La ergocriptina es una ergopeptina y uno de los alcaloides de la ergolina . Se aísla del cornezuelo o del caldo de fermentación y sirve como material de partida para la producción de bromocriptina . [1] Existen dos isómeros de la ergocriptina, la α-ergocriptina y la β-ergocriptina . [2] La forma beta difiere de la forma alfa solo en la posición de un único grupo metilo , que es una consecuencia de la biosíntesis en la que el aminoácido proteinogénico leucina es reemplazado por isoleucina . La β-ergocriptina fue identificada por primera vez en 1967 por Albert Hofmann . [3] El cornezuelo de diferentes fuentes tiene diferentes proporciones de los dos isómeros. [4]
Las vías biosintéticas de la ergocriptina comienzan con la prenilación del L-triptófano de forma SN1 con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP). El DMAPP se deriva del ácido mevalónico . Esta reacción es catalizada por una enzima preniltransferasa (preniltransferasa 4-dimetilaliltriptófano sintasa) denominada FgaPT2 en Aspergillus fumigatus . [5] [6] Se ha informado de una estructura de rayos X de la preniltransferasa FgaPT2 y el triptófano, y se ha utilizado para proponer un mecanismo de tres pasos: (1) formación del carbocatión alílico ; (2) ataque nucleófilo del triptófano al carbocatión; (3) desprotonación para restaurar la aromaticidad y generar el producto, 4-dimetilaliltriptófano (DMAT). [6] Luego, el DMAT se N-metila en el amino de la cadena principal del triptófano con la enzima EasF, llamada FgaMT en A. fumigatus. La S-adenosilmetionina (SAM) es la fuente de metilo. [7]
El siguiente paso en la biosíntesis de la ergocriptina es la transformación de la 4-dimetilalil abrina en chanoclavina-I. Se ha demostrado que las enzimas EasE y EasC (FgaOx1 y FgaCat en A. fumigatus, respectivamente) son necesarias para generar chanoclavina-I a partir de la 4-DMA abrina. [8] Los experimentos de mutación que alteraban estas enzimas detuvieron de forma independiente la vía en la abrina. Esto indica que es necesaria la cooperación entre EasE y EasC.
La chanocalvina-I se oxida luego a aldehído de chanoclavina-I con la enzima dependiente de NAD+ EasD (FgaDH en A. fumigatus). El aldehído de chanoclavina-I es un punto de ramificación, que conduce a diferentes alcaloides del cornezuelo, según el hongo específico. En C. purpurea, el aldehído de chanoclavina-I se convierte en argoclavina con EasA, conocida como la enzima amarilla vieja o FgaOx3. Este proceso ocurre a través de la tautomerización de ceto-enol para facilitar la rotación sobre un enlace carbono-carbono, seguida de la tautomerización de regreso al aldehído y la condensación con la amina secundaria proximal. [6] [9] La especie de iminio creada por ciclización luego se reduce a la amina terciaria, produciendo agroclavina.
Una enzima monooxigenasa del citocromo P-450 cataliza una oxidación de dos electrones de la agroclavina al alcohol primario correspondiente, la elimoclavina. [10] Luego, la elimoclavina es oxidada por cuatro electrones por una monooxigenasa P450 para dar ácido paspálico. Luego, el ácido paspálico sufre la isomerización del doble enlace carbono-carbono que está en conjugación con el ácido, para dar ácido D-lisérgico.
El ácido lisérgico es un punto de ramificación en la biosíntesis de ergoamidas y ergopeptinas. En el camino hacia la ergocriptina, una ergopeptina, el tripéptido es instalado por una sintetasa de péptidos no ribosomales (NRPS). Se ha demostrado que hay dos enzimas, las sintetasas de péptidos D-lisergílicos (LPS) 1 y 2, que son responsables de la conexión del tripéptido con el ácido lisérgico. [11] No se conoce con exactitud el momento de la oxidación de la valina a un alcohol. Sin embargo, se especula que la oxidación ocurre mientras está unida a la LPS2 de la NRPS. [12] La ergocriptina se encuentra en dos formas, que difieren en el aminoácido utilizado por la NRPS. La forma alfa contiene el aminoácido leucina, mientras que la forma beta utiliza el aminoácido isoleucina. [6]