La isquemia renal [1] es una enfermedad con una alta tasa de morbilidad y mortalidad. [2] Los vasos sanguíneos se encogen y sufren apoptosis , lo que provoca un flujo sanguíneo deficiente en los riñones. Ocurren más complicaciones cuando la falla de las funciones renales produce toxicidad en varias partes del cuerpo, lo que puede causar shock séptico , hipovolemia y la necesidad de cirugía. [3] No se sabe completamente qué causa la isquemia renal, pero se han dilucidado varias fisiopatologías relacionadas con esta enfermedad. Las posibles causas de isquemia renal incluyen la activación de IL-17C y la hipoxia debido a una cirugía o un trasplante. Varios signos y síntomas incluyen lesión del endotelio microvascular, apoptosis de las células renales debido a un estrés excesivo en el retículo endoplásmico, disfunciones de las mitocondrias , autofagia , inflamación de los riñones y reparación desadaptativa. [ cita necesaria ]
La isquemia renal se puede diagnosticar comprobando los niveles de varios biomarcadores como la clusterina y la cistatina C. Si bien la duración de la isquemia se utilizó como biomarcador , se encontró que tiene fallas significativas en la predicción de los resultados de la función renal. Se encuentran en ensayos clínicos más tratamientos emergentes, como Bendavia, que apunta a la disfunción mitocondrial y utiliza la terapia con células madre mesenquimales . Varios agonistas y antagonistas de receptores se han mostrado prometedores en estudios con animales; sin embargo, aún no se han probado clínicamente. [ cita necesaria ]
Se sabe poco sobre las causas de la lesión isquémica en los riñones; sin embargo, se afirma que durante la lesión se activan varios insultos físicos. El estrés físico como el infarto, la cirugía y el trasplante pueden producir isquemia renal. Los hábitos dietéticos y la genética también podrían causar daño isquémico. Enfermedades como la sepsis también pueden causar isquemia renal. [4]
El infarto se define como el bloqueo del flujo sanguíneo en tejidos u órganos, que puede provocar necrosis o muerte de un grupo de células del tejido. [5] En estudios con modelos de ratones, el pinzamiento del riñón puede provocar isquemia renal. [6]
La cirugía renal y la revascularización coronaria pueden producir isquemia renal y lesión por reperfusión. Esto podría provocar una lesión renal aguda . Además, la isquemia renal puede provocar un retraso en la función del injerto después del trasplante renal y puede provocar el rechazo del trasplante. [7]
En estudios de modelos de ratones, una dieta rica en grasas puede inducir una mayor lesión en el riñón con isquemia-reperfusión renal en comparación con ratones con una dieta normal. [8] Esto se debe a que en un modelo de dieta alta en grasas, la acumulación de fosfolípidos resultó en lisosomas agrandados dentro de las células tubulares proximales. [8] Esta acumulación de fosfolípidos conduce a un aumento de la agregación de ubiquitina en las células renales. Cuando esto sucede, la autofagia se exagera y provoca un mal funcionamiento de las mitocondrias y una inflamación del tejido. [8]
Una causa común de enfermedad renal isquémica es la aterosclerosis . [9] La aterosclerosis es un tipo específico de arteriosclerosis. La arteriosclerosis se define como el engrosamiento o endurecimiento o ambos de los vasos sanguíneos ; Más específicamente, la aterosclerosis se refiere a la acumulación de colesterol y grasas en las paredes de las arterias. [10] Debido a que los vasos sanguíneos transportan oxígeno y nutrientes por todo el cuerpo, la aterosclerosis restringe el flujo sanguíneo y, en consecuencia, impide que los nutrientes necesarios lleguen a los riñones. [10] Esto representa del 60 al 97% de las lesiones de las arterias renales, lo que podría provocar la oclusión de la arteria renal y la atrofia isquémica de los riñones. [9]
Se han implicado varias vías genéticas que conducen a la apoptosis de las células renales en modelos de ratones y ensayos in vitro. Se trata de genes proapoptóticos que se pueden clasificar en dos: vías extrínsecas e intrínsecas. La vía extrínseca se induce directamente tras la lesión isquémica renal, mientras que las vías intrínsecas dependen de las vías de señalización mitocondrial. [11] Además, varios genes han sido implicados como factores de riesgo en el desarrollo de lesión isquémica. [12]
La activación de la procaspasa 8 inicia la apoptosis mediante la señalización de los receptores de muerte de la superficie celular, como las proteínas Fas y sus ligandos FADD y DAXX . [11] Esta serie de cascadas de señalización generalmente regula la muerte celular programada o la apoptosis . Se ha producido una regulación positiva de las proteínas Fas y FADD en modelos de ratones después de un período de 24 horas de lesión isquémica. [11] Esto también se muestra en ensayos basados en células en los que las células de los túbulos se monitorean después de una lesión de tipo isquémico. Esto muestra que la vía Fas puede desempeñar un papel en la patogénesis de la apoptosis de las células tubulares durante el período temprano de reperfusión isquémica. El papel de DAXX aún no está claro; sin embargo, DAXX media la apoptosis tanto dependiente de Fas como inducida por TGF-beta y la inducción renal de TGF-beta está bien documentada en estudios de isquemia renal. [11]
La activación de la procaspasa 9 depende de las vías de señalización mitocondrial que están reguladas por la familia de proteínas Bcl-2 . La activación de proteínas Bcl-2 como Bax y Bak desencadena una cascada de señalización que da como resultado la liberación de citocromo c en el citosol. Esto luego activa la procaspasa 9 y da como resultado la apoptosis de las células. [11]
Se ha demostrado que los polimorfismos en los genes aumentan o disminuyen el riesgo de lesión isquémica renal. Genes como la apolipoproteína E (APO E) , que controla el metabolismo del colesterol, la NADPH oxidasa que regula el estrés oxidativo, la enzima convertidora de angiotensina ( ACE ) para la regulación vasomotora, la HSP72 que ayuda a tolerar la lesión isquémica, las citoquinas de interleucina que son un modulador de la inflamación. y se ha demostrado que VEGF , que regula la angiogénesis o la formación de vasos sanguíneos, tiene efectos significativos en la lesión renal aguda. [12]
La apolipoproteína E son proteínas que metabolizan las grasas en el cuerpo. En estudios de pacientes sometidos a injerto de derivación de arteria coronaria , se encontró que los portadores del alelo APO-E e4 tenían un menor riesgo de lesión renal aguda en comparación con los no portadores del alelo. [12]
La NADPH oxidasa regula el estrés oxidativo al conjugarse con especies reactivas de oxígeno en las células. Se ha demostrado que los polimorfismos en NADPH Oxidasa p22phox y con el alelo T tienen mayor riesgo de diálisis y mortalidad. [12]
La enzima convertidora de angiotensina regula el movimiento vasomotor controlando la presión arterial que pasa por los riñones. De manera similar al polimorfismo APO-E, los pacientes con el alelo D para la ECA también tienen un mayor riesgo de lesión renal aguda después de un injerto de derivación de arteria coronaria. [12]
En estudios infantiles, se demostró que el gen HSP72 con el alelo G aumentaba el riesgo de lesión renal aguda. [12]
Los investigadores han descubierto que la IL-17C se activa en caso de lesión renal. En estudios de ratones inducidos por hipoxia, se hizo evidente una regulación positiva de la síntesis de IL-17C tras la pérdida de oxígeno en el riñón. Además, las variantes Knockout de IL-17C disminuyeron la inflamación causada por la activación de IL-17C. El uso de anticuerpos y ARNip contra IL-17C también proporcionó los mismos resultados. [13] Además, los estudios de IL-60174GG mostraron que los portadores de este polimorfismo tienen niveles más altos de creatinina en la sangre; sin embargo, los portadores del alelo G de IL-10 tienen un menor riesgo de muerte después de una insuficiencia orgánica. [12]
A diferencia del polimorfismo HSP72, los estudios infantiles muestran que el VEGF con un alelo A homocigótico redujo el riesgo de lesión renal aguda. [12]
A continuación se enumeran varias condiciones fisiopatológicas que cambian cuando el riñón sufre lesiones isquémicas. Esto incluye cambios en la vasculatura , estrés del retículo endoplásmico , disfunción de las mitocondrias , autofagia de las células, inflamación y reparación incorrecta o desadaptativa. [ cita necesaria ]
Las funciones normales del riñón requieren una gran cantidad de oxígeno, por lo que el suministro de oxígeno al riñón está bien regulado. La producción de trifosfato de adenosina y óxido nítrico requiere una alta concentración de oxígeno. Estos compuestos, así como algunas especies reactivas de oxígeno, son necesarios para que el riñón funcione correctamente. Con una lesión, la respiración celular se ve comprometida. Esto conduce a un desequilibrio en el suministro de oxígeno y de los productos de la respiración celular . Cuando eso sucede, el riñón sufre estrés oxidativo y la lesión del endotelio microvascular promueve el reclutamiento de leucocitos y plaquetas . Esto conduce a cambios en la perfusión y el suministro de oxígeno. [14]
Las proteínas mal plegadas y desplegadas se acumulan en el retículo endoplasmático. Esto desencadena la respuesta de proteína desplegada (UPR). La respuesta de la proteína desplegada es un mecanismo adaptativo para restaurar la homeostasis de las células y los tejidos. Si el estrés es demasiado severo, se activa la respuesta desadaptativa y se induce la vía de la proteína homóloga C/EBP (CHOP). Esto conduce a la apoptosis. [14]
En la isquemia renal aguda, los túbulos proximales son vulnerables a la disfunción mitocondrial porque dependen del metabolismo aeróbico y se encuentran en un estado más oxidado en comparación con los túbulos distales . [14] Cuando ocurre una disfunción mitocondrial, la respiración celular se interrumpe. Esto lleva a que las mitocondrias liberen proteínas proapoptóticas como el citocromo c y terminen en la muerte de las células renales. [ cita necesaria ]
Durante el estrés isquémico, se activa la comunicación cruzada entre las mitocondrias y la UPR . Esto da como resultado la autofagia mediante la cual los lisosomas reciclan y degradan proteínas, orgánulos y componentes citoplasmáticos. El proceso de autofagia ayuda a eliminar componentes innecesarios de las células para mantener funciones más importantes. En este caso, la autofagia se induce en los riñones en respuesta a la hipoxia para proteger contra una mayor lesión renal. [14]
El proceso inflamatorio renal involucra eventos que conducen a lesión o muerte de las células renales. [15] Cuando los riñones experimentan respuestas inflamatorias, producen mediadores como bradicinina , histamina y citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral-a . En modelos de ratones, se observaron estudios en los que la eliminación de estos mediadores del plasma resultó beneficiosa para los ratones. [15]
Cuando una lesión es grave, las respuestas adaptativas que se activan para restaurar la homeostasis normal de las células y los tejidos se vuelven desadaptativas. Esto conduce al mal funcionamiento de las células y los tejidos. Esto podría conducir a la progresión de la enfermedad renal crónica. [14]
Las características renales pueden ser clínicamente sugestivas de isquemia renal. Debido a que la insuficiencia renal puede correlacionarse con la hipertensión, se han observado ambas situaciones. [16] En general, el tamaño de los riñones difiere en pacientes con isquemia renal aguda. La hipertensión, la insuficiencia renal aguda, la azotemia progresiva y el edema pulmonar agudo también son signos de una lesión isquémica en desarrollo en los pacientes hipertensos. [ cita necesaria ]
En pacientes normales, la longitud de los dos riñones sólo difiere en menos de 1,5 cm; sin embargo, los pacientes hipertensos tienden a tener un tamaño de riñón asimétrico. Esto sugiere fuertemente enfermedad renal isquémica. [dieciséis]
La hipertensión renovascular o estenosis de la arteria renal se caracteriza por un aumento de la presión arterial a través de las arterias hasta los riñones. [17] Esto se debe a un estrechamiento anormal de las arterias. [17]
En pacientes con hipertensión , a veces es necesario el tratamiento de la enfermedad con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). [16] La tasa de filtración glomerular (TFG) en pacientes está regulada por la vasoconstricción de la arteriola eferente. [16] Cuando el paciente toma IECA, se bloquea este efecto vasoconstrictor de la arteriola eferente. Esto conduce entonces a una disminución de la TFG y provoca insuficiencia renal aguda. Los estudios han demostrado que entre el 6% y el 38% de los pacientes con enfermedad vascular renal o hipertensión desarrollarán isquemia renal aguda a través de insuficiencia renal aguda. [dieciséis]
La azotemia se caracteriza por un aumento de la creatinina y del nitrógeno ureico en sangre (BUN) en el plasma. Los pacientes que padecen hipertensión renovascular suelen sufrir un deterioro de la función renal. [dieciséis]
Asimismo, los pacientes que están siendo tratados con un fármaco antihipertensivo para hipertensión renovascular, refractaria o grave presentan azotemia progresiva. [16] La isquemia renal aguda puede resultar de la toma de IECA debido a la alteración de la hemodinámica intrarrenal. [dieciséis]
El edema pulmonar agudo se caracteriza por una acumulación de líquido en los alvéolos de los pulmones. Esto dificulta la respiración de los pacientes. [18] Los pacientes con hipertensión e insuficiencia renal mal controladas generalmente también tienen edema pulmonar agudo recurrente. [16] Si bien los pacientes pueden tener otros factores de riesgo de edema pulmonar, la hipertensión renovascular dependiente del volumen parece ser el factor dominante. [dieciséis]
La detección de biomarcadores es una forma de diagnosticar a un paciente si su riñón funciona normalmente.
La ecografía Doppler dúplex (DDS) es una prueba de imágenes para evaluar el flujo sanguíneo en el riñón o el sistema renal. La ecografía en modo B se combina con la ecografía Doppler para localizar y evaluar la arteria renal y la velocidad de la sangre que fluye a través de ella. Esta prueba es útil incluso en presencia de azotemia y para pacientes con hipertensión, no es necesario aliviar la administración de IECA. Al evaluar la velocidad del flujo sanguíneo, los médicos pueden medir si el riñón recibe suficiente sangre y nutrientes para funcionar normalmente. [dieciséis]
Al igual que la DDS, la angiografía por resonancia magnética (ARM) también toma imágenes de los vasos sanguíneos. La ARM utiliza resonancia magnética y, a diferencia de una angiografía tradicional, no requiere la inserción de un catéter. [24] Esta prueba se puede utilizar para evaluar estenosis y oclusiones en el riñón. Esta prueba también se puede utilizar para determinar aneurismas en el cerebro. Los usos más clínicos de la ARM se utilizan para comprobar los vasos sanguíneos en diferentes partes del cuerpo, como el tórax, las extremidades inferiores y el corazón. [25]
La actividad de la renina plasmática también se conoce como ensayo de renina. Este ensayo mide la actividad de la renina , también conocida como angiotensinogenasa , que desempeña un papel en la regulación de la presión arterial y la producción de orina. [26] Esta se considera una prueba no invasiva y los pacientes que toman IECA deben optar por realizarla. Esto se debe a que es útil para detectar la hipertensión renovascular, uno de los síntomas de la isquemia renal, con una sensibilidad que llega al 90%. [16] Sin embargo, la insuficiencia renal puede disminuir la precisión de esta prueba. [dieciséis]
La renografía utiliza radioisótopos para diagnosticar la enfermedad renovascular. Esta prueba compara la función normal del riñón con la del riñón estenótico midiendo la cantidad de radionucleótidos que van al riñón y son excretados por él. [16] En renografía se utilizan dos radionúclidos : Tc99m- MAG3 (mercaptoacetiltriglicina) y TC99m-DTPA (dietilentriaminopentacetato). [27] En esta prueba, los radionucleótidos se inyectan por vía intravenosa en el sistema. Luego, el compuesto avanza a través del sistema renal y es rastreado con una cámara gamma . [28] Luego, la cámara toma imágenes a intervalos y se realiza una medición de la radiactividad. Al realizar esta exploración, los médicos pueden diferenciar entre isquemia renal y enfermedad renal intrínseca al verificar la cantidad de tiempo que tarda la radiactividad en alcanzar su punto máximo y disminuir. La hipertensión renovascular es muy sensible a esta imagen, con una especificidad del 95% y una sensibilidad del 96%. [dieciséis]
Nuestro conocimiento sobre la isquemia renal proviene de estudios en animales. Según estos estudios, los trasplantes de riñón y las series retrospectivas de nefrectomía parcial indican el riesgo de deterioro de la función renal cuanto más persista la lesión isquémica. [29] Sin embargo, según estudios históricos, se ha descubierto que el uso de la duración de la isquemia como marcador dicotómico tiene fallas significativas en la predicción de los resultados de la función renal. La duración de la isquemia renal no afecta la función renal ni a corto ni a largo plazo. [29]
En pacientes que reciben un trasplante de riñón o una derivación de arteria coronaria , se administra un precondicionamiento isquémico . En el precondicionamiento isquémico, el riñón recibe una cantidad tolerable de isquemia. Esto precondiciona al riñón para tolerar lesiones posteriores inducidas por isquemia. Esto reduce la lisis celular y la apoptosis de las células renales y mejora la función renal general de los riñones después de la isquemia en comparación con no tener el precondicionamiento. [4]
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La furosemida es un diurético común y se usa para prevenir o revertir la lesión renal aguda. [30] Un diurético es una sustancia que promueve la excreción de agua del cuerpo. [31] Cuando los riñones sufren isquemia, se produce una reperfusión o un retorno del suministro de sangre a los órganos. Como tal, el uso de diuréticos ha ayudado a eliminar el exceso de agua en los riñones después de la reperfusión. La toma de furosemida en forma de tableta, solución líquida o inyección se usa como medida preventiva o como tratamiento de la isquemia renal. Se ha demostrado que reduce la gravedad de la insuficiencia renal, reduce la apoptosis inducida por la isquemia y acelera la recuperación de la función renal. Esto también conduce a la reducción de la necesidad de reemplazo renal quirúrgico en algunos pacientes. [30] [31]
El fenoldopam se usa postoperatoriamente en el tratamiento de la lesión renal aguda , si se usa antes del daño renal. Al igual que la furosemida, se puede tomar por vía oral o intravenosa; sin embargo, la biodisponibilidad , o la cantidad del fármaco que llega a la circulación sanguínea, se reduce si se toma por vía oral. El fenoldopam se utiliza como vasodilatador y puede aumentar el flujo sanguíneo a los riñones, así como la secreción de renina. Por tanto, puede utilizarse para regular la presión arterial en las arterias y reducir las lesiones debidas a la isquemia. [32]
Bendavia se encuentra actualmente en estudios clínicos dirigidos a la disfunción mitocondrial. Tiene un efecto protector en modelos de isquemia renal en ratas cuando se administró antes de la lesión. Bendavia se une a la cardiolipina en la membrana mitocondrial interna y esto inhibe la actividad de la peroxidasa del citocromo c. Esto protege la respiración durante la reperfusión temprana y acelera la recuperación de ATP. En los modelos animales, se encontró que se redujeron la muerte y la disfunción de las células tubulares. [14]
El monóxido de carbono (CO) ayuda a estabilizar el HIF , lo que ayuda a regular la autofagia y la respuesta hipóxica. De este modo se estabilizan la inflamación y las lesiones tisulares. El óxido nítrico (NO) es un subproducto del metabolismo de la arginina a citrulina por la NO sintasa . Este gas está disponible en todas las células y se ha descubierto que la inhalación de NO es terapéuticamente activa. Esto reduce la vasoconstricción pulmonar y disminuye la apoptosis durante la isquemia renal. El sulfuro de hidrógeno (H2S) también es un producto endógeno de la actividad metabólica de las células. Este es un subproducto del metabolismo de la cisteína por la cistationina-b-sintasa . Al igual que con el NO, se ha descubierto que la inhalación de H2S es terapéutica y se ha demostrado que estabiliza la hipotermia y estabiliza la hemodinámica cardiovascular, lo que protege de lesiones isquémicas. [33]
Las células madre mesenquimales (MSC) son células madre maduras multipotentes que son capaces de diferenciarse en diferentes tipos de células. Esta es una línea de terapia prometedora ya que la medicina regenerativa ha demostrado beneficios en la restauración de los riñones. Las MSC tienen propiedades antiinflamatorias y se han aplicado en pacientes animales y humanos. Debido a sus capacidades regenerativas, el riñón puede beneficiarse mediante la transdiferenciación en células renales. Además, pueden otorgar propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras y, por lo tanto, proteger el riñón y repararlo de una lesión isquémica. [34]
La lesión renal isquémica puede provocar fibrosis , disfunción renal irreversible y la necesidad de terapia de reemplazo renal . La isquemia renal aguda se asocia con una alta mortalidad. La enfermedad renal isquémica crónica (ECIC) generalmente implica pérdida del parénquima renal o reducción de la TFG causada por una obstrucción vascular gradual. Clínicamente, el término "enfermedad renal isquémica" describe con mayor frecuencia la EIC, que contribuye al 6-27% de la enfermedad renal terminal, particularmente entre pacientes mayores de 50 años [34].