La hipodisfibrinogenemia , también denominada hipodisfibrinogenemia congénita , es un trastorno hereditario poco frecuente del fibrinógeno causado por mutaciones en uno o más de los genes que codifican un factor crítico para la coagulación sanguínea , el fibrinógeno . Estas mutaciones dan como resultado la producción y circulación de niveles reducidos de fibrinógeno, del cual al menos una parte es disfuncional. [1] La hipodisfibrinogenemia presenta una penetrancia reducida , es decir, solo algunos miembros de la familia con el gen mutado desarrollan síntomas. [2] [3]
El trastorno es similar a una forma de disfibrinogenemia denominada disfibrinogenemia congénita. Sin embargo, la disfibrinogenemia congénita difiere de la hipodisfibrinogenemia en cuatro aspectos. La disfibrinogenemia congénita implica: la circulación a niveles normales de fibrinógeno, al menos una parte del cual es disfuncional; un conjunto diferente de mutaciones genéticas causales; una combinación algo diferente de síntomas clínicos; y una tasa de penetrancia mucho menor. [2] [3]
La hipodisfibrinogenemia causa episodios de hemorragia patológica y trombosis debido no sólo a los bajos niveles de fibrinógeno circulante sino también a la disfunción de una parte del fibrinógeno circulante. El trastorno puede provocar hemorragias muy importantes incluso durante procedimientos quirúrgicos menores y las mujeres que lo padecen suelen sufrir hemorragias importantes durante y después del parto, tasas más altas de abortos espontáneos y menorragia , es decir, hemorragias anormalmente abundantes durante el período menstrual . [1]
En un estudio de 32 individuos diagnosticados con hipodisfibrinogenemia, el 41% presentó sangrado episódico, el 43% presentó trombosis episódica y el 16% fueron asintomáticos, siendo detectados por análisis de sangre anormales. [2] El sangrado y la trombosis generalmente comienzan en la edad adulta con la edad promedio en el momento de la presentación y el diagnóstico siendo 32 años. El sangrado es más frecuente y severo en mujeres en edad fértil; estas mujeres pueden sufrir abortos espontáneos, menometrorragia y sangrado excesivo durante el parto y/o el período posparto . El sangrado excesivo después de una cirugía mayor o menor, incluidas las extracciones dentales, ocurre tanto en mujeres como en hombres con el trastorno. Las complicaciones trombóticas del trastorno son a menudo (≈50%) recurrentes y pueden afectar arterias centrales y periféricas, venas profundas y superficiales. Los eventos trombóticos pueden ser graves e implicar la oclusión de una arteria cerebral que conduce a un accidente cerebrovascular , trombosis venosa esplácnica y trombosis pulmonar presuntamente secundaria a una trombosis venosa profunda . [1]
El fibrinógeno circulante es una glucoproteína formada por dos trímeros , cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas: Aα (también denominada α) codificada por el gen FGA , Bβ (también denominada β) codificada por el gen FGB y γ codificada por el gen FGG . Los tres genes se encuentran en el brazo largo o "q" del cromosoma humano 4 (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y son los sitios donde se producen las mutaciones que codifican un fibrinógeno disfuncional y/o niveles reducidos de fibrinógeno que son la causa de la hipodisfibrinogenemia congénita. [4] [5]
La hipodisfibrinogenemia congénita se hereda como un trastorno autosómico dominante causado por al menos 32 tipos diferentes de mutaciones únicas. Diez de estas mutaciones están en el gen de la cadena alfa del fibrinógeno (también llamado gen FGA ), 5 en el gen de la cadena beta del fibrinógeno (también llamado gen FGB ) y 17 en el gen de la cadena gamma del fibrinógeno (también llamado gen FGG ). Las mutaciones son principalmente mutaciones sin sentido, con mutaciones sin sentido y mutaciones por cambio de marco de lectura que ocurren cada una en el 12,5% de los casos. [1] Las causas de dos anomalías del fibrinógeno que caracterizan la hipodisfibrinogenemia, es decir, la circulación a niveles reducidos de fibrinógeno, al menos parte de la cual es disfuncional, reflejan diferentes mecanismos moleculares: [4]
La siguiente tabla añade más información sobre los ejemplos de hipodisfibrinogenemias que acabamos de citar. La tabla proporciona: a) el nombre trivial de cada proteína mutada; b) el gen mutado (es decir, FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, el nucleótido numerado en el gen clonado ) y el nombre de los nucleótidos (es decir, C , T , A , G ) en estos sitios antes y después de la mutación; c) el nombre del péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (utilizando abreviaturas estándar ) que aparecen antes y después de la mutación en los sitios de aminoácidos numerados en el fibrinógeno mutado circulante; d) la fisiopatología de las disfunciones del fibrinógeno mutado; y e) las consecuencias clínicas de la mutación. A menos que se indique como una deleción (del) o un cambio de marco de lectura (fs), todas las mutaciones son mutaciones sin sentido o sin sentido . [1] [4] Una mutación sin sentido que causa un codón de terminación prematuro y, por lo tanto, una cadena polipeptídica más corta, se indica mediante una X (PSC) después del codón de aminoácido alterado.
La hipodisfibrinogenemia se diagnostica generalmente en personas que: tienen antecedentes de hemorragia o trombosis anormales o son parientes consanguíneos cercanos de una de estas personas. Los hallazgos iniciales de laboratorio incluyen una disminución de los niveles de masa de fibrinógeno sérico medidos por inmunoensayo más una reducción en la formación de coágulos sanguíneos inducibles, de modo que la relación entre la masa de fibrinógeno detectada funcionalmente (es decir, detectada en coágulos inducidos) y la masa de fibrinógeno detectada por inmunoensayo es anormalmente baja, es decir, <0,7. Esto contrasta con las personas con disfibrinogenemia congénita que presentan niveles normales de fibrinógeno medidos por inmunoensayo, pero relaciones bajas entre la masa de fibrinógeno detectada funcionalmente y la masa de fibrinógeno detectada por inmunoensayo, es decir, <0,7. Cuando sea posible, los laboratorios especializados pueden realizar estudios para definir las mutaciones genéticas exactas y las anomalías del fibrinógeno subyacentes al trastorno. [1] [2] [6]
Los parientes consanguíneos del caso probando deben ser evaluados para detectar la presencia de hipodisfibrinogenemia. A las personas con el trastorno se les debe informar sobre su herencia, complicaciones y medidas preventivas que se pueden tomar para evitar hemorragias o trombosis. Dado que más del 80 % de las personas pueden desarrollar complicaciones hemorrágicas o trombosis del trastorno, es mejor tratar a las personas asintomáticas con diagnóstico de hipodisfibrinogenemia en un centro especializado para que se beneficien de un tratamiento multidisciplinario. [2]
Las medidas para prevenir y/o tratar las complicaciones de la hipodisfibrinogenemia deben ser adaptadas a la historia personal y familiar del individuo por un centro especializado. Se considera que los individuos con antecedentes personales o familiares de sangrado tienen bajo riesgo de sangrado cuando sus niveles de fibrinógeno funcional son >1 gramo/litro para cirugía mayor, >0,5 gramos/litro para cirugía menor, >0,5 a 1-2 gramos/litro para sangrado espontáneo (dependiendo de su gravedad), >0,5 a > 1 gramo/litro para los dos primeros trimestres del embarazo y >1 a <2 gramos/litro para el último trimestre del embarazo y el período posparto. El fibrinógeno funcional por debajo de estos niveles debe tratarse preferiblemente con concentrado de fibrinógeno o, si no está disponible, crioprecipitado rico en fibrinógeno o plasma para alcanzar niveles de bajo riesgo de fibrinógeno funcional. [2] Los fármacos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico o el ácido ε-aminocaproico pueden considerarse como tratamientos preventivos o terapéuticos alternativos en casos de cirugía menor, extracciones dentales, sangrado de las mucosas u otros episodios de sangrado leve. [2] [4] En individuos con antecedentes personales o familiares de trombosis, se debe considerar el uso de fármacos anticoagulantes a largo plazo como heparina de bajo peso molecular , coumadin o rivaroxabán . [2]