La reacción de Stille es una reacción química muy utilizada en síntesis orgánica . La reacción implica el acoplamiento de dos grupos orgánicos, uno de los cuales se transporta como un compuesto organoestaño (también conocido como organoestananos ). Una variedad de electrófilos orgánicos proporcionan el otro compañero de acoplamiento . La reacción de Stille es una de las muchas reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio . [1] [2] [3]
El grupo R 1 unido al trialquilestaño normalmente tiene hibridación sp 2 , incluidos los grupos vinilo y arilo .
Estos organostananos también son estables tanto al aire como a la humedad, y muchos de estos reactivos están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse a partir de la literatura precedente. Sin embargo, estos reactivos de estaño tienden a ser muy tóxicos. X es típicamente un haluro , como Cl , Br o I , aunque también se pueden usar pseudohaluros como triflatos , sulfonatos y fosfatos . [4] [5] Se han publicado varias revisiones. [6] [2] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [ citas excesivas ]
El primer ejemplo de un acoplamiento catalizado por paladio de haluros de arilo con reactivos de organoestaño fue informado por Colin Eaborn en 1976. [16] Esta reacción produjo del 7% al 53% de producto de diarilo. Este proceso se amplió al acoplamiento de cloruros de acilo con reactivos de alquil-estaño en 1977 por Toshihiko Migita, produciendo entre un 53% y un 87% de producto cetona . [17]
En 1977, Migita publicó nuevos trabajos sobre el acoplamiento de reactivos de alil -estaño con haluros de arilo ( C ) y acilo ( D ). La mayor capacidad de los grupos alilo para migrar al catalizador de paladio permitió que las reacciones se realizaran a temperaturas más bajas. Los rendimientos para los haluros de arilo oscilaron entre el 4% y el 100%, y para los haluros de acilo entre el 27% y el 86%. [18] [19] Como reflejo de las primeras contribuciones de Migita y Kosugi, la reacción de Stille a veces se denomina acoplamiento Migita-Kosugi-Stille .
John Kenneth Stille informó posteriormente sobre el acoplamiento de una variedad de reactivos de alquil estaño en 1978 con numerosos haluros de arilo y acilo en condiciones de reacción suaves con rendimientos mucho mejores (76% -99%). [18] [20] Stille continuó su trabajo en la década de 1980 sobre la síntesis de una multitud de cetonas utilizando este proceso amplio y suave y aclaró un mecanismo para esta transformación. [21] [22]
A mediados de la década de 1980, se habían publicado más de 65 artículos sobre el tema de las reacciones de acoplamiento con estaño, y se continuaba explorando el alcance del sustrato de esta reacción. Si bien la investigación inicial en el campo se centró en el acoplamiento de grupos alquilo, la mayor parte del trabajo futuro involucró el acoplamiento, mucho más sintéticamente útil, de organostananos de vinilo , alquenilo , arilo y alilo a haluros. Debido a la estabilidad de estos reactivos de organoestaño al aire y su facilidad de síntesis, la reacción de Stille se volvió común en la síntesis orgánica. [8]
El mecanismo de la reacción de Stille ha sido ampliamente estudiado. [11] [23] El ciclo catalítico implica una adición oxidativa de un haluro o pseudohaluro ( 2 ) a un catalizador de paladio ( 1 ), transmetalación de 3 con un reactivo de organoestaño ( 4 ) y eliminación reductora de 5 para producir el producto acoplado. ( 7 ) y el catalizador de paladio regenerado ( 1 ). [24]
However, the detailed mechanism of the Stille coupling is extremely complex and can occur via numerous reaction pathways. Like other palladium-catalyzed coupling reactions, the active palladium catalyst is believed to be a 14-electron Pd(0) complex, which can be generated in a variety of ways. Use of an 18- or 16- electron Pd(0) source Pd(PPh3)4, Pd(dba)2 can undergo ligand dissociation to form the active species. Second, phosphines can be added to ligandless palladium(0). Finally, as pictured, reduction of a Pd(II) source (8) (Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, BnPdCl(PPh3)2, etc.) by added phosphine ligands or organotin reagents is also common[6]
Oxidative addition to the 14-electron Pd(0) complex is proposed. This process gives a 16-electron Pd(II) species. It has been suggested that anionic ligands, such as OAc, accelerate this step by the formation of [Pd(OAc)(PR3)n]−, making the palladium species more nucleophillic.[11][25]In some cases, especially when an sp3-hybridized organohalide is used, an SN2 type mechanism tends to prevail, yet this is not as commonly seen in the literature.[11][25]However, despite normally forming a cis-intermediate after a concerted oxidative addition, this product is in rapid equilibrium with its trans-isomer.[26][27]
Hay múltiples razones por las que aquí se favorece la isomerización . En primer lugar, en estos procesos se suele utilizar un conjunto de ligandos voluminosos , como las fosfinas , y es muy desfavorable para ellos adoptar una orientación cis entre sí, lo que da como resultado la isomerización al producto trans más favorable. [26] [27] Una explicación alternativa para este fenómeno, denominado antisimbiosis o transfobia, es la invocación del modelo sd n . [24] [28] Según esta teoría, el paladio es una especie hipervalente . Por lo tanto, R 1 y el ligando trans, al ser trans entre sí, competirán con un orbital de paladio por la unión. Este enlace de 4 electrones y 3 centros es más débil cuando están presentes dos grupos donantes fuertes, que compiten fuertemente por el orbital de paladio. En relación con cualquier ligando utilizado normalmente, el ligando R 1 donante de C tiene un efecto trans mucho mayor . Esta influencia trans es una medida de cómo los ligandos competitivos trans entre sí competirán por el orbital del paladio. El conjunto de ligandos habitual, las fosfinas y los donantes de C (R 1 ), son ligandos blandos, lo que significa que formarán enlaces fuertes con el paladio y competirán fuertemente entre sí por los enlaces. [29] [30] Dado que los haluros o pseudohaluros son significativamente más electronegativos , su enlace con paladio estará altamente polarizado , con la mayor parte de la densidad electrónica en el grupo X, lo que los convierte en ligandos de bajo efecto trans . Por lo tanto, será muy favorable que R 1 sea trans a X, ya que el grupo R 1 podrá formar un enlace más fuerte con el paladio. [24] [28] [30]
Se cree que la transmetalación del intermedio trans del paso de adición oxidativa se produce mediante una variedad de mecanismos dependiendo de los sustratos y las condiciones. El tipo más común de transmetalación para el acoplamiento de Stille implica un mecanismo asociativo . Esta vía implica que el organostannano , normalmente un átomo de estaño unido a un grupo alilo, alquenilo o arilo, puede coordinarse con el paladio a través de uno de estos dobles enlaces. Esto produce una fugaz especie pentavalente de 18 electrones , que luego puede sufrir desprendimiento de ligando para formar nuevamente un complejo plano cuadrado . A pesar de que el organostanano está coordinado con el paladio a través del grupo R 2 , R 2 debe transferirse formalmente al paladio (el enlace R 2 -Sn debe romperse), y el grupo X debe salir con el estaño, completando la transmetalación. Se cree que esto ocurre a través de dos mecanismos. [31]
Primero, cuando el organostanano se agrega inicialmente al complejo trans metálico, el grupo X puede coordinarse con el estaño , además del paladio, produciendo un estado de transición cíclico . La descomposición de este aducto da como resultado la pérdida de R 3 Sn-X y un complejo de paladio trivalente con R 1 y R 2 presentes en una relación cis . Otro mecanismo comúnmente observado implica la misma adición inicial del organostanano al complejo transpaladio como se vio arriba; sin embargo, en este caso, el grupo X no se coordina con el estaño, lo que produce un estado de transición abierto . Después de que el carbono α relativo al estaño ataca al paladio, el complejo de estaño saldrá con una carga neta positiva. En el siguiente esquema, tenga en cuenta que el doble enlace que se coordina con el estaño denota R 2 , por lo que cualquier grupo alquenilo , alilo o arilo . Además, el grupo X puede disociarse en cualquier momento durante el mecanismo y unirse al complejo Sn + al final. Los cálculos de la teoría del funcional de densidad predicen que prevalecerá un mecanismo abierto si los 2 ligandos permanecen unidos al paladio y el grupo X se va, mientras que el mecanismo cíclico es más probable si un ligando se disocia antes de la transmetalación . Por lo tanto, los buenos grupos salientes, como los triflatos en disolventes polares, favorecen el estado de transición cíclico, mientras que los ligandos de fosfina voluminosos favorecerán el estado de transición abierto. [31]
Una vía menos común para la transmetalación es a través de un mecanismo disociativo o asistido por disolvente . Aquí, un ligando de la especie de paladio tetravalente se disocia y se puede agregar un disolvente coordinador al paladio. Cuando el disolvente se desprende, para formar un intermedio trivalente de 14 electrones, el organoestanano se puede añadir al paladio , sometiéndose a un proceso de tipo abierto o cíclico como el anterior. [31]
Para que R 1 -R 2 se eliminen reductivamente , estos grupos deben ocupar sitios de coordinación mutuamente cis . Por lo tanto, cualquier transaducto debe isomerizarse al intermedio cis o el acoplamiento se frustrará. Existe una variedad de mecanismos para la eliminación reductiva y generalmente se consideran concertados. [11] [32] [33]
Primero, el intermedio tetravalente de 16 electrones del paso de transmetalación puede sufrir una eliminación reductiva sin ayuda de un complejo plano cuadrado . Esta reacción se produce en dos pasos: primero, a la eliminación reductora le sigue la coordinación del enlace sigma recién formado entre R 1 y R 2 con el metal, y la disociación final produce el producto acoplado. [11] [32] [33]
Sin embargo, el proceso anterior es a veces lento y puede acelerarse enormemente mediante la disociación de un ligando para producir un intermedio en forma de T de 14 electrones . Este intermedio puede luego reorganizarse para formar un aducto en forma de Y, que puede sufrir una eliminación reductiva más rápida. [11] [32] [33]
Finalmente, un ligando adicional puede asociarse al paladio para formar una estructura bipiramidal trigonal de 18 electrones, con R 1 y R 2 cis entre sí en posiciones ecuatoriales. La geometría de este intermedio lo hace similar al anterior en forma de Y. [11] [32] [33]
La presencia de ligandos voluminosos también puede aumentar la tasa de eliminación. Los ligandos como las fosfinas con grandes ángulos de mordida causan repulsión estérica entre L y R 1 y R 2 , lo que hace que el ángulo entre L y los grupos R aumente y el ángulo entre R 1 y R 2 disminuya, lo que permite una eliminación reductiva más rápida. . [11] [24]
A continuación se muestra la velocidad a la que los organostananos se transmetalan con catalizadores de paladio. Los grupos de carbono con hibridación sp 2 unidos al estaño son los compañeros de acoplamiento más utilizados, y los carbonos con hibridación sp 3 requieren condiciones más duras y los alquinos terminales pueden acoplarse mediante un enlace CH a través de la reacción de Sonogashira .
Como compuesto orgánico de estaño se utiliza normalmente un compuesto de trimetilestannilo o tributilestannilo. Aunque los compuestos de trimetilestannilo muestran una mayor reactividad en comparación con los compuestos de tributilestannilo y tienen espectros de 1H -NMR mucho más simples, la toxicidad de los primeros es mucho mayor. [34]
Puede resultar difícil optimizar qué ligandos son mejores para llevar a cabo la reacción con un alto rendimiento y tasa de rotación. Esto se debe a que la adición oxidativa requiere un metal rico en electrones, favoreciendo así los ligandos donadores de electrones. Sin embargo, un metal deficiente en electrones es más favorable para las etapas de transmetalación y eliminación reductora , lo que hace que los ligandos aceptores de electrones sean los mejores en este caso. Por lo tanto, el conjunto de ligandos óptimo depende en gran medida de los sustratos individuales y las condiciones utilizadas. Estos pueden cambiar el paso determinante de la velocidad, así como el mecanismo para el paso de transmetalación . [35]
Normalmente se utilizan ligandos de donicidad intermedia, como las fosfinas. Se pueden observar mejoras en la velocidad cuando se utilizan ligandos moderadamente pobres en electrones, como tri-2-furilfosfina o trifenilarsenina. Asimismo, los ligandos con un número elevado de donantes pueden ralentizar o inhibir las reacciones de acoplamiento. [35] [36]
Estas observaciones implican que normalmente, el paso determinante de la velocidad de la reacción de Stille es la transmetalación . [36]
El aditivo más común de la reacción de Stille es el cobre (I) estequiométrico o cocatalítico , específicamente el yoduro de cobre , que puede mejorar las velocidades en >10 3 veces. Se ha teorizado que en los disolventes polares el cobre se transmetala con el organostannano . El reactivo organocuprato resultante podría luego transmetalarse con el catalizador de paladio. Además, en disolventes etéreos, el cobre también podría facilitar la eliminación de un ligando de fosfina , activando el centro de Pd. [9] [37] [38] [39] [40]
Se ha descubierto que el cloruro de litio es un potente acelerador de la velocidad en los casos en que el grupo X se disocia del paladio (es decir, el mecanismo abierto). Se cree que el ion cloruro desplaza el grupo X en el paladio haciendo que el catalizador sea más activo para la transmetalación o mediante coordinación con el aducto de Pd(0) para acelerar la adición oxidativa . Además, la sal de LiCl mejora la polaridad del disolvente, facilitando la salida de este ligando normalmente aniónico ( –Cl , –Br , –OTf , etc.). Este aditivo es necesario cuando se utiliza un disolvente como el THF ; sin embargo, la utilización de un disolvente más polar, como NMP , puede sustituir la necesidad de este aditivo salino. Sin embargo, cuando el paso de transmetalación del acoplamiento se realiza mediante el mecanismo cíclico, la adición de cloruro de litio puede disminuir la velocidad. Como en el mecanismo cíclico, debe disociarse un ligando neutro, como la fosfina, en lugar del grupo X aniónico. [10] [41]
Finalmente, las fuentes de iones fluoruro , como el fluoruro de cesio , también afectan el ciclo catalítico . En primer lugar, el fluoruro puede aumentar las velocidades de reacciones de los organotriflatos , posiblemente por el mismo efecto que el cloruro de litio . Además, los iones de fluoruro pueden actuar como eliminadores de subproductos de estaño , haciéndolos más fáciles de eliminar mediante filtración . [39]
La reactividad secundaria más común asociada con la reacción de Stille es el homoacoplamiento de los reactivos de estannano para formar un dímero R 2 -R 2 . Se cree que procede a través de dos mecanismos posibles. Primero, la reacción de dos equivalentes de organoestanano con el precatalizador de Pd(II) producirá el producto homoacoplado después de la eliminación reductora . En segundo lugar, el catalizador de Pd(0) puede sufrir un proceso radicalario para producir el dímero. El reactivo organoestanano utilizado es tradicionalmente tetravalente al estaño y normalmente consta del grupo hibridado sp 2 que se va a transferir y tres grupos alquilo "no transferibles" . Como se vio anteriormente, los grupos alquilo son normalmente los más lentos en migrar al catalizador de paladio. [10]
También se ha descubierto que a temperaturas tan bajas como 50 °C, los grupos arilo tanto del paladio como de una fosfina coordinada pueden intercambiarse. Si bien normalmente no se detectan, en muchos casos pueden ser un posible producto menor. [10]
Finalmente, una reacción secundaria bastante rara y exótica se conoce como sustitución del cine . Aquí, después de la adición oxidativa inicial de un haluro de arilo , esta especie de Pd-Ar puede insertarse a través de un doble enlace de vinil estaño. Después de la eliminación del β-hidruro , la inserción migratoria y la protodesestannilación, se puede sintetizar una olefina 1,2-disustituida. [10]
Pueden ocurrir muchas otras reacciones secundarias, y estas incluyen la isomerización E/Z , que puede ser potencialmente un problema cuando se utiliza un alquenilestanano. Actualmente se desconoce el mecanismo de esta transformación. Normalmente, los organoestananos son bastante estables a la hidrólisis , sin embargo, cuando se utilizan arilestannanos muy ricos en electrones, esto puede convertirse en una reacción secundaria importante. [10]
Los haluros de vinilo son compañeros de acoplamiento comunes en la reacción de Stille, y reacciones de este tipo se encuentran en numerosas síntesis totales de productos naturales . Normalmente se utilizan yoduros y bromuros de vinilo. Los cloruros de vinilo no son suficientemente reactivos frente a la adición oxidativa de Pd(0). Normalmente se prefieren los yoduros : normalmente reaccionarán más rápido y en condiciones más suaves que los bromuros . Esta diferencia se demuestra a continuación mediante el acoplamiento selectivo de un yoduro de vinilo en presencia de un bromuro de vinilo. [10]
Normalmente, la estereoquímica del alqueno se conserva durante toda la reacción, excepto en condiciones de reacción duras. Se puede usar una variedad de alquenos, y estos incluyen cetonas , ésteres y sulfóxidos α- y β-halo-α,β insaturados (que normalmente necesitan un aditivo de cobre (I) para funcionar) y más (ver el ejemplo a continuación). . [42] A veces también se utilizan triflatos de vinilo. Algunas reacciones requieren la adición de LiCl y otras se ralentizan, lo que implica que existen dos vías mecanicistas. [10]
Otra clase de electrófilos comunes son los haluros de arilo y heterocíclicos . En cuanto a los sustratos vinílicos, los bromuros y yoduros son más comunes a pesar de su mayor coste. Se pueden elegir una multitud de grupos arilo, incluidos anillos sustituidos con sustituyentes donadores de electrones, anillos biarilo y más. Los heterociclos sustituidos con halógeno también se han utilizado como compañeros de acoplamiento, incluidos piridinas , furanos , tiofenos , tiazoles , indoles , imidazoles , purinas , uracilo , citosinas , pirimidinas y más (consulte la tabla de heterociclos a continuación; los halógenos se pueden sustituir en una variedad de posiciones en cada uno). [10]
A continuación se muestra un ejemplo del uso del acoplamiento de Stille para generar complejidad en heterociclos de nucleósidos , como las purinas . [43]
Los triflatos y sulfonatos de arilo también se acoplan a una amplia variedad de reactivos organostananos. Los triflatos tienden a reaccionar de manera comparable a los bromuros en la reacción de Stille. [10]
Los cloruros de acilo también se utilizan como compañeros de acoplamiento y se pueden utilizar con una amplia gama de organoestananos, incluso reactivos de alquil-estaño, para producir cetonas (consulte el ejemplo a continuación). [44] Sin embargo, a veces es difícil introducir grupos funcionales de cloruro de acilo en moléculas grandes con grupos funcionales sensibles. Una alternativa desarrollada a este proceso es la reacción de acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille, que introduce el grupo carbonilo mediante la inserción de monóxido de carbono . [10]
También se pueden acoplar haluros alílicos , bencílicos y propargílicos . Aunque se emplean comúnmente, los haluros alílicos proceden a través de un estado de transición η 3 , lo que permite el acoplamiento con el organoestanano en la posición α o γ, y se produce predominantemente en el carbono menos sustituido (ver ejemplo a continuación). [45] Los epóxidos de alquenilo ( epóxidos y alquenos adyacentes ) también pueden sufrir este mismo acoplamiento a través de un estado de transición η 3 , abriendo el epóxido a un alcohol . Si bien se utilizan comúnmente acetatos alílicos y bencílicos , los acetatos propargílicos no reaccionan con los organoestananos. [10]
Los reactivos organostananos son comunes. Varios están disponibles comercialmente. [46] Los reactivos de estanano se pueden sintetizar mediante la reacción de un reactivo de Grignard o de organolitio con cloruros de trialquilestaño. Por ejemplo, el viniltributilestaño se prepara mediante la reacción de bromuro de vinilmagnesio con cloruro de tributilestaño . [47] La hidroestannilación de alquinos o alquenos proporciona muchos derivados. Los reactivos de organoestaño son estables al aire y a la humedad. Algunas reacciones pueden tener lugar incluso en agua. [48] Pueden purificarse mediante cromatografía . Son tolerantes a la mayoría de los grupos funcionales. Algunos compuestos organoestánnicos son muy tóxicos , especialmente los derivados del trimetilestannilo. [10]
El uso de reactivos de vinilestanano o alquenilestanano está muy extendido. [10] En lo que respecta a las limitaciones, tanto los reactivos de estannano muy voluminosos como los estannanos con sustitución en el carbono α tienden a reaccionar lentamente o requieren optimización. Por ejemplo, en el caso siguiente, el vinilestannano α-sustituido solo reacciona con un yoduro terminal debido al impedimento estérico . [49]
Los reactivos de arilstanano también son comunes y tanto los grupos donadores como los atractores de electrones en realidad aumentan la velocidad de la transmetalación. Esto nuevamente implica que pueden ocurrir dos mecanismos de transmetalación . La única limitación de estos reactivos son los sustituyentes en la posición orto tan pequeños como los grupos metilo que pueden disminuir la velocidad de reacción. También se puede utilizar una amplia variedad de heterociclos (consulte la sección Electrófilos) como compañeros de acoplamiento (consulte el ejemplo con un anillo de tiazol a continuación). [10] [50]
Los alquinilestannanos, los estannanos más reactivos, también se han utilizado en los acoplamientos Stille. Por lo general, no son necesarios ya que los alquinos terminales pueden acoplarse directamente a catalizadores de paladio a través de su enlace CH mediante el acoplamiento de Sonogashira . Se ha informado que los alilstananos han funcionado, pero surgen dificultades, como con los haluros alílicos, con la dificultad de controlar la regioselectividad para la adición de α y γ. También se han utilizado reactivos de distanano y acil estanano en los acoplamientos Stille. [10]
La reacción de Stille se ha utilizado en la síntesis de diversos polímeros. [51] [52] [53] Sin embargo, el uso más extendido de la reacción de Stille es su uso en síntesis orgánicas , y específicamente, en la síntesis de productos naturales .
La síntesis total enantioselectiva de 19 pasos de cuadrigemina C de Larry Overman implica una doble reacción de metátesis cruzada de Stille . [6] [54] El complejo organostanano está acoplado a dos grupos de yoduro de arilo. Después de una doble ciclación Heck se obtiene el producto.
La síntesis total enantioselectiva de 32 pasos de Panek del antibiótico ansamicina (+)-micotrienol utiliza un acoplamiento de macrociclo tipo Stille en tándem de etapa tardía. Aquí, el organostannano tiene dos grupos tributil estaño terminales atacados a un alqueno. Este organostannano "cose" los dos extremos del material de partida lineal en un macrociclo, agregando las dos unidades de metileno que faltan en el proceso. Después de la oxidación del núcleo aromático con nitrato cérico de amonio (CAN) y la desprotección con ácido fluorhídrico se obtiene el producto natural con un rendimiento del 54 % en los 3 pasos. [6] [55]
La síntesis total enantioselectiva de 21 pasos de Stephen F. Martin y sus compañeros del alcaloide antitumoral Ircinal A de manzamina utiliza una reacción de Stille/Diels-Alder en tándem en un solo recipiente. Se añade un grupo alqueno al bromuro de vinilo, seguido de una cicloadición Diels-Alder in situ entre el alqueno añadido y el alqueno en el anillo de pirrolidina . [6] [56]
Muchas otras síntesis totales utilizan la reacción de Stille, incluidas las de oxazolomicina, [57] lankacidina C, [58] onamida A, [59] caliculina A, [60] lepicidina A, [61] ripostatina A, [62] y lucilactaeno. [6] [63] La siguiente imagen muestra el producto natural final , el organohaluro (azul), el organostanano (rojo) y el enlace que se está formando (verde y con un círculo). A partir de estos ejemplos, queda claro que la reacción de Stille se puede utilizar tanto en las primeras etapas de la síntesis (oxazolomicina y caliculina A), como al final de una ruta convergente (onamida A, lankacidina C, ripostatina A), o en la medio (lepicidina A y lucilactaeno). "La síntesis de ripostatina A presenta dos acoplamientos de Stille simultáneos seguidos de una metátesis de cierre de anillo" . La síntesis de lucilactaeno presenta una subunidad media, que tiene un borano en un lado y un estannano en el otro, lo que permite la reacción de Stille seguida de un acoplamiento de Suzuki posterior.
Además de realizar la reacción en una variedad de disolventes orgánicos, se han ideado condiciones que permiten una amplia gama de acoplamientos de Stille en disolventes acuosos. [14]
En presencia de sales de Cu(I), se ha demostrado que el paladio sobre carbono es un catalizador eficaz. [64] [65]
En el ámbito de la química verde, se informa que una reacción de Stille tiene lugar en una mezcla altamente polar y de bajo punto de fusión de un azúcar como el manitol , una urea como la dimetilurea y una sal como el cloruro de amonio [66] . [67] El sistema catalizador es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) con trifenilarsina :
Una alteración común del acoplamiento de Stille es la incorporación de un grupo carbonilo entre R1 y R2 , que sirve como método eficaz para formar cetonas . Este proceso es extremadamente similar a la exploración inicial de Migita y Stille (ver Historia) del acoplamiento de organostannano a cloruros de acilo . Sin embargo, estos restos no siempre están fácilmente disponibles y pueden ser difíciles de formar, especialmente en presencia de grupos funcionales sensibles . Además, controlar su alta reactividad puede resultar un desafío. El acoplamiento cruzado Stille-carbonilativo emplea las mismas condiciones que el acoplamiento Stille, excepto que se utiliza una atmósfera de monóxido de carbono (CO). El CO puede coordinarse con el catalizador de paladio ( 9 ) después de la adición oxidativa inicial, seguida de la inserción de CO en el enlace Pd-R 1 ( 10 ), lo que resulta en la posterior eliminación reductora a la cetona ( 12 ). El paso de transmetalación es normalmente el paso que determina la velocidad . [6]
"Larry Overman y sus compañeros de trabajo utilizan el acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille en su síntesis total enantioselectiva de estricnina en 20 pasos" . El carbonilo añadido se convierte posteriormente en un alqueno terminal mediante una reacción de Wittig , lo que permite que el nitrógeno terciario clave y el núcleo pentacíclico se formen mediante una reacción aza- Cope - Mannich . [6] [68]
Giorgio Ortar et al. exploró cómo el acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille podría usarse para sintetizar fósforos de benzofenona . Estos se incorporaron en péptidos de 4-benzoil-L-fenilalanina y se utilizaron por sus propiedades de etiquetado de fotoafinidad para explorar diversas interacciones péptido-proteína. [6] [69]
La síntesis total racémica de Jatraphone en 16 pasos de Louis Hegedus implicó un acoplamiento cruzado Stille-carbonilativo como paso final para formar el macrociclo de 11 miembros . En lugar de un haluro se utiliza un triflato de vinilo como compañero de acoplamiento. [6] [70]
Utilizando la publicación fundamental de Eaborn en 1976, que forma arilstananos a partir de arilhaluros y distananos, T. Ross Kelly aplicó este proceso al acoplamiento intramolecular de arilhaluros. Este acoplamiento en tándem de estanilación/haluro de arilo se utilizó para la síntesis de una variedad de dihidrofenantrenos. La mayoría de los anillos internos formados se limitan a 5 o 6 miembros, sin embargo se han reportado algunos casos de macrociclación. A diferencia de un acoplamiento Stille normal, el cloro no funciona como halógeno, posiblemente debido a su menor reactividad en la secuencia de halógeno (su longitud de enlace más corta y su energía de disociación de enlace más fuerte hacen que sea más difícil de romper mediante adición oxidativa ). Comenzando en el medio del esquema siguiente y en el sentido de las agujas del reloj, el catalizador de paladio ( 1 ) se suma oxidativamente al enlace CX más reactivo ( 13 ) para formar 14 , seguido de transmetalación con distanano ( 15 ) para producir 16 y eliminación reductiva para producir un arilstanano ( 18 ). El catalizador de paladio regenerado ( 1 ) se puede agregar oxidativamente al segundo enlace CX de 18 para formar 19 , seguido de transmetalación intramolecular para producir 20 , seguido de eliminación reductora para producir el producto acoplado ( 22 ). [6]
Jie Jack Lie et al. hizo uso del acoplamiento Stille-Kelly en su síntesis de una variedad de sistemas de anillos de benzo [4,5] furopiridinas. Invocan un proceso de tres pasos, que implica una aminación de Buchwald-Hartwig , otra reacción de acoplamiento catalizada por paladio , seguida de un acoplamiento intramolecular de Stille-Kelly. Tenga en cuenta que el enlace yoduro de arilo se agregará oxidativamente al paladio más rápido que cualquiera de los enlaces bromuro de arilo. [6] [71]
![Síntesis de benzo[4,5]furopiridinas](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/25/Benzofuropyridines.png/1280px-Benzofuropyridines.png)
![{\displaystyle {\color {Azul}{\ce {R^{1}-Sn(Alquilo)3}}}+{\color {Rojo}{\ce {R^{2}-X}}}\ { \ce {->[{\color {Verde}{\ce {Pd^{0}}}}{\text{ (catalítico)}}][{\text{conjunto de ligandos}}]}}\ \overbrace { {\color {Azul}{\ce {R^{1}}}}\!-\!{\color {Rojo}{\ce {R^{2}}}}} ^{acoplado\ producto}+{ \color {Rojo}{\ce {X}}}\!-\!{\color {Azul}{\ce {Sn(Alquilo)3}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/5baabb66db61c2d31fa2a5ca2b4e8156ee7c4133 "Esquema general de la reacción de Stille.")
