ^ Hamilton BS, Paglia D, Kwan AY, Deitel M (septiembre de 1995). "Aumento de la expresión de ARNm obeso en células de grasa omental de humanos con obesidad masiva". Nature Medicine . 1 (9): 953–956. doi :10.1038/nm0995-953. PMID  7585224. S2CID  24211050.
  80. ^ Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP (enero de 2009). "Familia IL-1 en el cáncer de mama: posible interacción con la leptina y otras adipocitocinas". FEBS Letters . 583 (2): 259–265. Bibcode :2009FEBSL.583..259P. doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.030 . PMID  19111549. S2CID  30801028.
  81. ^ Tonon F, Di Bella S, Giudici F, Zerbato V, Segat L, Koncan R, et al. (2022-04-26). Salvador J (ed.). "Valor discriminatorio de la proporción de adiponectina a leptina para la neumonía por COVID-19". Revista Internacional de Endocrinología . 2022 : 9908450. doi : 10.1155/2022/9908450 . PMC 9072020 . PMID  35529082. 
  82. ^ Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT, Englaro P, Heinze E, et al. (octubre de 1996). "La insulina y el cortisol promueven la producción de leptina en células grasas humanas cultivadas". Diabetes . 45 (10): 1435-1438. doi :10.2337/diabetes.45.10.1435. PMID  8826983.
  83. ^ LaPensee CR, Hugo ER, Ben-Jonathan N (noviembre de 2008). "La insulina estimula la expresión y liberación de interleucina-6 en adipocitos humanos LS14 a través de múltiples vías de señalización". Endocrinología . 149 (11): 5415–5422. doi :10.1210/en.2008-0549. PMC 2584585 . PMID  18617614. 
  84. ^ Worm D, Vinten J, Vaag A, Henriksen JE, Beck-Nielsen H (septiembre de 2000). "El análogo del ácido nicotínico acipimox aumenta la leptina plasmática y disminuye los ácidos grasos libres en pacientes diabéticos tipo 2". Revista Europea de Endocrinología . 143 (3): 389–395. doi : 10.1530/eje.0.1430389 . PMID  11022182.
  85. ^ ab Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV (noviembre de 1996). "Leptina: la historia de un gen de la obesidad". Diabetes . 45 (11): 1455–1462. doi :10.2337/diab.45.11.1455. PMID  8866547. S2CID  5142768.
  86. ^ Green ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, et al. (agosto de 1995). "El gen de la obesidad humana (OB): patrón de expresión de ARN y mapeo en los mapas físicos, citogenéticos y genéticos del cromosoma 7". Genome Research . 5 (1): 5–12. doi : 10.1101/gr.5.1.5 . PMID  8717050.
  87. ^ Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. (junio de 1997). "La deficiencia congénita de leptina está asociada con una obesidad grave de aparición temprana en humanos". Nature . 387 (6636): 903–908. Bibcode :1997Natur.387..903M. doi : 10.1038/43185 . PMID  9202122. S2CID  205032762.
  88. ^ abcde Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, et al. (enero de 2015). "Leptina biológicamente inactiva y obesidad extrema de aparición temprana". The New England Journal of Medicine . 372 (1): 48–54. doi : 10.1056/NEJMoa1406653 . PMID  25551525.
  89. ^ Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, Gibson WT, Trussell R, et al. (noviembre de 2001). "Deficiencia parcial de leptina y adiposidad humana". Nature . 414 (6859): 34–35. Bibcode :2001Natur.414...34F. doi :10.1038/35102112. PMID  11689931. S2CID  4344492.
  90. ^ ab Paracchini V, Pedotti P, Taioli E (julio de 2005). "Genética de la leptina y la obesidad: una revisión enorme". American Journal of Epidemiology . 162 (2): 101–114. doi : 10.1093/aje/kwi174 . PMID  15972940.
  91. ^ Wang TN, Huang MC, Chang WT, Ko AM, Tsai EM, Liu CS, et al. (febrero de 2006). "El polimorfismo G-2548A del gen de la leptina se correlaciona con la obesidad extrema en los aborígenes taiwaneses". Obesidad . 14 (2): 183–187. doi :10.1038/oby.2006.23. PMID  16571841. S2CID  24231672.
  92. ^ ab Zhang L, Lu M, Yuan L, Lai W, Wang Y (enero de 2014). "[Asociación del polimorfismo G/A del gen de la leptina 2548 con la obesidad: un metaanálisis]". Wei Sheng Yan Jiu = Journal of Hygiene Research (en chino). 43 (1): 128–132. PMID  24564125.
  93. ^ Templeman LA, Reynolds GP, Arranz B, San L (abril de 2005). "Los polimorfismos del receptor 5-HT2C y los genes de la leptina están asociados con el aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos en sujetos caucásicos con un primer episodio de psicosis". Farmacogenética y Genómica . 15 (4): 195–200. doi :10.1097/01213011-200504000-00002. PMID  15864111. S2CID  10584758.
  94. ^ Kang SG, Lee HJ, Park YM, Choi JE, Han C, Kim YK, et al. (enero de 2008). "Posible asociación entre el polimorfismo -2548A/G del gen de la leptina y el aumento de peso inducido por olanzapina". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 32 (1): 160–163. doi :10.1016/j.pnpbp.2007.08.002. PMID  17804136. S2CID  53181942.
  95. ^ Wu R, Zhao J, Shao P, Ou J, Chang M (agosto de 2011). "Predictores genéticos del aumento de peso inducido por antipsicóticos: un estudio multigenético de casos emparejados". Zhong Nan da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Revista de la Universidad Central del Sur. Ciencias Médicas . 36 (8): 720–723. doi :10.3969/j.issn.1672-7347.2011.08.003. PMID  21937795.
  96. ^ Ribeiro R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, et al. (mayo de 2004). "La sobreexpresión del polimorfismo genético de la leptina (-2548 G/A) se asocia con la susceptibilidad al cáncer de próstata y el riesgo de enfermedad avanzada". The Prostate . 59 (3): 268–274. doi :10.1002/pros.20004. PMID  15042602. S2CID  22787605.
  97. ^ Vaskú JA, Vaskú A, Dostálová Z, Bienert P (junio de 2006). "Asociación del polimorfismo genético de la leptina -2548 G/A con diabetes mellitus gestacional". Genes y nutrición . 1 (2): 117–123. doi :10.1007/BF02829953. PMC 3454683 . PMID  18850205. 
  98. ^ Ye XL, Lu CF (octubre de 2013). "Asociación de polimorfismos en los genes de la leptina y del receptor de leptina con mediadores inflamatorios en pacientes con osteoporosis". Endocrine . 44 (2): 481–488. doi :10.1007/s12020-013-9899-9. PMID  23460508. S2CID  19769251.
  99. ^ Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau JP, Bortoluzzi MN, et al. (agosto de 1998). "El estómago es una fuente de leptina". Nature . 394 (6695): 790–793. Bibcode :1998Natur.394..790B. doi :10.1038/29547. PMID  9723619. S2CID  4367948.
  100. ^ Sinha MK, Opentanova I, Ohannesian JP, Kolaczynski JW, Heiman ML, Hale J, et al. (septiembre de 1996). "Evidencia de leptina libre y ligada en la circulación humana. Estudios en sujetos delgados y obesos y durante el ayuno a corto plazo". The Journal of Clinical Investigation . 98 (6): 1277–1282. doi :10.1172/JCI118913. PMC 507552 . PMID  8823291. 
  101. ^ Lönnqvist F, Arner P, Nordfors L, Schalling M (septiembre de 1995). "Sobreexpresión del gen obeso (ob) en el tejido adiposo de sujetos humanos obesos". Nature Medicine . 1 (9): 950–953. doi :10.1038/nm0995-950. PMID  7585223. S2CID  2661056.
  102. ^ Madej T (1998). "Consideraciones en el uso de medicamentos a base de lípidos". Journal of Intravenous Nursing . 21 (6): 326. PMID  10392096.
  103. ^ Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Magosin S, et al. (Marzo de 1996). "Aumento nocturno de leptina en sujetos con diabetes mellitus delgados, obesos y no insulinodependientes". La Revista de Investigación Clínica . 97 (5): 1344-1347. doi :10.1172/JCI118551. PMC 507189 . PMID  8636448. 
  104. ^ Schoeller DA, Cella LK, Sinha MK, Caro JF (octubre de 1997). "Acompañamiento del ritmo diurno de la leptina plasmática al horario de las comidas". The Journal of Clinical Investigation . 100 (7): 1882–1887. doi :10.1172/JCI119717. PMC 508375 . PMID  9312190. 
  105. ^ Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, Flier JS (julio de 1996). "El papel de la leptina en la respuesta neuroendocrina al ayuno". Nature . 382 (6588): 250–252. Bibcode :1996Natur.382..250A. doi :10.1038/382250a0. PMID  8717038. S2CID  4331304.
  106. ^ Friedman JM (marzo de 2009). "Leptina a los 14 años de edad: una historia en curso". The American Journal of Clinical Nutrition . 89 (3): 973S–979S. doi :10.3945/ajcn.2008.26788B. PMC 2667654 . PMID  19190071. 
  107. ^ Chan JL, Heist K, DePaoli AM, Veldhuis JD, Mantzoros CS (mayo de 2003). "El papel de la disminución de los niveles de leptina en la adaptación neuroendocrina y metabólica a la inanición a corto plazo en hombres sanos". The Journal of Clinical Investigation . 111 (9): 1409–1421. doi :10.1172/JCI17490. PMC 154448 . PMID  12727933. 
  108. ^ Kolaczynski JW, Considine RV, Ohannesian J, Marco C, Opentanova I, Nyce MR, et al. (noviembre de 1996). "Respuestas de la leptina al ayuno y la realimentación a corto plazo en humanos: un vínculo con la cetogénesis pero no con las cetonas en sí mismas". Diabetes . 45 (11): 1511–1515. doi :10.2337/diab.45.11.1511. PMID  8866554. S2CID  27173749.
  109. ^ Kolaczynski JW, Ohannesian JP, Considine RV, Marco CC, Caro JF (noviembre de 1996). "Respuesta de la leptina a la sobrealimentación a corto y largo plazo en humanos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (11): 4162–41625. doi : 10.1210/jcem.81.11.8923877 . PMID  8923877. S2CID  25314527.
  110. ^ Copinschi G, Leproult R, Spiegel K (2014). "El importante papel del sueño en el metabolismo". Cómo el intestino y el cerebro controlan el metabolismo . Frontiers of Hormone Research. Vol. 42. págs. 59–72. doi :10.1159/000358858. ISBN . 978-3-318-02638-2. Número de identificación personal  24732925.
  111. ^ Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E (junio de 2007). "Las consecuencias metabólicas de la privación del sueño". Sleep Medicine Reviews . 11 (3): 163–178. doi :10.1016/j.smrv.2007.01.002. PMC 1991337 . PMID  17442599. 
  112. ^ Otsuka R, Yatsuya H, Tamakoshi K, Matsushita K, Wada K, Toyoshima H (octubre de 2006). "Estrés psicológico percibido y concentraciones séricas de leptina en hombres japoneses". Obesidad . 14 (10): 1832–1838. doi : 10.1038/oby.2006.211 . PMID  17062814. S2CID  6208047.
  113. ^ de Salles BF, Simão R, Fleck SJ, Dias I, Kraemer-Aguiar LG, Bouskela E (julio de 2010). "Efectos del entrenamiento de resistencia sobre las citoquinas". Revista Internacional de Medicina del Deporte . 31 (7): 441–450. doi : 10.1055/s-0030-1251994 . PMID  20432196. S2CID  11273036.
  114. ^ Hickey MS, Considine RV, Israel RG, Mahar TL, McCammon MR, Tyndall GL, et al. (noviembre de 1996). "La leptina está relacionada con el contenido de grasa corporal en corredores de fondo masculinos". The American Journal of Physiology . 271 (5 Pt 1): E938-940. doi :10.1152/ajpendo.1996.271.5.E938. PMID  8944684.
  115. ^ Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, Tyndall GL, Midgette JB, Gavigan KE, et al. (abril de 1997). "Efectos dependientes del género del entrenamiento físico en los niveles séricos de leptina en humanos". The American Journal of Physiology . 272 ​​(4 Pt 1): E562–566. doi :10.1152/ajpendo.1997.272.4.E562. PMID  9142875.
  116. ^ Ahima RS, Flier JS (2000). "Leptina". Revista anual de fisiología . 62 (1): 413–437. doi :10.1146/annurev.physiol.62.1.413. PMID  10845097.
  117. ^ Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Henry R, ​​et al. (mayo de 1996). "Efectos agudos y crónicos de la insulina en la producción de leptina en humanos: estudios in vivo e in vitro". Diabetes . 45 (5): 699–701. doi :10.2337/diabetes.45.5.699. PMID  8621027.
  118. ^ Considine RV, Nyce MR, Kolaczynski JW, Zhang PL, Ohannesian JP, Moore JH, et al. (mayo de 1997). "La dexametasona estimula la liberación de leptina de los adipocitos humanos: inhibición inesperada por la insulina". Journal of Cellular Biochemistry . 65 (2): 254–258. doi :10.1002/(SICI)1097-4644(199705)65:2<254::AID-JCB10>3.0.CO;2-I. PMID  9136082. S2CID  29205104.
  119. ^ Zirlik S, Hauck T, Fuchs FS, Neurath MF, Konturek PC, Harsch IA (febrero de 2011). "Niveles de leptina, obestatina y apelina en pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño". Medical Science Monitor . 17 (3): CR159-164. doi :10.12659/MSM.881450. PMC 3524733 . PMID  21358603. 
  120. ^ Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, Kuehnlein PP, Fuchs FS, Pour Schahin S, et al. (agosto de 2003). "Niveles de leptina y grelina en pacientes con apnea obstructiva del sueño: efecto del tratamiento con CPAP". The European Respiratory Journal . 22 (2): 251–257. doi : 10.1183/09031936.03.00010103 . PMID  12952256. S2CID  7924198.
  121. ^ ab Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, Rohner-Jeanrenaud F (2013). "Sensibilidad mejorada a la leptina como un candidato potencial responsable de la restricción espontánea de alimentos en la rata Lou/C". PLOS ONE . ​​8 (9): e73452. Bibcode :2013PLoSO...873452V. doi : 10.1371/journal.pone.0073452 . PMC 3765307 . PMID  24039946. 
  122. ^ ab Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, et al. (julio de 1996). "Relación leptina líquido cefalorraquídeo/suero reducida en la obesidad: un posible mecanismo de resistencia a la leptina". Lancet . 348 (9021): 159–161. doi :10.1016/S0140-6736(96)03173-X. PMID  8684156. S2CID  22084041.
  123. ^ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (julio de 1996). "El receptor hipotalámico de leptina en humanos: identificación de polimorfismos de secuencia incidentales y ausencia de las mutaciones db/db en ratones y fa/fa en ratas". Diabetes . 45 (7): 992–994. doi :10.2337/diabetes.45.7.992. PMID  8666155.
  124. ^ Considine RV, Caro JF (noviembre de 1997). "Leptina y regulación del peso corporal". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 29 (11): 1255–1272. doi :10.1016/S1357-2725(97)00050-2. PMID  9451823.
  125. ^ ab Oswal A, Yeo G (febrero de 2010). "Leptina y control del peso corporal: una revisión de sus diversos objetivos centrales, mecanismos de señalización y papel en la patogénesis de la obesidad". Obesidad . 18 (2): 221–229. doi : 10.1038/oby.2009.228 . PMID  19644451. S2CID  9158376.
  126. ^ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, et al. (mayo de 2008). "Respuesta a la leptina restaurada por agonismo de amilina en obesidad inducida por dieta: evidencia de estudios no clínicos y clínicos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (20): 7257–7262. Bibcode :2008PNAS..105.7257R. doi : 10.1073/pnas.0706473105 . PMC 2438237 . PMID  18458326. 
  127. ^ Banks WA, Farr SA, Morley JE (junio de 2006). "Los efectos de las dietas ricas en grasas en el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica: ¿fracaso o adaptación?". Physiology & Behavior . 88 (3): 244–248. doi :10.1016/j.physbeh.2006.05.037. PMID  16781741. S2CID  37806313.
  128. ^ Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). "Mecanismos de acción de la leptina y resistencia a la leptina". Revisión anual de fisiología . 70 (1): 537–556. doi :10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. PMID  17937601. S2CID  7572231.
  129. ^ Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L (diciembre de 2001). "La sobrealimentación induce rápidamente resistencia a la leptina y a la insulina". Diabetes . 50 (12): 2786–2791. doi : 10.2337/diabetes.50.12.2786 . PMID  11723062.
  130. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. (Marzo de 2007). "La obesidad inducida por la dieta provoca una resistencia a la leptina grave pero reversible en las neuronas arqueadas de melanocortina". Metabolismo celular . 5 (3): 181-194. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.004 . PMID  17339026.
  131. ^ Obici S, Rossetti L (diciembre de 2003). "Minirevisión: detección de nutrientes y regulación de la acción de la insulina y el equilibrio energético". Endocrinología . 144 (12): 5172–5178. doi : 10.1210/en.2003-0999 . PMID  12970158. S2CID  2006530.
  132. ^ Harriet Hall (2 de junio de 2015). "La dieta Rosedale: aquí vamos de nuevo". Medicina basada en la ciencia .
  133. ^ Yusuf E, Nelissen RG, Ioan-Facsinay A, Stojanovic-Susulic V, DeGroot J, van Osch G, et al. (abril de 2010). "Asociación entre el peso o el índice de masa corporal y la osteoartritis de la mano: una revisión sistemática". Anales de las enfermedades reumáticas . 69 (4): 761–765. doi :10.1136/ard.2008.106930. hdl : 1765/17588 . PMID  19487215. S2CID  43044428.
  134. ^ Sowers MR, Karvonen-Gutierrez CA (septiembre de 2010). "El papel evolutivo de la obesidad en la osteoartritis de rodilla". Current Opinion in Rheumatology . 22 (5): 533–537. doi :10.1097/BOR.0b013e32833b4682. PMC 3291123 . PMID  20485173. 
  135. ^ Aspden RM, Scheven BA, Hutchison JD (abril de 2001). "La osteoartritis como trastorno sistémico que incluye la diferenciación de células estromales y el metabolismo lipídico". Lancet . 357 (9262): 1118–1120. doi :10.1016/S0140-6736(00)04264-1. PMID  11297982. S2CID  21487529.
  136. ^ Pottie P, Presle N, Terlain B, Netter P, Mainard D, Berenbaum F (noviembre de 2006). "Obesidad y osteoartritis: ¡más complejas de lo previsto!". Anales de las enfermedades reumáticas . 65 (11): 1403–1405. doi :10.1136/ard.2006.061994. PMC 1798356. PMID  17038451 . 
  137. ^ Griffin TM, Guilak F (2008). "¿Por qué la obesidad está asociada con la osteoartritis? Perspectivas a partir de modelos de obesidad en ratones". Biorreología . 45 (3–4): 387–398. doi :10.3233/BIR-2008-0485. PMC 2748656 . PMID  18836239. 
  138. ^ Masuko K, Murata M, Suematsu N, Okamoto K, Yudoh K, Nakamura H, Kato T (2009). "Un aspecto metabólico de la osteoartritis: los lípidos como posible contribuyente a la patogénesis de la degradación del cartílago". Reumatología Clínica y Experimental . 27 (2): 347–353. PMID  19473582.
  139. ^ Hu PF, Bao JP, Wu LD (febrero de 2011). "El papel emergente de las adipocinas en la osteoartritis: una revisión narrativa". Molecular Biology Reports . 38 (2): 873–878. doi :10.1007/s11033-010-0179-y. PMID  20480243. S2CID  1801387.
  140. ^ Coppari R, Bjørbæk C (septiembre de 2012). "Revisión de la leptina: su mecanismo de acción y potencial para el tratamiento de la diabetes". Nature Reviews. Drug Discovery . 11 (9): 692–708. doi :10.1038/nrd3757. PMC 4019022. PMID  22935803 . 
  141. ^ Gualillo O (agosto de 2007). "Más evidencia de la participación de la leptina en la homeostasis del cartílago". Osteoartritis y cartílago . 15 (8): 857–860. doi : 10.1016/j.joca.2007.04.015 . PMID  17560812.
  142. ^ Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (febrero de 2011). "Adipocinas en la inflamación y la enfermedad metabólica". Nature Reviews. Inmunología . 11 (2): 85–97. doi :10.1038/nri2921. PMC 3518031 . PMID  21252989. 
  143. ^ Scotece M, Conde J, Vuolteenaho K, Koskinen A, López V, Gómez-Reino J, et al. (marzo de 2014). "Adipocinas como dianas farmacológicas en enfermedades articulares y óseas". Drug Discovery Today . 19 (3): 241–258. doi :10.1016/j.drudis.2013.07.012. PMID  23906693.
  144. ^ ab Dumond H, Presle N, Terlain B, Mainard D, Loeuille D, Netter P, Pottie P (noviembre de 2003). "Evidencia de un papel clave de la leptina en la osteoartritis". Arthritis and Rheumatism . 48 (11): 3118–3129. doi :10.1002/art.11303. PMID  14613274.
  145. ^ ab Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, Stefanou N, Papatheodorou L, Ioannou M, Tsezou A (agosto de 2007). "Expresión diferencial del ARNm de la leptina y de la isoforma del receptor de leptina (Ob-Rb) entre el cartílago osteoartrítico avanzado y mínimamente afectado; efecto sobre el metabolismo del cartílago". Osteoartritis y cartílago . 15 (8): 872–883. doi : 10.1016/j.joca.2007.01.018 . PMID  17350295.
  146. ^ Vuolteenaho K, Koskinen A, Moilanen T, Moilanen E (noviembre de 2012). "Los niveles de leptina aumentan y sus reguladores negativos, SOCS-3 y sOb-R, disminuyen en pacientes obesos con osteoartritis: un vínculo entre la obesidad y la osteoartritis". Anales de las enfermedades reumáticas . 71 (11): 1912–1913. doi :10.1136/annrheumdis-2011-201242. PMID  22689314. S2CID  37657650.
  147. ^ Gandhi R, Takahashi M, Syed K, Davey JR, Mahomed NN (marzo de 2010). "Relación entre el hábito corporal y los niveles de leptina en las articulaciones en una población con osteoartritis de rodilla". Journal of Orthopaedic Research . 28 (3): 329–333. doi : 10.1002/jor.21000 . PMID  19780190. S2CID  30527738.
  148. ^ Presle N, Pottie P, Dumond H, Guillaume C, Lapicque F, Pallu S, et al. (julio de 2006). "Distribución diferencial de adipocinas entre el suero y el líquido sinovial en pacientes con osteoartritis. Contribución de los tejidos articulares a su producción articular". Osteoartritis y cartílago . 14 (7): 690–695. doi : 10.1016/j.joca.2006.01.009 . PMID  16527497.
  149. ^ Morroni M, De Matteis R, Palumbo C, Ferretti M, Villa I, Rubinacci A, et al. (octubre de 2004). "Expresión de leptina in vivo en células óseas y cartilaginosas de ratas en crecimiento y humanos adultos". Journal of Anatomy . 205 (4): 291–296. doi :10.1111/j.0021-8782.2004.00333.x. PMC 1571344 . PMID  15447688. 
  150. ^ Järvinen K, Vuolteenaho K, Nieminen R, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E (2008). "El inhibidor selectivo de iNOS 1400W mejora la IL-10 anticatabólica y reduce la MMP-10 destructiva en el cartílago OA. Estudio de los efectos de 1400W sobre los mediadores inflamatorios producidos por el cartílago OA detectados por una matriz de anticuerpos proteicos". Reumatología clínica y experimental . 26 (2): 275–282. PMID  18565249.
  151. ^ ab Distel E, Cadoudal T, Durant S, Poignard A, Chevalier X, Benelli C (noviembre de 2009). "La almohadilla de grasa infrapatelar en la osteoartritis de rodilla: una fuente importante de interleucina-6 y su receptor soluble". Arthritis and Rheumatism . 60 (11): 3374–3377. doi :10.1002/art.24881. PMID  19877065. S2CID  29783077.
  152. ^ Clockaerts S, Bastiaansen-Jenniskens YM, Runhaar J, Van Osch GJ, Van Offel JF, Verhaar JA, et al. (Julio de 2010). "La almohadilla de grasa infrapatelar debe considerarse como un tejido articular osteoartrítico activo: una revisión narrativa". Osteoartritis y Cartílago . 18 (7): 876–882. doi : 10.1016/j.joca.2010.03.014 . PMID  20417297.
  153. ^ Klein-Wieringa IR, Kloppenburg M, Bastiaansen-Jenniskens YM, Yusuf E, Kwekkeboom JC, El-Bannoudi H, et al. (mayo de 2011). "La grasa infrapatelar de pacientes con osteoartritis tiene un fenotipo inflamatorio". Anales de las enfermedades reumáticas . 70 (5): 851–857. doi :10.1136/ard.2010.140046. PMID  21242232. S2CID  23009219.
  154. ^ Hui W, Litherland GJ, Elias MS, Kitson GI, Cawston TE, Rowan AD, Young DA (marzo de 2012). "La leptina producida por el tejido adiposo blanco de las articulaciones induce la degradación del cartílago a través de la regulación positiva y la activación de las metaloproteinasas de la matriz". Anales de las enfermedades reumáticas . 71 (3): 455–462. doi :10.1136/annrheumdis-2011-200372. PMID  22072016. S2CID  29600605.
  155. ^ Sinha G (abril de 2014). "La terapia con leptina obtiene la aprobación de la FDA". Nature Biotechnology . 32 (4): 300–302. doi :10.1038/nbt0414-300b. PMID  24714458. S2CID  205267285.
  156. ^ Chou K, Perry CM (junio de 2013). "Metreleptina: primera aprobación global". Drugs . 73 (9): 989–997. doi :10.1007/s40265-013-0074-7. PMID  23740412. S2CID  7740045.
  157. ^ "La FDA aprueba Myalept para tratar enfermedades metabólicas raras". FDA. 25 de febrero de 2014. Consultado el 30 de abril de 2014 .
  158. ^ "Myalepta | Agencia Europea de Medicamentos". www.ema.europa.eu . 2018-09-17 . Consultado el 2019-01-09 .
  159. ^ "NHS England » Metreleptin para la deficiencia congénita de leptina (todas las edades)" www.england.nhs.uk . Consultado el 18 de enero de 2019 .
  160. ^ Hebebrand J, Hildebrandt T, Schlögl H, Seitz J, Denecke S, Vieira D, et al. (octubre de 2022). "El papel de la hipoleptinemia en la adaptación psicológica y conductual a la inanición: implicaciones para la anorexia nerviosa". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 141 : 104807. doi :10.1016/j.neubiorev.2022.104807. PMID  35931221. S2CID  251259742.
  161. ^ Milos G, Antel J, Kaufmann LK, Barth N, Koller A, Tan S, et al. (agosto de 2020). "Tratamiento a corto plazo con metreleptina en pacientes con anorexia nerviosa: aparición rápida de efectos cognitivos, emocionales y conductuales beneficiosos". Psiquiatría Traslacional . 10 (1): 303. doi :10.1038/s41398-020-00977-1. PMC 7453199 . PMID  32855384. 
  162. ^ "La Universidad Rockefeller » Hospital Centennial". centennial.rucares.org . Consultado el 11 de octubre de 2018 .
  163. ^ Dickie MM, Lane PW (1957). "Carta adicional a Roy Robinson del 7/7/70". Mouse News Lett. (17): 52.
  164. ^ Bahary N, Siegel DA, Walsh J, Zhang Y, Leopold L, Leibel R, et al. (septiembre de 1993). "Microdisección del cromosoma 6 proximal del ratón: identificación de RFLP estrechamente vinculados a la mutación ob". Genoma de mamíferos . 4 (9): 511–515. doi :10.1007/BF00364786. PMID  7906968. S2CID  2130385.
  165. ^ Friedman JM, Leibel RL, Siegel DS, Walsh J, Bahary N (diciembre de 1991). "Mapeo molecular de la mutación ob del ratón". Genomics . 11 (4): 1054–1062. doi :10.1016/0888-7543(91)90032-A. PMID  1686014.
  166. ^ ab Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (diciembre de 1994). "Clonación posicional del gen obeso del ratón y su homólogo humano". Nature . 372 (6505): 425–432. Bibcode :1994Natur.372..425Z. doi :10.1038/372425a0. PMID  7984236. S2CID  4359725.
  167. ^ Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (enero de 1990). "Variación genética y nutrición en la obesidad: enfoques de la genética molecular de la obesidad". Variación genética y nutrición en la obesidad: enfoques de la genética molecular de la obesidad . Revista Mundial de Nutrición y Dietética. Vol. 63. págs. 90–101. doi :10.1159/000418501. ISBN. 978-3-8055-5126-7. Número de identificación personal  1973864. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  168. ^ Bahary N, Leibel RL, Joseph L, Friedman JM (noviembre de 1990). "Mapeo molecular de la mutación db del ratón". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (21): 8642–8646. Bibcode :1990PNAS...87.8642B. doi : 10.1073/pnas.87.21.8642 . PMC 55013 . PMID  1978328. 
  169. ^ Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (enero de 1993). "Estrategias para el análisis genético molecular de la obesidad en humanos". Critical Reviews in Food Science and Nutrition . 33 (4–5): 351–358. doi :10.1080/10408399309527632. PMID  8357496.
  170. ^ Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, et al. (marzo de 2010). "Terapia con leptina en la diabetes tipo I con deficiencia de insulina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (11): 4813–4819. Bibcode :2010PNAS..107.4813W. doi : 10.1073/pnas.0909422107 . PMC 2841945 . PMID  20194735. 
  171. ^ Conde J, Scotece M, Gómez R, López V, Gómez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O (2011). "Adipocinas: biofactores del tejido adiposo blanco. Un complejo eje entre inflamación, metabolismo e inmunidad". BioFactors . 37 (6): 413–420. doi :10.1002/biof.185. PMID  22038756.
  172. ^ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, et al. (Diciembre de 1995). "Clonación de identificación y expresión de un receptor de leptina, OB-R". Celúla . 83 (7): 1263-1271. doi : 10.1016/0092-8674(95)90151-5 . PMID  8548812. S2CID  6534085.
  173. ^ Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ, et al. (febrero de 1996). "Evidencia de que el gen de la diabetes codifica el receptor de leptina: identificación de una mutación en el gen del receptor de leptina en ratones db/db". Cell . 84 (3): 491–495. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81294-5 . PMID  8608603. S2CID  13885070.
  174. ^ Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, Lee JI, Friedman JM (febrero de 1996). "Empalme anormal del receptor de leptina en ratones diabéticos". Nature . 379 (6566): 632–635. Bibcode :1996Natur.379..632L. doi :10.1038/379632a0. PMID  8628397. S2CID  4359340.
  175. ^ Chua SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Liu SM, Tartaglia L, Leibel RL (febrero de 1996). "Fenotipos de diabetes en ratones y obesidad en ratas debido a mutaciones en el receptor OB (leptina)". Science . 271 (5251): 994–996. Bibcode :1996Sci...271..994C. doi :10.1126/science.271.5251.994. PMID  8584938. S2CID  33646952.
  176. ^ Bonner J (2005). «Jeffrey Friedman, descubridor de la leptina, recibe los premios Gairdner y Passano». Newswire . The Rockefeller University. Archivado desde el original el 29 de agosto de 2013. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  177. ^ "Jeffrey Friedman recibe el premio Shaw por el descubrimiento de la leptina". News-Medical.net . 2009.
  178. ^ "The Lasker Foundation – 2010 Awards". Fundación Lasker. 2010. Archivado desde el original el 24 de febrero de 2016. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  179. ^ «Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento». Fundación BBVA. 2012. Archivado desde el original el 6 de octubre de 2016. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  180. ^ "KFF – KFIP – Ganadores 2013 – Medicina". Fundación Rey Faisal. 2013. Archivado desde el original el 2013-12-02 . Consultado el 2013-08-08 .
  181. ^ Shell E (2002). "A la vanguardia". El gen del hambre: la historia interna de la industria de la obesidad . Atlantic Monthly Press. ISBN 978-1-4223-5243-4.[ página necesaria ]
  182. ^ Shell E (2002). "El hambre". El gen del hambre: la historia interna de la industria de la obesidad . Atlantic Monthly Press. ISBN 978-1-4223-5243-4. [ página necesaria ]
  183. ^ Pool R (2001). Grasa: la lucha contra la epidemia de obesidad. Nueva York: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-511853-7. [ página necesaria ]
  184. ^ Kolata GB (2007). Replantearse la delgadez: la nueva ciencia de la pérdida de peso y los mitos y realidades de la dieta. Nueva York: Farrar. ISBN 978-0-374-10398-9. [ página necesaria ]
  185. ^ Castracane VD, Henson MC (2006). "El ratón obeso (Ob/Ob) y el descubrimiento de la leptina". En Castracane VD, Henson MC (eds.). Leptina . Endocrine Updates. Vol. 25. págs. 1–9. doi :10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN 978-0-387-31415-0.

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