La ergolina es un compuesto químico cuyo esqueleto estructural está contenido en una variedad de alcaloides , denominados derivados de ergolina o alcaloides de ergolina. Los alcaloides de ergolina, uno de los cuales es la ergina , se caracterizaron inicialmente en el cornezuelo . Algunos de ellos están implicados en la condición ergotismo , que puede tomar una forma convulsiva o gangrenosa. Aun así, se ha descubierto que muchos alcaloides de la ergolina son clínicamente útiles. La producción mundial anual de alcaloides del cornezuelo de centeno se ha estimado en 5.000 a 8.000 kg de todas las ergopeptinas y 10.000 a 15.000 kg de ácido lisérgico , utilizado principalmente en la fabricación de derivados semisintéticos. [1]
Otras, como la dietilamida del ácido lisérgico , más conocida como LSD, un derivado semisintético , y la ergina , un derivado natural que se encuentra en Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor y especies relacionadas, son sustancias psicodélicas conocidas. [2]
Los alcaloides ergolina se encuentran en hongos inferiores y en algunas especies de plantas con flores : las especies mexicanas Turbina corymbosa e Ipomoea tricolor de la familia Convolvulaceae (gloria de la mañana), cuyas semillas fueron identificadas como drogas vegetales psicodélicas conocidas como "ololiuhqui" y "tlitliltzin". ", respectivamente. [3] [4] Los principales alcaloides de las semillas son la ergina y su isómero óptico isoergina, con varios otros derivados del ácido lisérgico y clavinas presentes en menores cantidades. La especie hawaiana Argyreia nervosa incluye alcaloides similares. Es posible, aunque no está demostrado, que la ergina o la isoergina sean responsables de los efectos psicodélicos . Los alcaloides de la ergolina también pueden tener un origen fúngico en las Convolvulaceae. Al igual que los alcaloides del cornezuelo de centeno en algunas plantas monocotiledóneas, los alcaloides de ergolina que se encuentran en la planta Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) son producidos por un hongo clavicipitáceo endofítico transmitido por semillas . [5]
Los alcaloides de la ergolina se aislaron por primera vez del cornezuelo , un hongo que infecta el centeno y provoca el ergotismo o fuego de San Antonio. [6] Los informes sobre los efectos tóxicos debidos a los alcaloides de la ergolina se remontan al siglo XII. [7] El cornezuelo también tiene una larga historia de uso medicinal, lo que llevó a intentos de caracterizar químicamente su actividad. Los primeros informes sobre su uso se remontan a 1582, cuando las parteras utilizaban preparaciones de cornezuelo en pequeñas dosis para inducir fuertes contracciones uterinas. [1] [7] El primer uso de alcaloides de ergolina en la medicina moderna fue descrito en 1808 por John Stearns, un médico estadounidense, que había informado sobre las acciones contráctiles uterinas de una preparación de cornezuelo de centeno como remedio para "acelerar el parto". [1]
Los intentos de caracterizar la actividad de los alcaloides de la ergolina comenzaron en 1907, con el aislamiento de la ergotoxina por G. Barger y FH Carrin. [8] Sin embargo, la producción industrial de alcaloides del cornezuelo no comenzó hasta 1918, cuando Arthur Stoll patentó el aislamiento de tartrato de ergotamina , que fue comercializado por Sandoz en 1921. Tras la determinación de la estructura química básica de los alcaloides del cornezuelo en 1930 , se inició una era de exploración intensiva de derivados sintéticos y se disparó la producción industrial de alcaloides ergolina, continuando Sandoz siendo la empresa líder en su producción a nivel mundial, hasta 1950 cuando surgieron otros competidores. [1] [8] La empresa, ahora rebautizada como Novartis , aún conserva su liderazgo en el producto de alcaloides del cornezuelo de centeno. En 1943, Arthur Stoll y Albert Hofmann informaron de la primera síntesis total de un alcaloide del cornezuelo de centeno, la ergometrina. [9] Aunque la síntesis no encontró ninguna aplicación industrial, este fue un gran salto adelante en la industria.
Existe una variedad de derivados de ergolina clínicamente útiles para la vasoconstricción , el tratamiento de las migrañas y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Los alcaloides de ergolina encontraron su lugar en la farmacología mucho antes que la medicina moderna, ya que las parteras solían utilizar preparaciones de cornezuelo en el siglo XII para estimular el parto. [10] Tras el aislamiento de la ergometrina por Arthur Stoll, el uso terapéutico de los derivados de la ergolina se exploró a fondo.
La inducción de las contracciones uterinas mediante la preparación del cornezuelo se atribuyó a la ergonovina , un derivado de la ergolina que se encuentra en el cornezuelo y que es un potente oxitócico . A partir de esto se aclaró la metargina , un derivado sintético. [7] Si bien se usan para facilitar el parto, los derivados de ergolina pueden pasar a la leche materna y no deben usarse durante la lactancia. [11] Son contratistas uterinos que pueden aumentar el riesgo de aborto espontáneo durante el embarazo. [3]
Otro ejemplo de alcaloides de ergolina de relevancia médica es la ergotamina , un alcaloide que también se encuentra en el cornezuelo. Actúa como vasoconstrictor y se ha informado que controla las migrañas . A partir de la ergotamina, Albert Hofmann desarrolló los fármacos contra la migraña dihidroergotamina y metisergida . [12]
En el tratamiento de la demencia también se han utilizado derivados de ergolina, como la hidergina , una mezcla de mesilatos de dihidroergotoxina o mesilatos de ergolina. También ha sido destacado el uso de estos alcaloides en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Fármacos como la bromocriptina actúan como agonistas de los receptores de dopamina , estimulando los nervios que controlan el movimiento. [13] Los derivados sintéticos de ergolina más nuevos que se han sintetizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen la pergolida y la lisurida , que también actúan como agonistas de la dopamina. [13]
Un derivado famoso de la ergolina es la droga psicodélica LSD , un alcaloide de ergolina semisintético que fue descubierto por Albert Hofmann. El LSD se considera una sustancia controlada de Lista I. La ergometrina y la ergotamina están incluidas como precursores de la lista I de la Convención de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de estupefacientes y sustancias psicotrópicas . [14]
El mecanismo de los alcaloides de la ergolina varía para cada derivado. Se pueden realizar diversas modificaciones al esqueleto de ergolina para producir derivados médicamente relevantes. Los tipos de posibles fármacos a base de ergolina incluyen dopaminérgicos , antidopaminérgicos , serotoninérgicos y antiserotonérgicos . [15] Los alcaloides de ergolina a menudo interfieren con múltiples sitios receptores, lo que provoca efectos secundarios negativos y aumenta el desafío del desarrollo de fármacos.
Se ha informado que las ergolinas, como la ergotoxina, inhiben la reacción del deciduoma, que se revierte mediante la inyección de progesterona. Por lo tanto, se concluyó que la ergotoxina y las ergolinas relacionadas actúan a través del hipotálamo y la glándula pituitaria para inhibir la secreción de prolactina . [15] Fármacos como la bromocriptina interactúan con los sitios de los receptores dopaminérgicos como agonistas con selectividad por los receptores D 2 , lo que los hace eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Si bien aún no se ha identificado la parte de la estructura del alcaloide ergolina responsable de las propiedades dopaminérgicas, algunos sostienen que se debe al resto piroletilamina, mientras que otros afirman que se debe a la estructura parcial de indoletilamina. [15]
Las ergolinas antidopaminérgicas han encontrado uso en antieméticos y en el tratamiento de la esquizofrenia . Estas sustancias son neurolépticas y son antagonistas de la dopamina a nivel postsináptico en el sitio del receptor D 2 o agonistas de la dopamina a nivel presináptico en el sitio del receptor D 1 . [15] El comportamiento antagonista o agonista de las ergolinas depende del sustrato y se han informado comportamientos mixtos agonistas/antagonistas de los derivados de ergolina. [15]
Los principales desafíos del desarrollo de ergolinas serotoninérgicas/antiserotonérgicas se atribuyen a la serotonina , o 5-HT, que actúa en varios sitios receptores distintos. De manera similar, se ha demostrado que los alcaloides de ergolina exhiben comportamientos tanto agonistas como antagonistas de 5-HT para múltiples receptores, como la metergolina , un agonista de 5-HT 1A /antagonista de 5-HT 2A , y la mesulergina , un antagonista de 5-HT 2A/2C . [15] La selectividad y afinidad de las ergolinas por ciertos receptores 5-HT se pueden mejorar introduciendo un grupo voluminoso en el anillo de fenilo del esqueleto de ergolina, lo que evitaría la interacción de los derivados de ergolina con los receptores. [15] Esta metodología se ha utilizado para desarrollar ergolinas selectivas 5-HT 1A y 5-HT 2A en particular.
Hay tres clases principales de derivados de la ergolina, las amidas solubles en agua del ácido lisérgico , las ergopeptinas insolubles en agua (es decir, ergopéptidos ) y el grupo clavina . [dieciséis]
La relación entre estos compuestos se resume en la siguiente fórmula estructural y tabla de sustituciones.
Los alcaloides peptídicos del cornezuelo de centeno o ergopeptinas (también conocidos como ergopéptidos ) son derivados de la ergolina que contienen una estructura tripeptídica unida al anillo básico de ergolina en la misma ubicación que el grupo amida de los derivados del ácido lisérgico. Esta estructura consta de prolina y otros dos α-aminoácidos, unidos en una inusual formación de ciclol >NC(OH)< con el carbono carboxilo de la prolina, en la unión entre los dos anillos de lactama . [17] Algunas de las ergopeptinas importantes se resumen a continuación. [18] Además de las siguientes ergopeptinas, un término comúnmente encontrado es ergotoxina , que se refiere a una mezcla de proporciones iguales de ergocristina , ergocornina y ergocriptina, siendo esta última una mezcla 2:1 de alfa y beta -ergocriptina .
En la naturaleza se observan diversas modificaciones de la ergolina básica, por ejemplo, agroclavina , elimoclavina , lisergol . Los derivados de la dimetilergolina se denominan clavinas. Ejemplos de clavinas incluyen festuclavina , fumigaclavina A , fumigaclavina B y fumigaclavina C.
Algunos derivados sintéticos de la ergolina no se incluyen fácilmente en ninguno de los grupos anteriores. Algunos ejemplos son: