La criofibrinogenemia se refiere a una afección clasificada como trastorno del fibrinógeno en la que se permite que el plasma sanguíneo de una persona se enfríe sustancialmente (es decir, desde su temperatura normal de 37 °C hasta una temperatura cercana al punto de congelación de 4 °C), lo que provoca la precipitación (reversible) de un complejo que contiene fibrinógeno, fibrina , fibronectina y, ocasionalmente, pequeñas cantidades de productos de desdoblamiento de fibrina , albúmina , inmunoglobulinas y otras proteínas plasmáticas.
El retorno del plasma a una temperatura más normal resolubiliza el precipitado. [1] [2] La criofibrinogenemia puede ocurrir en personas que no tienen evidencia obvia de daño tisular inducido por precipitados ( criofibrinogenemia asintomática ), o como consecuencia de la precipitación de criofibrinogen que produce coágulos de sangre en arterias y venas de tamaño pequeño y mediano.
Cuando ocurre en asociación con otra enfermedad causal, la enfermedad criofibrinogenémica se denomina criofibrinogenemia secundaria ; en ausencia de dicha asociación, se denomina criofibrinogenemia primaria .
La púrpura que se observa en la criofibrinogenemia también puede denominarse púrpura criofibrinogenémica. [3]
Se desconocen las causas de la precipitación del complejo que contiene fibrinógeno in vitro e in vivo inducida por la temperatura fría . El fibrinógeno implicado en la formación de precipitados parece tener una estructura normal. Esto separa la criofibrinogenemia de dos enfermedades patológicas de la coagulación sanguínea/sangrado que pueden imitar la criofibrinogenemia pero que se deben a un fibrinógeno estructuralmente anormal, a saber, la disfibrinogenemia y la hipodisfibrinogenemia. [4] [5] Con base en estudios in vitro, se han planteado la hipótesis de tres causas para el precipitado formado en la criofibrinogenemia. 1) La sangre y el plasma de individuos con criofibrinogenemia carecen de la actividad de fibrinólisis que normalmente degrada y, por lo tanto, resolubiliza el precipitado. Esta hipótesis se basa en los hallazgos de que algunos, pero no todos, los individuos con el trastorno tienen niveles anormalmente altos de uno o dos de los agentes, alfa-1 antitripsina y alfa-2-macroglobulina , que inhiben el agente fibrinolítico natural, la plasmina . 2) La sangre de los individuos tiene una mayor capacidad de la trombina procoagulante para unirse al fibrinógeno y así promover la coagulación. 3) La sangre de las personas, particularmente aquellas con enfermedad criofibriognémica asociada con otros trastornos graves, tiene altos niveles de elementos inmunológicos como inmunoglobulinas o complejos inmunes que interactúan con la fibronectina para promover la coagulación sanguínea. Esta hipótesis se basa en los hallazgos de que algunos pacientes con enfermedad criofibrinogenémica mejoran cuando se tratan con fármacos inmunosupresores . [6] Se requiere más investigación básica en esta área.
La aparición de criofibrinogenemia, definida por una formación de precipitación a base de fibrinógeno en plasma inducida a 4 °C, ocurre en 2% a 9% de los individuos asintomáticos y en 8% a 13% de los pacientes hospitalizados sin síntomas atribuibles a esta precipitación. La mayoría de estos casos tienen niveles relativamente bajos de precipitado de fibrinógeno inducido por la temperatura fría (<50 miligramos/litro de fibrinógeno) y no tienen un trastorno asociado con el desarrollo de criofibrinogenemia. [2]
La crioglobulinemia puede ocurrir sin evidencia de trastornos asociados subyacentes, es decir, crioglobulinemia primaria (también denominada crioglobulinemia esencial ) o, mucho más comúnmente, con evidencia de una enfermedad subyacente, es decir, crioglobulinemia secundaria. La criofibrinogenemia secundaria puede desarrollarse en personas con infección (~12% de los casos), trastornos malignos o premalignos (21%), vasculitis (25%) y enfermedades autoinmunitarias (42%). En estos casos del trastorno secundario, la criofibrinogenemia puede causar o no lesión tisular y/u otros síntomas, y la relación real de causa-efecto entre estas enfermedades y el desarrollo de criofibrinogenemia no está clara. [2] [7]
Las infecciones bacterianas y por micobacterias agudas a veces se asocian con criofibrinogenemia. En estos casos, la criofibrinogenemia suele ser transitoria y se resuelve rápidamente tras un tratamiento antibacteriano adecuado. En las infecciones por el virus VIH/SIDA , el virus de Epstein-Barr , el citomegalovirus , el virus de la varicela zóster , el virus del herpes simple y el virus de la hepatitis , cualquier aumento del criofibrinógeno circulante es más sostenido y potencialmente sintomático. Por ejemplo, un gran estudio del ejemplo más exhaustivo de criofibrinogenemia asociada a infección viral, la infección por hepatitis C , encontró que la criofibrinogenemia ocurría en el 37% de los casos, se asociaba con crioglobulinemia concurrente en el 89% de los casos y conducía a un aumento significativo de los vasos vasculares. ruptura. La terapia antiviral dio como resultado la resolución completa de la criofibrinogenemia en sólo ~50% de estos casos. [6]
Trastornos linfoproliferativos como linfomas de células B , linfomas de células T , leucemia linfocítica crónica y diversas discrasias de células plasmáticas (p. ej., mieloma múltiple , macroglobulinemia de Waldenström y los precursores premalignos de estas dos enfermedades, GMSI , mieloma múltiple latente , GMSI IgM y Se ha informado que la macroglobulinemia de Waldenström latente, así como los adenocarcinomas de estómago, hígado, pulmón, colon y otros cánceres de tumores sólidos, están asociados con criofibrinogenemia sintomática o asintomática [6] [7] .
La criofibrinogenemia a menudo se asocia con enfermedad inflamatoria de las arterias y/o venas. Estas enfermedades asociadas a vasculitis incluyen vasculitis asociadas a ANCA , arteritis de células gigantes , enfermedad de Behcet , poliarteritis nodosa y púrpura de Henoch-Schönlein . [6] La criofibrinogenemia también se asocia a menudo con la vasculitis inflamatoria que acompaña a la crioglobulinemia#clasificación mixta , es decir, vasculitis crioglobulinémica , particularmente, pero no exclusivamente, en los casos en que el virus de la hepatitis C es una enfermedad subyacente. [6]
Se ha informado que una amplia gama de enfermedades autoinmunes están asociadas con la criofibrinogenemia. Estas enfermedades incluyen lupus eritematoso sistémico , síndrome de Sjögren , artritis reumatoide , enfermedad mixta del tejido conectivo , polimiositis , dermatomiositis , esclerosis sistémica , síndrome de anticuerpos antifosfolípidos , enfermedad de Hashimoto , enfermedad de Graves , sarcoidosis , pioderma gangrenoso , espondiloartropatía , enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa . [6]
La enfermedad criofibrinogenémica comúnmente comienza en adultos de 40 a 50 años con síntomas de la enfermedad que ocurren en el órgano casi siempre afectado: la piel. Los síntomas cutáneos incluyen uno o más de los siguientes: urticaria inducida por contacto con el frío (que puede ser el primer signo de la enfermedad); episodios dolorosos de espasmos arteriales de dedos de manos y/o pies denominados fenómenos de Raynaud ; cianosis , una púrpura palpable denominada púrpura criofibrinogenémica ) y una decoloración violácea similar a un cordón denominada livedo reticularis, todas las cuales ocurren principalmente en las extremidades inferiores, pero algunas pueden ocurrir en la nariz, las orejas y las nalgas; Ulceras dolorosas que no cicatrizan y gangrena de las zonas afectadas por los síntomas citados. [2] Los pacientes también tienen antecedentes de sensibilidad al frío (~25% de los casos), artralgia (14–58%), neuritis (7–19%), mialgia (0–14%); y trombosis manifiesta de arterias y venas (25 a 40%) que, en raras ocasiones, puede afectar arterias importantes, como las del cerebro y los riñones. [6] [7] [8] Los signos de afectación renal ( proteinuria , hematuria , disminución de la tasa de filtración glomerular y/o, en raras ocasiones, insuficiencia renal ) ocurren en 4 a 25 % de los casos. [6] [9] En comparación con la criofibrinogemia secundaria, la criofibrinogenemia primaria tiene una mayor incidencia de lesiones cutáneas, artralgia y sensibilidad al frío, mientras que tiene una incidencia mucho menor de afectación renal. [6] Los pacientes con criofibrinogenemia secundaria también presentan signos y síntomas específicos de vasculitis infecciosa, maligna, premaligna y trastornos autoinmunes asociados con su enfermedad. [2] Aunque es poco común, las personas con enfermedad criofibrinogenémica pueden experimentar hemorragia patológica debido al consumo de factores de coagulación sanguínea como consecuencia de la formación de precipitados de criofibrinógeno. [2] [6]
Los criterios de diagnóstico sugeridos para la enfermedad crioglobulinémica se clasifican en las siguientes categorías obligatorias y adicionales: [6]
El diagnóstico de criofibrinogenemia secundaria también requiere evidencia de las vasculitis infecciosas, malignas, premalignas y trastornos autoinmunes citados, mientras que el diagnóstico de criofibrinogenemia primaria requiere una falta de evidencia de 1) los trastornos asociados citados, 2) otras enfermedades vasculares oclusivas y 3) crioglobulinemia. [6]
Los estudios sobre el tratamiento de la enfermedad criofibrinoginémica han involucrado a relativamente pocos pacientes, se limitan principalmente a informes de casos y difieren según si la enfermedad es primaria o secundaria. Sin embargo, en todos los casos de enfermedad criofibrinogenémica, los pacientes deben evitar la exposición de las partes del cuerpo afectadas al clima frío u otros desencadenantes ambientales de los síntomas y evitar el uso de cigarrillos u otros productos de tabaco. En casos graves, estos individuos también corren el riesgo de desarrollar eventos trombóticos graves que conducen a necrosis tisular que puede provocar infecciones bacterianas secundarias y requerir terapia antimicrobiana intensiva y/o amputaciones. Es necesario un tratamiento cuidadoso de estos acontecimientos. [2] [6]
Se ha informado de éxito en el tratamiento de la enfermedad primaria utilizando agentes lisadores de coágulos sanguíneos como esteroides anabólicos (p. ej., danazol o estanozolol , que ya no están disponibles en los Estados Unidos), estreptoquinasa y estreptodornasa ; anticoagulantes como heparina y warfarina , y regímenes de fármacos inmunosupresores como un corticosteroide (por ejemplo, prednisona ) combinado con azatioprina o clorambucilo . Los casos muy moderados pueden mejorar simplemente evitando la exposición al frío. En los casos moderadamente graves se recomienda el tratamiento con un corticosteroide más aspirina en dosis bajas seguido de una terapia de mantenimiento con un esteroide anabólico cuando sea necesario. Los casos muy graves generalmente requieren un régimen de fármacos inmunosupresores y, si son extremos o ponen en peligro la vida, es necesario recurrir a la plasmaforesis o al recambio plasmático. [2] [7] La criofiltración aféresis , un método para eliminar agentes plasmáticos mediante la eliminación del material precipitado inducido por el frío, puede ser una alternativa eficaz a la plasmaforesis y el intercambio plasmático, pero todavía se considera una terapia de segunda línea para el tratamiento de enfermedades criofibirnogenémicas. [2]
Durante los años posteriores al diagnóstico inicial, entre el 27 y el 47 % de las enfermedades criofibrinoginémicas primarias se complican con el desarrollo de un linfoma de células B o T. Es decir, la enfermedad criofibrinoginémica puede parecer preceder en años al trastorno maligno al que está asociada. En consecuencia, los pacientes requieren un seguimiento cuidadoso no sólo para tratar su enfermedad criofibrinoginémica primaria sino también para monitorear su avance hacia el diagnóstico de enfermedad criofibrinoginémica secundaria causada por el desarrollo de una de estas neoplasias malignas hematológicas. [2] [7]
El tratamiento de la enfermedad criofibrinoginémica secundaria puede utilizar los mismos métodos utilizados para tratar la enfermedad primaria cuando sea necesario, pero centrarse en tratar el trastorno infeccioso, maligno, premaligno, vasculitis o autoinmune asociado con los métodos prescritos para el trastorno asociado. Los estudios de informes de casos sugieren que: los corticosteroides y los regímenes de fármacos inmunosupresores, la terapia antimicrobiana y los regímenes antineoplásicos pueden ser tratamientos eficaces para controlar la enfermedad criofibrinogenémica en casos asociados respectivamente con trastornos autoinmunes, infecciosos y premalignos/malignos. [2] [6] [7] [8]
Si bien el pronóstico de la enfermedad criofibrinoginémica varía mucho dependiendo de su gravedad, así como de la gravedad de sus trastornos asociados, se informan resultados clínicos satisfactorios en entre el 50 y el 80% de los pacientes con enfermedad primaria o secundaria tratados con corticosteroides y/o regímenes inmunosupresores. Sin embargo, las recaídas ocurren dentro de los primeros 6 meses después de suspender o disminuir el tratamiento en 40 a 76% de los casos. [6] La sepsis resultante de la infección del tejido necrótico es la amenaza más común para la vida en la enfermedad primaria, mientras que el trastorno asociado es un determinante crítico del pronóstico en la enfermedad secundaria. [2]