La hipodisfibrinogenemia , también denominada hipodisfibrinogenemia congénita , es un raro trastorno hereditario del fibrinógeno causado por mutaciones en uno o más de los genes que codifican un factor crítico para la coagulación sanguínea , el fibrinógeno . Estas mutaciones dan como resultado la producción y circulación de niveles reducidos de fibrinógeno, del cual al menos una parte es disfuncional. [1] La hipodisfibrinogenemia presenta una penetrancia reducida , es decir, sólo algunos miembros de la familia con el gen mutado desarrollan síntomas. [2] [3]
El trastorno es similar a una forma de disfibrinogenemia denominada disfibrinogenemia congénita. Sin embargo, la disfibrinogenemia congénita se diferencia de la hipodisfibrinogenemia en cuatro aspectos. La disfibrinogenemia congénita implica: la circulación a niveles normales de fibrinógeno, al menos una parte del cual es disfuncional; un conjunto diferente de mutaciones genéticas causantes; una combinación algo diferente de síntomas clínicos; y una tasa de penetrancia mucho menor. [2] [3]
La hipodisfibrinogenemia provoca episodios de hemorragia patológica y trombosis debido no sólo a los bajos niveles de fibrinógeno circulante sino también a la disfunción de una parte del fibrinógeno circulante. El trastorno puede provocar un sangrado muy significativo incluso durante procedimientos quirúrgicos menores y las mujeres que lo padecen a menudo sufren un sangrado significativo durante y después del parto, tasas más altas de abortos espontáneos y menorragia , es decir, sangrado anormalmente intenso durante el período menstrual . [1]
En un estudio de 32 personas diagnosticadas con hipodisfibrinogenemia, el 41% presentó sangrado episódico, el 43% presentó trombosis episódica y el 16% estaban asintomáticos y se detectaron mediante análisis de sangre anormales. [2] El sangrado y la trombosis generalmente comienzan en la edad adulta, siendo la edad promedio en el momento de la presentación y el diagnóstico de 32 años. El sangrado es más frecuente y severo en mujeres en edad fértil; estas mujeres pueden sufrir abortos espontáneos, menometrorragia y sangrado excesivo durante el parto y/o el posparto . El sangrado excesivo después de una cirugía mayor o menor, incluidas extracciones dentales, ocurre tanto en mujeres como en hombres con este trastorno. Las complicaciones trombóticas del trastorno son a menudo (≈50%) recurrentes y pueden afectar arterias centrales y periféricas, venas profundas y superficiales. Los acontecimientos trombóticos pueden ser graves e implicar la oclusión de una arteria cerebral que conduce a un accidente cerebrovascular , trombosis venosa esplácnica y trombosis pulmonar presuntamente secundaria a una trombosis venosa profunda . [1]
El fibrinógeno circulante es una glicoproteína formada por dos trímeros , cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas, Aα (también denominada α) codificada por el gen FGA , Bβ (también denominada β) codificada por el gen FGB y γ codificada por el gen FGG. . Los tres genes están ubicados en el brazo largo o "q" del cromosoma 4 humano (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y son los sitios donde ocurren mutaciones que codifican un fibrinógeno disfuncional y/o o niveles reducidos de fibrinógeno que son la causa de la hipodisfibrinogenemia congénita. [4] [5]
La hipodisfibrinogenemia congénita se hereda como un trastorno autosómico dominante causado por al menos 32 tipos diferentes de mutaciones únicas. Diez de estas mutaciones se encuentran en el gen de la cadena alfa del fibrinógeno (también denominado gen FGA ), cinco en el gen de la cadena beta del fibrinógeno (también denominado gen FGB ) y 17 en el gen de la cadena gamma del fibrinógeno (también denominado gen FGG ). Las mutaciones son principalmente mutaciones sin sentido, con mutaciones sin sentido y con desplazamiento de marco , cada una de las cuales ocurre en el 12,5% de los casos. [1] Las causas de dos anomalías del fibrinógeno que caracterizan la hipodisfibrinogenemia, es decir, la circulación con niveles reducidos de fibrinógeno, al menos parte de la cual es disfuncional, reflejan diferentes mecanismos moleculares: [4]
La siguiente tabla añade más información sobre los ejemplos de hipodisfibrinogenemias recién citados. La Tabla proporciona: a) el nombre trivial de cada proteína mutada; b) el gen mutado (es decir , FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, el nucleótido numerado en el gen clonado ) y el nombre de los nucleótidos (es decir, C , T , A , G ) en estos sitios antes>después del mutación; c) el nombre del péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (usando abreviaturas estándar ) que ocurren antes o después de la mutación en los sitios de aminoácidos numerados en el fibrinógeno mutado circulante; d) la fisiopatología del mal funcionamiento del fibrinógeno mutado; y e) la(s) consecuencia(s) clínica(s) de la mutación. A menos que se indique como eliminación (del) o cambio de marco (fs), todas las mutaciones son mutaciones sin sentido o sin sentido . [1] [4] Una mutación sin sentido que causa un codón de parada prematuro y, por lo tanto, una cadena polipeptídica más corta se indica con una X (PSC) después del codón del aminoácido alterado.
La hipodisfibrinogenemia generalmente se diagnostica en personas que: tienen antecedentes de hemorragia anormal o trombosis o son parientes consanguíneos cercanos de dicha persona. Los hallazgos iniciales de laboratorio incluyen una disminución en los niveles de masa de fibrinógeno sérico medidos mediante inmunoensayo más una reducción en la formación de coágulos sanguíneos inducibles, de modo que la relación entre la masa de fibrinógeno detectada funcionalmente (es decir, detectada en coágulos inducidos) y la masa de fibrinógeno detectada por inmunoensayo es anormalmente baja. es decir <0,7. Esto contrasta con los individuos con disfibrinogenemia congénita que exhiben niveles normales de fibrinógeno medidos por inmunoensayo pero bajos índices de masa de fibrinógeno detectado funcionalmente con respecto a los detectados por inmunoensayo, es decir, <0,7. Cuando estén disponibles, los laboratorios especializados pueden realizar estudios para definir las mutaciones genéticas exactas y las anomalías del fibrinógeno subyacentes al trastorno. [1] [2] [6]
Los familiares consanguíneos del caso probando deben ser evaluados para detectar la presencia de hipodisfibrinogenemia. Es necesario asesorar a las personas que padecen este trastorno sobre su herencia, sus complicaciones y las medidas preventivas que pueden tomar para evitar hemorragias y/o trombosis. Dado que >80% de los individuos pueden desarrollar complicaciones hemorrágicas o trombosis del trastorno, es mejor tratar a los individuos asintomáticos con diagnóstico de hipofibrinogenemia en un centro especializado para beneficiarse del tratamiento multidisciplinario. [2]
Un centro especializado debe adaptar las medidas para prevenir y/o tratar las complicaciones de la hipodisfibrinogenemia a los antecedentes personales y familiares del individuo. Se considera que las personas con antecedentes personales o familiares de hemorragia tienen un riesgo bajo de hemorragia cuando sus niveles de fibrinógeno funcional son >1 gramo/litro para cirugía mayor, >0,5 gramos/litro para cirugía menor, >0,5 a 1-2 gramos/litro. litro para sangrado espontáneo (dependiendo de su gravedad), >0,5 a >1 gramo/litro durante los dos primeros trimestres del embarazo, y >1 a <2 gramos/litro para el último trimestre del embarazo y el período posparto. El fibrinógeno funcional por debajo de estos niveles debe tratarse preferiblemente con concentrado de fibrinógeno o, si no está disponible, crioprecipitado o plasma rico en fibrinógeno para alcanzar niveles de fibrinógeno funcional de bajo riesgo. [2] Los fármacos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico o (ácido ε-aminocaproico) pueden considerarse como tratamientos preventivos o terapéuticos alternativos en casos de cirugía menor, extracciones dentales, sangrado de mucosas u otros episodios de sangrado leve. [2] [4] En personas con antecedentes personales o familiares de trombosis, se debe considerar el uso de medicamentos anticoagulantes a largo plazo , como heparina de bajo peso molecular , coumadin o rivaroxaban . [2]