Las leptinas de los teleósteos son una familia de hormonas peptídicas que se encuentran en los peces ( teleósteos ) y que son ortólogas de la hormona leptina de los mamíferos . Las leptinas de los teleósteos y de los mamíferos parecen tener funciones similares, a saber, la regulación de la ingesta y el gasto de energía.
Durante mucho tiempo se pensó que la hormona leptina (LEP) era específica de los mamíferos, pero en los últimos años el gen ( lep ) se ha encontrado en anfibios como la salamandra tigre ( Ambystoma tigrinum ), [2] [3] y la rana africana de uñas ( Xenopus laevi ). [4] El descubrimiento de lep en el pez globo ( Takifugu rubripes ) [5] demuestra la ascendencia antigua de esta hormona.
Hay dos parálogos lep estrechamente relacionados en el salmón del Atlántico ( Salmo salar ). [6] Se ha documentado un solo gen lep para el pez globo de manchas verdes ( Tetraodon nigroviridis ), [5] la trucha arcoíris ( Oncorhynchus mykiss ), [7] la trucha ártica ( Salvelinus alpinus ), [8] la carpa plateada ( Hypophthalmichthys molitrix ) y la carpa herbívora ( Ctenopharyngodon idellus ). [9] En otras especies hay informes de dos parálogos lep estrechamente relacionados, incluida la carpa común ( Cyprinus carpio ) [10] y el salmón del Atlántico. [6] Se han encontrado genes lep más distantemente relacionados en medaka ( Oryzias latipes ) [11] y pez cebra ( Danio rerio ). [12] Existen al menos 2 genes de leptina ( lepa y lepb ) en el clado corona (Fig. 1). [5] [10] [11] [12] Los primeros hallazgos han demostrado que lepa y lepb comparten una baja identidad de aa interespecie, y se argumenta que surgieron a través de la duplicación de todo el genoma, [5] que ocurrió temprano en el linaje de los teleósteos. [13] La duplicidad de genes se ha descrito para el salmón del Atlántico, el medaka japonés, la carpa común y el pez cebra. [6] [10] [11] [12] Ambos parálogos de lep [6] se agrupan con lepa y, por lo tanto, sugieren que al menos una o más formas ( lepb ) pueden existir en esta especie, ya que es tetraploide . [14] Sin embargo, los intentos previos utilizando sintenia genómica solo han encontrado los supuestos duplicados genómicos en el parálogo medaka y pez cebra. [11] [12] Actualmente no está claro si lepb existe en otros teleósteos debido a la naturaleza degenerativa de este parálogo.
Las grandes diferencias entre las leptinas de los mamíferos endotérmicos (de sangre caliente) y las leptinas de los teleósteos ectotérmicos (de sangre fría) plantearon la cuestión de si las funciones homeostáticas de la energía de las leptinas de los teleósteos se conservan. El análisis filogenético inicial ha revelado que la conservación de aminoácidos con otros ortólogos de Lep vertebrados es baja, con solo un 13,2% de identidad de secuencia entre torafugu y LEP humana. [5] Investigaciones posteriores han confirmado la baja identidad de aminoácidos de las leptinas de los teleósteos en comparación con las LEP de los mamíferos. [5] [10] [15] [16]
El modelo de homología tridimensional predice una fuerte conservación de la estructura terciaria entre el salmón del Atlántico y otros teleósteos Leps en comparación con sus ortólogos mamíferos (Fig. 2). [5] [6] [7] [11] [12]
Tanto lepa1 como lepa2 tienen dos residuos de cisteína característicos que predicen la formación de un enlace disulfuro en Lep, que es un prerrequisito para esta configuración 3D y bioactividad de LEP humana. [19] [20] Los modelos sugieren que el enlace de lepa2 podría ser diferente de lepa1 . Hay varias diferencias entre las estructuras 3D de lepa1 y lepa2 ; por ejemplo, la α-hélice 5 es considerablemente más corta en lepa1 que en lepa2 . Además, la α-hélice 1 para lepa2 parece estar dividida por una región desordenada corta y, por lo tanto, puede tener una afinidad más pobre. Sin embargo, considerando que es un modelo predicho basado en la máscara de estructura de LEP humana, la importancia de estos supuestos ajustes conformacionales aún debe probarse.
La importancia de la estructura terciaria conservada de Lep se explica probablemente por los requisitos de afinidad de unión específica de LepR y está limitada por la estructura del bolsillo de unión del receptor. [4] Esto también podría explicar algunos de los resultados de los estudios sobre teleósteos utilizando Lep mamífero heterólogo. Por ejemplo, el tratamiento con la hormona mamífera causó un efecto anoréxico en el pez dorado ( Carassius auratus ) [21] [22] y el pez luna verde ( Lepomis cyanellus ), [23] pero no en el salmón coho ( Oncorhynchus kisutch ), [24] el bagre de canal ( Ictalurus punctatus ) [25] y el pez luna verde . [26] Estos resultados contradictorios se han explicado por las diferencias relativamente grandes en las secuencias de aminoácidos observadas entre mamíferos y peces. [4] [5] [10]
Rønnestad y colegas [6] detectaron recientemente cinco isoformas del receptor de leptina ( lepr ) que tienen diferencias en el extremo 3' de la secuencia de ARNm . De estas, solo la forma más larga conservó todos los dominios funcionalmente importantes (como tres dominios de fibronectina tipo III , el dominio similar a Ig C2 , un par de motivos WSXWS, dos cajas de motivos de unión a JAK2 y un dominio de unión a STAT ), [6] mientras que las otras cuatro formas solo tienen la región intracelular. La forma larga de LepR de mamíferos tiene una función para la transducción de señales completa a través de las vías JAK/STAT, mientras que las formas más cortas exhiben capacidades de señalización parciales o nulas. [27] [28] Se ha demostrado la importancia biológica de LepR de forma larga a través de la vía JAK/STAT para mantener el peso corporal y la homeostasis energética. [29] Estudios previos en teleósteos solo han identificado un solo lepr . [11] [15] [30] Rønnestad et al., [6] es el primero en informar que las transcripciones plurales de LepR en cualquier especie ectotérmica. Al observar el motivo disponible para lepr , el modelo sugiere que se uniría fácilmente a lepa1 y no a lepa2 (Fig. 2). Además, la expresión relativamente ubicua de lepr en los tejidos del salmón respalda diversos roles de lep en los teleósteos. [6]
El estudio sobre torafugu [5] indicó que lep se expresa principalmente en el hígado en contraste con la secreción adiposa en mamíferos. [31] [32] Sin embargo, estudios recientes han demostrado que lep se expresa en varios tejidos periféricos, incluidos el intestino, el riñón, el ovario, el músculo y el tejido adiposo. [6] [7] [11] La multiplicidad de genes lep y su baja conservación en Teleostei. [10] [11] [12] sugieren que sus funciones fisiológicas pueden ser más divergentes de lo informado para los mamíferos.
El patrón de expresión tisular de los parálogos lep del salmón del Atlántico difiere sustancialmente (Fig. 3) [6] y, por lo tanto, indica una posible diferencia en la función. Con la excepción de los resultados presentados aquí, y aquellos para el pez cebra y el medaka japonés. [6] [11] [12] Pocos estudios han investigado la amplia distribución tisular de lep en peces teleósteos. Los genes lep más distantemente relacionados ( lepa y lepb ) mostraron diferencias claras en la distribución tisular, como se muestra, por ejemplo, en medaka, donde lepa se expresa en el hígado y el músculo, mientras que lepb se expresa más altamente en el cerebro y el ojo. Sin embargo, estas diferencias también se observan para parálogos lep más estrechamente relacionados , como lepa1 en el salmón del Atlántico, que se expresa más altamente en el cerebro, el hígado y el músculo blanco, mientras que lepa2 se expresa principalmente en el estómago y el intestino medio. (Fig. 3).
Las observaciones de que la restricción alimentaria a largo plazo no afecta significativamente la expresión de lep en el salmón del Atlántico [6] también se han observado en otros teleósteos. Sin embargo, es probable que la restricción alimentaria prolongada pueda influir en varios parámetros endocrinos para adaptarse a la condición nutricional. Por ejemplo, en la carpa común, se observó una respuesta rápida en la expresión del gen ob en el tejido hepático de la carpa común poco después de la alimentación, pero no se observaron cambios en la expresión en respuesta a un régimen de alimentación a largo plazo diferente. [10] Estos autores sugirieron que este efecto podría explicarse por el hecho de que los peces hambrientos no pierden peso tan rápidamente como los mamíferos, una consecuencia de ser ectotérmicos y poseer una tasa metabólica estándar mucho más baja, y por lo tanto pueden soportar períodos más largos de inanición. Un estudio similar sobre la carpa herbívora mostró que la inyección crónica de Lep específica de la especie no afectó la ingesta de alimentos a largo plazo y el peso corporal, mientras que la inyección aguda disminuyó la ingesta de alimentos. [9] Por el contrario, Murashita et al., (resultados no publicados) observaron niveles aumentados de proopiomelanocortina a1 ( pomca1 ) después de la inyección crónica de Lep en salmón del Atlántico, lo que sugiere que la exposición crónica a niveles elevados de Lep puede disminuir la ingesta de alimentos a través de la vía Pomc en esta especie. Estudios recientes en salmón del Atlántico no observaron ninguna diferencia de restricción de alimento en los niveles plasmáticos circulantes, [18] lo que contrasta con resultados recientes en trucha arcoíris [33] y sugiere que la relación entre los niveles circulantes de lep y el estado energético difiere de la de los mamíferos. Sin embargo, el RIA del salmón parece permitir la evaluación interespecies de los niveles plasmáticos de lep. [33] Esto solo confirma que se necesitan estudios más exhaustivos para una interpretación concluyente de los datos. Estudios en trucha arcoíris también implicaron a Lep como una hormona anoréxica como en los mamíferos. La inyección de leptina de trucha recombinante ( rt-leptina ) en truchas arcoíris resultó en una reducción significativa del apetito durante dos días que coincidió con una disminución en la expresión hipotalámica del ARNm del neuropéptido Y ( npy ) y un aumento de los ARNm de pomc , respectivamente. [7] No se sabe si estas observaciones se deben a diferencias específicas de la especie en la regulación a largo plazo del apetito o del crecimiento por leptina, sin embargo, los datos de consenso indican que los efectos de Lep en la regulación del apetito pueden ser a corto plazo en los teleósteos.
Estudios recientes sobre los efectos a corto plazo de una comida o la ausencia de una comida [18] han revelado que la expresión de lepa1 alcanza específicamente su pico en los tejidos periféricos después de 6 a 9 horas en los peces no alimentados. Esto sugiere que la respuesta específica de la transcripción podría estar asociada con la ausencia de alimento. Por el contrario, dado que los peces no alimentados no habían recibido alimento durante 33 horas (24 + 9 horas), los picos podrían representar un efecto no relacionado. Cada pico de lepa1 ocurrió durante una fase de caída de Lep plasmático, y dado que esto ocurrió tanto en peces alimentados como no alimentados, la regulación positiva temporal de lepa1 de hecho no parece estar relacionada específicamente con la ausencia de alimento.
El pico más temprano de lepa1 ocurrió en el músculo blanco, que representa un importante reservorio de lípidos en el salmón del Atlántico. [34] A diferencia del pez globo, que utiliza el hígado como un importante depósito de lípidos, [5] el salmón del Atlántico muestra que a pesar de un alto contenido de lípidos viscerales, los hepatocitos contienen pocas gotitas de lípidos en comparación con otras especies de peces, [35] pero son un sitio importante para la expresión de leptina. [5] [6] [7] [10] [12] [18] Moen y colegas [18] informaron que tanto lepa1 como lepa2 alcanzaron su pico a las 9 horas en el hígado de peces no alimentados. Sin embargo, por el contrario, los estudios en carpa común demostraron un pico en leptina-I ( lepa1 ) y leptina-II ( lepa2 ) en el hígado a las 3 y 6 horas después de la alimentación respectivamente. [10] La respuesta de expresión más temprana de leptinas en la carpa común probablemente refleja la temperatura más alta bajo la cual se llevaron a cabo los experimentos, pero contrasta con los hallazgos de regulación positiva de lepa1 debido a la ausencia de alimento. [18] De manera similar, en ratones, también se ha informado de un aumento posprandial en la expresión de leptina hepática. [36] Sin embargo, en la carpa herbívora, la inyección intraperitoneal de leptina recombinante solo altera el apetito el primer día y no influye en la ingesta de alimentos durante los 12 días siguientes. [16] En la actualidad, los datos para el salmón del Atlántico son, por tanto, bastante diferentes y sugieren que la expresión de leptina en esta especie puede tener una función lipostática compleja.