El 4-metilaminorex ( 4-MAR , 4-MAX ) es un fármaco estimulante de la clase 2- amino -5- ariloxazolina que fue sintetizado por primera vez en 1960 por McNeil Laboratories. [2] También es conocida por el nombre de su calle " U4Euh " (" Euforia "). Está prohibido en muchos países como estimulante .
El 4-metilaminorex tiene efectos comparables a los de la metanfetamina pero con una duración más prolongada.
Los resultados de experimentos con animales realizados con esta droga sugieren que tiene un riesgo de abuso similar al de la cocaína y la anfetamina. Un estudio encontró que "las propiedades de estímulo de cis racémico, trans racémico y los cuatro isómeros ópticos individuales de 4-metilaminorex se examinaron en ratas entrenadas para discriminar 1 mg/kg de sulfato de anfetamina S(+) de solución salina. )estímulo anfetamínico generalizado a todos los agentes investigados". [3] Un segundo estudio en el que ratas entrenadas para discriminar 0,75 mg/kg de S(+)-anfetamina o 1,5 mg/kg de fenfluramina de solución salina se generalizó a aminorex como estímulo de anfetamina, pero no a fenfluramina. [4] Ratas entrenadas para discriminar 8 mg/kg de cocaína de solución salina generalizada 4-metilaminorex a estímulo de cocaína. [5] Los efectos reforzadores del cis-4-metilaminorex se determinaron en dos modelos de autoadministración de fármacos intravenosos en primates. Se sustituyeron cocaína por dosis de vehículo o 4-metilaminorex. Una de las dos dosis diferentes de 4-metilaminorex mantuvo el comportamiento de autoadministración por encima de los niveles de control del vehículo. [6]
El 4-metilaminorex existe como cuatro estereoisómeros : (±) -cis y (±) -trans . Los isómeros (±) -cis son la forma utilizada de forma recreativa . Los isómeros (±)-cis [ racemato (mezcla 1:1) del isómero (4 R ,5 S ) y el isómero enantiomérico (4 S ,5 R )] generalmente se sintetizan a partir de dl-fenilpropanolamina en un solo paso mediante ciclación con bromuro de cianógeno (a veces preparado in situ haciendo reaccionar cianuro de sodio con bromo ). Las rutas de síntesis alternativas generalmente implican más pasos, como reemplazar el bromuro de cianógeno con cianato de sodio o potasio para formar un intermedio y luego hacerlo reaccionar con ácido clorhídrico concentrado . Un método informado en microgramos reemplazó la necesidad de una adición separada de ácido clorhídrico comenzando con la sal clorhidrato de la dl-fenilpropanolamina, pero se observan productos secundarios. Los isómeros (±) -trans [racemato (mezcla 1:1) del isómero (4 S ,5 S ) y el isómero enantiomérico (4 R ,5 R )] se sintetizan de la misma manera anterior, pero dl- En su lugar, se utiliza norefedrina como material de partida. La reacción del cianato se produce de manera diferente a la del bromuro de cianógeno y transforma la norefedrina en trans-4-metilaminorex, como se observa en la micrografía de la DEA. En comparación, el bromuro de cianógeno transformó la norefedrina en el isómero cis y la norpseudoefedrina en los isómeros trans del producto final.
El 4-metilaminorex se puede fumar, insuflar o tomar por vía oral.
Como anoréxico , la DE50 es de 8,8 mg/kg en ratas para los isómeros (±) -cis . Los isómeros (±) -trans son ligeramente más potentes a 7,0 mg/kg. Como droga recreativa , la dosis efectiva oscila entre 5 y 25 mg. [7]
En la década de 1970, McNeil Laboratories , Inc. estaba tratando de llevar el 4-metilaminorex al mercado de medicamentos como simpaticomimético (más comúnmente utilizado como medicamento para el asma), el nombre de la investigación era McN-822, mencionan que la dosis en humanos habría sido de 0,25 mg/kg. del peso corporal. También mencionan LD50: 17 mg/kg po para ratones [8]
Existe una patente sobre el uso de 4-metilaminorex "como descongestionante nasal que, cuando se administra por vía oral, no produce efectos estimulantes adversos del sistema nervioso central como los experimentados con otros descongestionantes y anorexiantes". La dosis mencionada es de 0,25 mg/kg de peso corporal. [9]
Produce efectos duraderos, generalmente de hasta 16 horas de duración si se toma por vía oral y hasta 12 horas si se fuma o se insufla . Se ha informado anecdóticamente que dosis grandes duran hasta 36 horas. Los efectos son de naturaleza estimulante y producen euforia , mayor atención y mayor cognición . Como anécdota, se ha informado que produce efectos similares a los nootrópicos . Sin embargo, no existe ninguna investigación que respalde la afirmación de que sea diferente o más eficaz que otros psicoestimulantes a este respecto. Además, el 4-metilaminorex no tiene el perfil de seguridad establecido de los psicoestimulantes clínicos ampliamente utilizados, como el metilfenidato y la dextroanfetamina .
Se ha informado de una muerte debido al 4-metilaminorex y al diazepam. Las concentraciones de 4-metilaminorex fueron: en sangre 21,3 mg/L; en orina 12,3 mg/L. La concentración de diazepam en sangre fue de 0,8 mg/L. [10] Un experimento en ratas ha estudiado la excreción de 4-metilaminorex en orina: "La concentración de trans-4-metilaminorex en orina de rata después de cuatro inyecciones del isómero trans-4S,5S 5 mg/kg ip cada una, a intervalos de 12 h en 2 días, medido cuantitativamente por GC/MS". [11]
Otro estudio se centró en la farmacocinética y la distribución tisular de los estereoisómeros del 4-metilaminorex en ratas. [12]
"La hipertensión pulmonar se ha asociado con la ingestión del supresor del apetito aminorex. Se descubrió un compuesto similar, 4-metilaminorex, en la propiedad de tres personas con diagnóstico de hipertensión pulmonar". [13]
Se han realizado tres estudios que estudian la posible neurotoxicidad del 4-metilaminorex. Primer estudio [14] que utilizó dosis bastante altas (la dosis más alta provocó convulsiones clónicas y algunas ratas murieron) en ratas y estudió los efectos a corto plazo (las ratas murieron entre 30 min y 18 h después de la inyección de 5, 10 o 20 mg/kg de racémico). cis-4-metilaminorex) sugirió una reducción en la actividad de la triptófano hidroxilasa (TPH) (un posible marcador de neurotoxicidad de la serotonina), pero citó un estudio: "No se observó ningún cambio en la actividad de la TPH 30 minutos después de la inyección; a las 8 h, la actividad de esta enzima pareció disminuir". estar recuperándose." y "este agente es significativamente menos neurotóxico que la metanfetamina o la MDMA ".
Un estudio [15] publicado 2 años después que el primero también sugirió una reducción en la actividad de la triptófano hidroxilasa, también utilizaron dosis bastante altas (10 mg/kg de cis-4-metilaminorex) y estudiaron también los efectos a largo plazo (se mataron ratas 3 h, 18 h o 7 días después de la inyección), encontraron una reducción del 20-40 % de la actividad de la triptófano hidroxilasa (TPH) y "la recuperación de la actividad de TPH se produjo 18 h después del tratamiento, pero volvió a disminuir significativamente a los 7 días". pero "Es digno de mención que, a diferencia de otros análogos, los niveles estriatales de 5-HT no disminuyeron con la actividad de TPH después de un tratamiento múltiple con 4-metilaminorex".
El último estudio [16] (utilizando ratones) no pudo encontrar ningún efecto a largo plazo que sugiriera neurotoxicidad y en cambio encontró un aumento en los niveles de serotonina, también utilizaron dosis altas (15 mg/kg de cada isómero estudiado) "Las dosis utilizadas en los presentes experimentos son alrededor de 6 a 10 veces mayores que las dosis efectivas de aminorex y estereoisómeros que inhiben la ingesta de alimentos". Las dosis se repitieron 3 veces al día y los ratones se sacrificaron 7 días después de la última dosis. "Dado que un agotamiento prolongado de dopamina o 5-HT parece ser un buen predictor de la neurotoxicidad de la dopamina o 5-HT (Wagner et al. 1980; Ricaurte et al. 1985), los resultados sugieren que los compuestos aminorex, excepto 4S, El 5S-dimetilaminorex, a diferencia de la MDMA o la fenfluramina , no es tóxico ni para la dopamina ni para los sistemas neurotransmisores 5-HT en la cepa de ratones CBA. Se informó que, aunque dosis múltiples de 4-metilaminorex causaron efectos a largo plazo, es decir, siete días, Aunque disminuyeron la actividad de la triptófano hidroxilasa del cuerpo estriado en ratas SD, no se encontraron cambios en los niveles de 5-HT y 5-HIAA (Hanson et al. 1992) .
Ese primer estudio [11] también sugirió niveles reducidos de dopamina (DA) (un posible marcador de neurotoxicidad de la dopamina), pero citando el estudio: "Sin embargo, 8 h después de la administración del medicamento no se observaron diferencias con respecto a los valores de control en los niveles de DA , DOPAC o HVA . " y nuevamente estudios posteriores [12-13] no encontraron ninguna reducción a largo plazo.