La metisergida , vendida bajo las marcas Deseril y Sansert , es un medicamento monoaminérgico de los grupos de la ergolina y la lisergamida que se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de la migraña y las cefaleas en racimos . [2] Ha sido retirado del mercado en Estados Unidos y Canadá debido a efectos adversos . [3] Se toma por vía oral . [3]
Las sociedades internacionales de dolor de cabeza, los hospitales y los neurólogos de la práctica privada ya no recomiendan la metisergida como protocolo de tratamiento de primera línea para las migrañas o las cefaleas en racimos, ya que los efectos secundarios se informaron por primera vez con el uso a largo plazo a fines de la década de 1960 y los tratamientos a base de ergot Cayó en desgracia para el tratamiento de las migrañas con la introducción de los triptanos en la década de 1980.
La metisergida se usa exclusivamente para tratar la migraña episódica y crónica y las cefaleas en racimos episódicas y crónicas . [4] La metisergida es uno de los medicamentos más eficaces [5] para la prevención de la migraña, pero no está destinada al tratamiento de un ataque agudo; debe tomarse diariamente como medicamento preventivo.
La metisergida se conoce como un tratamiento eficaz para la migraña y la cefalea en racimos desde hace más de 50 años. Se llevó a cabo una investigación de 2016 por parte de la Agencia Europea de Medicamentos debido a preguntas de larga data sobre problemas de seguridad. Para evaluar la necesidad de una disponibilidad continua de metisergida, la Sociedad Internacional de Dolor de Cabeza realizó una encuesta electrónica entre sus miembros profesionales.
La encuesta reveló que el 71,3% de todos los encuestados había prescrito metisergida alguna vez y el 79,8% la prescribiría si estuviera disponible. Los encuestados lo utilizaron más en la cefalea en racimos que en la migraña, y lo reservaron para su uso en pacientes refractarios.
La Agencia Europea de Medicamentos concluyó "que la gran mayoría de los expertos en dolores de cabeza en esta encuesta consideraron la metisergida como una opción de tratamiento única para poblaciones específicas para las cuales no hay alternativas, con una necesidad urgente de continuar su disponibilidad".
Esta posición fue apoyada por la Sociedad Internacional de Dolor de Cabeza. [6]
Las directrices actualizadas publicadas por el Servicio Nacional de Salud de Gran Bretaña para la Migraña Trust en 2014 recomendaban que "los medicamentos con metisergida ahora solo se deben utilizar para prevenir la migraña grave intratable y la cefalea en racimos cuando los medicamentos estándar han fallado". [7]
La metisergida también se usa en el síndrome carcinoide para tratar la diarrea grave . [4] También puede usarse en el tratamiento del síndrome serotoninérgico . [8]
Tiene un efecto secundario conocido , fibrosis retroperitoneal /fibrosis retropulmonar, [9] que es grave, aunque poco común. Se ha estimado que este efecto secundario ocurre en 1/5000 pacientes. [10] Además, existe un mayor riesgo de disfunción de la válvula cardíaca izquierda . [5]
La metisergida interactúa con la serotonina 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , Los receptores 5-HT 6 y 5 - HT 7 y los receptores adrenérgicos α 2A , α 2B y α 2C . [11] No tiene afinidad significativa por los receptores humanos 5-HT 3 , dopamina , α 1 -adrenérgicos , β-adrenérgicos , acetilcolina , GABA , glutamato , cannabinoides o histamina , ni por los transportadores de monoaminas . [11] La metisergida es un agonista de los receptores 5-HT 1 , incluido un agonista parcial en el receptor 5-HT 1A , y es un antagonista en los receptores 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C y 5- HT. Receptores HT 7 . [3] [12] [13] [14] [15] [16] La metisergida se metaboliza en metilergometrina en humanos, que a diferencia de la metisergida es un agonista parcial de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2B [17] [16] y también interactúa con varios otros objetivos. [18]
La metisergida antagoniza los efectos de la serotonina en los vasos sanguíneos y el músculo liso gastrointestinal, pero tiene pocas propiedades de otros alcaloides del cornezuelo de centeno. [19] Se cree que el metabolismo de la metisergida en metilergonovina es responsable de los efectos antimigrañosos de la metisergida. [20] La metilergonovina parece ser 10 veces más potente que la metisergida como agonista de los receptores 5-HT 1B y 5-HT 1D y tiene una mayor eficacia intrínseca en la activación de estos receptores. [21] La metisergida produce efectos psicodélicos en dosis altas (3,5 a 7,5 mg). [22] Se considera que el metabolismo de la metisergida en metilergometrina es responsable de los efectos psicodélicos de la metisergida. [18] Los efectos psicodélicos se pueden atribuir específicamente a la activación del receptor 5-HT 2A . [23] El medicamento puede activar el receptor 5-HT 2B debido al metabolismo en metilergometrina y por esta razón se ha asociado con valvulopatía cardíaca . [24] [25] Se cree que el antagonismo del receptor de serotonina de la metisergida no es capaz de superar el agonismo del receptor de serotonina de la metilergonovina debido a los niveles mucho más altos de metilergonovina durante la terapia con metisergida. [25]
La biodisponibilidad oral de metisergida es del 13% debido al alto metabolismo de primer paso en metilergometrina . [20] La metisergida produce metilergometrina como principal metabolito activo . [20] [25] [21] Los niveles de metilergometrina son aproximadamente 10 veces más altos que los de metisergida durante el tratamiento con metisergida. [20] [25] [21] Como tal, la metisergida puede considerarse un profármaco de la metilergonovina. [21] La vida media de eliminación de la metilergonovina es casi cuatro veces mayor que la de la metisergida. [21]
Metisergida, también conocida como N -[(2 S )-1-hidroxibutan-2-il]-1,6-dimetil-9,10-dideshidroergolina-8α-carboxamida o N -(1-(hidroximetil)propil)-1 -metil- D -lisergamida, es un derivado de las ergolinas y lisergamidas y está estructuralmente relacionado con otros miembros de estas familias, por ejemplo la dietilamida del ácido lisérgico (LSD).
La teoría de la vasodilatación en la migraña de Harold Wolff es bien conocida. Menos conocida es su búsqueda de un factor perivascular que dañaría los tejidos locales y aumentaría la sensibilidad al dolor durante los ataques de migraña. Se encontró que la serotonina estaba entre los agentes candidatos a ser incluidos.
En el mismo período se aisló la serotonina (1948) y, debido a sus acciones, se necesitaba un fármaco antiserotonina.
La metisergida se sintetizó a partir de ácido lisérgico añadiendo un grupo metilo y un grupo butanolamida. Esto dio como resultado un compuesto con selectividad y alta potencia como inhibidor de la serotonina (5-HT). Basándose en la posible implicación de la serotonina en los ataques de migraña, Sicuteri la introdujo en 1959 como fármaco preventivo de la migraña. El efecto clínico fue a menudo excelente, pero 5 años más tarde se descubrió que causaba fibrosis retroperitoneal después de una ingesta crónica.
En consecuencia, el uso del fármaco en la migraña disminuyó considerablemente, pero todavía se utilizó como antagonista de 5-HT en estudios experimentales. En 1974 Saxena demostró que la metisergida tenía un efecto vasoconstrictor selectivo en el lecho carotídeo y en 1984 encontró un receptor atípico. Este hallazgo proporcionó un incentivo para el desarrollo del sumatriptán . [29]
Novartis lo retiró del mercado estadounidense tras adquirir Sandoz , pero actualmente lo cataloga como producto descatalogado. [30]
La producción estadounidense de metisergida (Sansert) se interrumpió por cuenta del propio fabricante en 2002. Anteriormente, Sansert había sido producido por Sandoz , que se fusionó con Ciba-Geigy en 1996, y condujo a la creación de Novartis . En 2003, Novartis unió sus negocios globales de genéricos bajo una única marca global, revisando y restableciendo el nombre y la línea de productos Sandoz.
La metisergida ha sido un tratamiento eficaz para la migraña y la cefalea en racimos durante más de 50 años, pero se ha suprimido sistemáticamente del mercado de la migraña y la cefalea en racimos durante más de 15 años debido a preocupaciones no calificadas de riesgo-beneficio/relación de seguridad. [31]
Muchos citan los posibles efectos secundarios de la fibrosis retroperitoneal /retropulmonar como la razón principal por la que ya no se prescribe metisergida con frecuencia, pero la fibrosis retroperitoneal y la fibrosis retropulmonar se documentaron como efectos secundarios ya en 1966, [32] y 1967, [33] respectivamente. .