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Fibrosis cardíaca

La fibrosis cardíaca se refiere comúnmente al depósito excesivo de matriz extracelular en el músculo cardíaco, pero el término también puede referirse a un engrosamiento anormal de las válvulas cardíacas debido a la proliferación inapropiada de fibroblastos cardíacos . [1] El músculo cardíaco fibrótico es más rígido y menos flexible y se observa en la progresión a la insuficiencia cardíaca. La siguiente descripción se centra en un mecanismo específico de patología valvular, pero existen otras causas de patología valvular y fibrosis del músculo cardíaco.

Los fibrocitos secretan colágeno y su función es proporcionar soporte estructural al corazón. Cuando se activan en exceso, este proceso provoca el engrosamiento y la fibrosis de la válvula, con la acumulación de tejido blanco principalmente en la válvula tricúspide , pero también en la válvula pulmonar . El engrosamiento y la pérdida de flexibilidad pueden acabar provocando disfunción valvular e insuficiencia cardíaca derecha .

Tipos

Los siguientes son los tipos de fibrosis miocárdica :

Relación con el exceso de serotonina en sangre (5-HT)

Ciertas enfermedades, como el tumor neuroendocrino del intestino delgado (también conocido con el término obsoleto carcinoide ), que a veces libera grandes cantidades de 5-hidroxitriptamina, comúnmente conocida como 5-HT o serotonina en la sangre, pueden producir un patrón característico de fibrosis cardíaca mayoritariamente derecha que se puede identificar con ecocardiografía . La fibrosis cardíaca es una fuente importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con tumores neuroendocrinos funcionales. Esta patología también se ha observado en ciertas tribus del este de África que comen alimentos ( Matoke , un plátano verde) que contienen cantidades excesivas de serotonina. [ cita requerida ]

Relación con fármacos agonistas serotoninérgicos directos

Tras un análisis estadístico a largo plazo, una vez que los fármacos habían estado en el mercado durante algún tiempo, se descubrió que la prevalencia elevada de fibrosis cardíaca y valvulopatías relacionadas estaba asociada con el uso de una serie de fármacos no relacionados. La causa de esto se desconocía en ese momento, pero finalmente se descubrió que todos los fármacos implicados actuaban como agonistas en los receptores 5-HT 2B del corazón, además de en sus sitios de acción previstos en otras partes del cuerpo. [5] [6]

Sin embargo, los mecanismos precisos involucrados siguen siendo difíciles de entender, ya que si bien la cardiotoxicidad muestra cierta relación dosis-respuesta , [7] no siempre se desarrolla, y el uso diario constante durante un período prolongado tiende a ser el predictor más fuerte del desarrollo de valvulopatía. [8] [9] [10]

Los medicamentos que se asocian más clásicamente con esta enfermedad son los fármacos para bajar de peso, como la fenfluramina y la clorfentermina , y los fármacos antiparkinsonianos, como la pergolida y la cabergolina , que se prescriben para uso crónico. [ cita requerida ]

Los cambios en las válvulas cardíacas observados con el uso moderado e intermitente pueden provocar daños permanentes y problemas cardíacos potencialmente mortales si se aumenta o continúa el uso del fármaco causante; sin embargo, estudios longitudinales de ex pacientes sugieren que el daño se curará con el tiempo, al menos hasta cierto punto. [11] [12]

Anoréxicos

Algunos fármacos supresores del apetito , como la fenfluramina (que en combinación con la fentermina se comercializaba como Pondimin y se conocía comúnmente como fen-phen), la clorfentermina y el aminorex (junto con su análogo 4-metilaminorex , que se ha utilizado esporádicamente como droga recreativa) inducen un patrón similar de fibrosis cardíaca (e hipertensión pulmonar ), aparentemente al sobreestimular los receptores 5HT 2B en las células de fibroblastos cardíacos. [ cita requerida ]

Por consiguiente, estos medicamentos tienden a provocar un mayor riesgo de daño a la válvula cardíaca y posterior insuficiencia cardíaca, lo que finalmente llevó a su retirada del mercado. [ cita requerida ]

Medicamentos antimigrañosos

Se sabe desde hace tiempo que ciertos fármacos antimigrañosos que actúan sobre los receptores de serotonina como agentes vasoconstrictores están asociados con la hipertensión pulmonar y el fenómeno de Raynaud (ambos efectos vasoconstrictores), así como con la fibrosis retroperitoneal (un efecto de proliferación de células fibróticas/fibrocitos, que se cree que es similar a la fibrosis de la válvula cardíaca). [ cita requerida ]

Estos medicamentos incluyen ergotamina y metisergida y ambos también pueden causar fibrosis cardíaca. [13]

Medicamentos antiparkinsonianos

Ciertos fármacos antiparkinson , aunque están dirigidos a los receptores dopaminérgicos , también reaccionan de forma cruzada con los receptores serotoninérgicos 5-HT 2B y se ha informado que causan fibrosis cardíaca. Estos fármacos incluyen la pergolida y la cabergolina. [ cita requerida ]

Medicamentos antihipertensivos

La guanfacina puede ser un agonista 5-HT 2B , según los resultados del modelado teórico y el cribado de alto rendimiento. [14] [15]

Pergolida

La pergolida era un medicamento antiparkinsoniano cuyo uso se fue reduciendo desde que en 2003 se informó que estaba asociado con la fibrosis cardíaca. [16] En marzo de 2007, la pergolida se retiró del mercado estadounidense debido a un daño valvular grave que se demostró en dos estudios independientes. [17] [18]

Cabergolina

Al igual que la pergolida, la cabergolina se ha relacionado con el daño cardíaco. Entre los fármacos antiparkinsonianos similares, la cabergolina muestra el mismo tipo de unión al receptor de serotonina que la pergolida. [19] Aunque la lisurida , un fármaco relacionado, también se une al receptor 5-HT 2B , actúa como antagonista en lugar de agonista. [20]

En enero de 2007, también se informó que la cabergolina (Dostinex) estaba asociada con daño cardíaco por proliferación valvular. [21]

Drogas recreativas

Se ha demostrado que varias drogas recreativas serotoninérgicas, incluidos los empatógenos MDA y MDMA ("éxtasis"), [22] y algunos alucinógenos como DOI [23] y Bromo-DragonFLY , [24] actúan como agonistas de 5-HT 2B in vitro , pero no está claro cuán significativo puede ser esto como factor de riesgo asociado con su uso recreativo.

El derivado de piperazina mCPP (un metabolito principal de la trazodona ) es un agonista de 5-HT 2B en modelos animales, pero en realidad se comporta como un antagonista de 5-HT 2B en humanos. [25] [26] [27]

MDMA

Un estudio sobre usuarios humanos de MDMA ("éxtasis") encontró que tenían cambios en las válvulas cardíacas que sugerían una fibrosis cardíaca temprana, que no estaban presentes en los controles que no usaban MDMA, [28] lo que sugiere que el uso de MDMA ciertamente tiene el potencial de causar este tipo de daño cardíaco. [ investigación original? ]

Por otra parte, todavía no hay evidencia estadística que establezca o niegue aumentos significativos en las tasas de valvulopatías cardíacas en usuarios actuales o anteriores de MDMA. A falta de estudios al respecto, se puede especular que, como sucede con otros agonistas 5-HT 2B , el desarrollo de daño en las válvulas cardíacas puede depender de la frecuencia y duración del uso y de la exposición total acumulada a lo largo del tiempo. Si ese es el caso, es probable que los usuarios más empedernidos se enfrenten al mayor riesgo de daño cardíaco. [ cita requerida ]

Otros fármacos serotoninérgicos en cuestión

Los antidepresivos ISRS aumentan los niveles de serotonina en sangre [ cita requerida ] y, por lo tanto, pueden presentar los mismos riesgos, aunque se cree que el riesgo es sustancialmente menor con estos medicamentos. El aminoácido L-triptófano también aumenta la serotonina en sangre y también puede presentar el mismo riesgo; aunque, nuevamente, se considera que el riesgo es bajo. [ cita requerida ]

Sin embargo, el derivado del triptófano 5-HTP (5-hidroxitriptófano), utilizado en el tratamiento de la depresión, eleva considerablemente el nivel de serotonina en sangre [ cita requerida ] . Aún no se ha informado de su asociación con la enfermedad valvular u otra fibrosis, pero por las razones teóricas anteriores, se ha sugerido como un posible peligro. [ cita requerida ]

Cuando se utiliza 5-HTP en medicina, generalmente se administra junto con carbidopa , [29] [30] que previene la descarboxilación periférica de 5-HTP a serotonina y así asegura que solo se incrementen los niveles de serotonina en el cerebro sin producir efectos secundarios periféricos, sin embargo, 5-HTP también se vende sin carbidopa como suplemento dietario, y puede tener mayores riesgos cuando se toma solo sin carbidopa. [ cita requerida ]

En los grandes simios no humanos

La fibrosis cardíaca es común en los grandes simios no humanos que se encuentran bajo el cuidado de seres humanos. El término fibrosis miocárdica idiopática se acuñó para enfatizar que esta enfermedad probablemente sea diferente de las formas de fibrosis cardíaca descritas anteriormente en seres humanos. La etiología no se conoce, aunque la deficiencia de vitamina D es una posible causa sospechada al menos en los chimpancés. [31]

Posibles tratamientos

El tratamiento más evidente para la fibrosis valvular cardíaca o la fibrosis en otras localizaciones consiste en suspender el fármaco estimulante o la producción de serotonina. En el caso de un tumor neuroendocrino funcional , se utilizan análogos de la somatostatina como el octreótido para reducir la producción de serotonina por parte de las células tumorales, que a menudo expresan en gran medida receptores inhibidores de la somatostatina. [ cita requerida ]

El reemplazo quirúrgico de la válvula tricúspide , a veces combinado con un reemplazo de la válvula pulmonar, puede ser necesario en algunos pacientes. [32]

Se ha descubierto que un compuesto presente en el vino tinto, el resveratrol , retarda el desarrollo de la fibrosis cardíaca. [33] [34] [35] Se están probando enfoques más sofisticados para contrarrestar la fibrosis cardíaca, como la inhibición de microARN ( miR-21 , por ejemplo), en modelos animales.

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