Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVcr-1), también conocido como inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 1 (TIM-1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HAVCR1 . [3] [4] [5]
También se la conoce como molécula -1 de lesión renal KIM-1, que es una proteína transmembrana de tipo 1 que se regula más positivamente en los riñones lesionados por varios tipos de agresiones. [6] Su regulación positiva durante la lesión renal se ha encontrado en los riñones de vertebrados como el pez cebra y los humanos.
El receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVCR1/TIM-1) es un miembro de la familia de genes TIM (transmembrana de células T, inmunoglobulina y mucina), que desempeña funciones fundamentales en la regulación de la actividad de las células inmunitarias , especialmente en lo que respecta a la respuesta del huésped a las infecciones virales. infección . TIM-1 también participa en la respuesta alérgica , el asma y la tolerancia a los trasplantes .
La familia de genes TIM se clonó por primera vez a partir de un modelo de asma en ratón en 2001. [4] Posteriormente, se demostró que los miembros de la familia de genes TIM, incluido TIM-1, participan en la respuesta inmune del huésped . La familia de genes TIM de ratón contiene ocho miembros (TIM-1-8), mientras que en humanos sólo se han identificado tres genes TIM (TIM-1, TIM-3 y TIM-4 ).
Estructura y función
Los genes TIM pertenecen a glicoproteínas de la superficie celular de tipo I , que incluyen un dominio similar a inmunoglobulina (Ig) N-terminal, un dominio de mucina con longitud distinta, un dominio transmembrana único y una cola citoplásmica corta C-terminal . La localización y funciones de los genes TIM son divergentes entre cada miembro. TIM-1 se expresa preferentemente en células Th2 y se ha identificado como una molécula estimuladora de la activación de las células T. [7] TIM-3 se expresa preferentemente en células Th1 y Tc1 y funciona como una molécula inhibidora que media la apoptosis de las células Th1 y Tc1. [8] TIM-4 se expresa preferentemente en células presentadoras de antígenos , modulando la fagocitosis de las células apoptóticas al interactuar con la fosfatidilserina (PS) expuesta en la superficie de las células apoptóticas. [9]
Papel en la infección viral.
Los genes TIM también participan en la interacción huésped-virus. Como receptores de fosfatidilserina, las proteínas TIM se unen a muchas familias de virus [filovirus, flavivirus, arenavirus del Nuevo Mundo y alfavirus] que incluyen virus como el dengue y el ébola. La entrada del virus de la fiebre de Lassa, el virus de la influenza A y el coronavirus del SARS no se vio afectada por la expresión de TIM-1. TIM-1 y TIM-4 mejoraron la entrada viral más que TIM-3. [10]
Hepatitis A
TIM-1 se ha identificado como un factor de unión para el virus de la hepatitis A (VHA) empaquetado en exosomas . [11] Los exosomas infecciosos que contienen VHA son internalizados por HAVCR1, pero la verdadera entrada al citosol se logra mediante la fusión con NPC1 . También se ha demostrado que la infección por VHA (encapsidada) no exosomal se produce independientemente de la expresión de HAVCR1. Mediante el uso de una biblioteca de clonación de expresión, se ha demostrado que la IgA es un ligando específico de TIM-1. La asociación de TIM-1 e IgA pudo mejorar la interacción virus-receptor. [12]
Ébola
Recientemente, se ha demostrado que TIM-1 es un receptor o cofactor para la entrada del virus del Ébola . TIM-1 se une a las glicoproteínas (GP) del virus del Ébola y media la entrada celular del virus del Ébola al aumentar la infectividad del virus del Ébola en líneas celulares con baja susceptibilidad. Además, la reducción de la expresión de TIM-1 endógeno en líneas celulares altamente permisivas disminuyó la infectividad del virus del Ébola. [13] Además, el anticuerpo ARD5 específico del dominio IgV de TIM-1 inhibió la infectividad del virus del Ébola, lo que indica que TIM-1 fue fundamental para la entrada del virus del Ébola. Además, la expresión de TIM-1 en células epiteliales de la mucosa humana de la tráquea, la córnea y la conjuntiva demostró la correlación entre la característica de expresión de TIM-1 y las rutas de entrada viral.
Dengue
TIM-1 se ha identificado como un factor celular para la entrada del virus del dengue mediante la sobreexpresión de TIM-1 en líneas celulares poco susceptibles a la infección por el virus del dengue. TIM-1 aumentó la infectividad del virus del dengue en 500 veces, en particular aumentó la internalización del virus. TIM-1 interactuó directamente con la partícula del virus del dengue al reconocer PS en la superficie del virión. [14] Además, la susceptibilidad al virus del dengue de diferentes líneas celulares fue consistente con el nivel de expresión endógena del gen TIM-1 en dichas líneas celulares, lo que sugiere que TIM-1 es crucial para la entrada del virus del dengue.
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000113249 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Feigelstock D, Thompson P, Mattoo P, Zhang Y, Kaplan GG (agosto de 1998). "El homólogo humano de HAVcr-1 codifica un receptor celular del virus de la hepatitis A". Revista de Virología . 72 (8): 6621–6628. doi :10.1128/JVI.72.8.6621-6628.1998. PMC 109848 . PMID 9658108.
- ^ ab McIntire JJ, Umetsu SE, Akbari O, Potter M, Kuchroo VK, Barsh GS, Freeman GJ, Umetsu DT, DeKruyff RH (noviembre de 2001). "Identificación de Tapr (un locus regulador de hiperreactividad de las vías respiratorias) y la familia de genes Tim vinculados". Inmunología de la naturaleza . 2 (12): 1109-1116. doi :10.1038/ni739. PMID 11725301. S2CID 7243788.
- ^ "Entrez Gene: receptor celular 1 del virus de la hepatitis A HAVCR1".
- ^ Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV (julio de 2002). "Molécula de lesión renal-1 (KIM-1): un nuevo biomarcador de lesión del túbulo proximal renal humano". Riñón Internacional . 62 (1): 237–244. doi : 10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x . ISSN 0085-2538. PMID 12081583.
- ^ Umetsu SE, Lee WL, McIntire JJ, Downey L, Sanjanwala B, Akbari O, Berry GJ, Nagumo H, Freeman GJ, Umetsu DT, DeKruyff RH (mayo de 2005). "TIM-1 induce la activación de las células T e inhibe el desarrollo de tolerancia periférica". Inmunología de la naturaleza . 6 (5): 447–454. doi :10.1038/ni1186. PMID 15793575. S2CID 29071338.
- ^ Zhu C, Anderson AC, Schubart A, Xiong H, Imitola J, Khoury SJ, Zheng XX, Strom TB, Kuchroo VK (diciembre de 2005). "El ligando Tim-3 galectina-9 regula negativamente la inmunidad T helper tipo 1". Inmunología de la naturaleza . 6 (12): 1245-1252. doi :10.1038/ni1271. PMID 16286920. S2CID 24886582.
- ^ Kobayashi N, Karisola P, Peña-Cruz V, Dorfman DM, Jinushi M, Umetsu SE, Butte MJ, Nagumo H, Chernova I, Zhu B, Sharpe AH, Ito S, Dranoff G, Kaplan GG, Casasnovas JM, Umetsu DT , Dekruyff RH, Freeman GJ (diciembre de 2007). "Las glicoproteínas TIM-1 y TIM-4 se unen a la fosfatidilserina y median la absorción de células apoptóticas". Inmunidad . 27 (6): 927–940. doi :10.1016/j.immuni.2007.11.011. PMC 2757006 . PMID 18082433.
- ^ Jemielity S, Wang JJ, Chan YK, Ahmed AA, Li W, Monahan S, Bu X, Farzan M, Freeman GJ, Umetsu DT, Dekruyff RH, Choe H (marzo de 2013). "Las proteínas de la familia TIM promueven la infección de múltiples virus con envoltura a través de fosfatidilserina asociada a viriones". Más patógenos . 9 (3): e1003232. doi : 10.1371/journal.ppat.1003232 . PMC 3610696 . PMID 23555248.
- ^ Costafreda MI, Abbasi A, Lu H, Kaplan G (septiembre de 2020). "El mimetismo de exosomas mediante una vía HAVCR1-NPC1 de fusión endosómica media la infección por el virus de la hepatitis A". Microbiología de la naturaleza . 5 (9): 1096-1106. doi :10.1038/s41564-020-0740-y. ISSN 2058-5276. PMC 7483988 . PMID 32541946.
- ^ Tami C, Silberstein E, Manangeeswaran M, Freeman GJ, Umetsu SE, DeKruyff RH, Umetsu DT, Kaplan GG (abril de 2007). "La inmunoglobulina A (IgA) es un ligando natural del receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVCR1), y la asociación de IgA con HAVCR1 mejora las interacciones virus-receptor". Revista de Virología . 81 (7): 3437–3446. doi :10.1128/JVI.01585-06. PMC 1866050 . PMID 17229699.
- ^ Kondratowicz AS, Lennemann NJ, Sinn PL, Davey RA, Hunt CL, Moller-Tank S, Meyerholz DK, Rennert P, Mullins RF, Brindley M, Sandersfeld LM, Quinn K, Weller M, McCray PB, Chiorini J, Maury W (mayo de 2011). "La inmunoglobulina de células T y el dominio 1 de mucina (TIM-1) es un receptor para el virus del Ébola de Zaire y el virus del Marburg del lago Victoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias, EE. UU . 108 (20): 8426–8431. Código Bib : 2011PNAS..108.8426K. doi : 10.1073/pnas.1019030108 . PMC 3100998 . PMID 21536871.
- ^ Meertens L, Carnec X, Lecoin MP, Ramdasi R, Guivel-Benhassine F, Lew E, Lemke G, Schwartz O, Amara A (octubre de 2012). "Las familias TIM y TAM de receptores de fosfatidilserina median la entrada del virus del dengue". Microbio huésped celular . 12 (4): 544–557. doi :10.1016/j.chom.2012.08.009. PMC 3572209 . PMID 23084921.
Otras lecturas
- Kumanogoh A, Kikutani H (2004). "Semaforinas inmunes: una nueva área de investigación de semaforinas". Revista de ciencia celular . 116 (parte 17): 3463–3470. doi :10.1242/jcs.00674. PMID 12893810. S2CID 14861811.
- McIntire JJ, Umetsu DT, DeKruyff RH (2004). "TIM-1, un nuevo gen de susceptibilidad a la alergia y el asma". Seminarios Springer en Inmunopatología . 25 (3–4): 335–348. doi :10.1007/s00281-003-0141-3. PMID 15007635. S2CID 24297235.
- Thompson P, Lu J, Kaplan GG (1998). "La región rica en Cys del receptor celular 1 del virus de la hepatitis A es necesaria para la unión del virus de la hepatitis A y el anticuerpo monoclonal protector 190/4". Revista de Virología . 72 (5): 3751–3761. doi :10.1128/JVI.72.5.3751-3761.1998. PMC 109597 . PMID 9557657.
- Bailly V, Zhang Z, Meier W, Cate R, Sanicola M, Bonventre JV (2002). "Desprendimiento de la molécula 1 de lesión renal, una supuesta proteína de adhesión implicada en la regeneración renal". Revista de Química Biológica . 277 (42): 39739–39748. doi : 10.1074/jbc.M200562200 . PMID 12138159.
- Noguchi E, Nakayama J, Kamioka M, Ichikawa K, Shibasaki M, Arinami T (2003). "Los polimorfismos de codificación de inserción/deleción en hHAVcr-1 no están asociados con el asma atópica en la población japonesa". Genes e inmunidad . 4 (2): 170-173. doi : 10.1038/sj.gene.6363935 . PMID 12618867.
- McIntire JJ, Umetsu SE, Macaubas C, Hoyte EG, Cinnioglu C, Cavalli-Sforza LL, Barsh GS, Hallmayer JF, Underhill PA, Risch NJ, Freeman GJ, DeKruyff RH, Umetsu DT (2003). "Inmunología: vínculo del virus de la hepatitis A con la enfermedad atópica". Naturaleza . 425 (6958): 576. Bibcode :2003Natur.425..576M. doi : 10.1038/425576a . PMID 14534576. S2CID 4430747.
- Chae SC, Song JH, Heo JC, Lee YC, Kim JW, Chung HT (2004). "Variaciones moleculares en las regiones promotoras y codificantes del gen Tim-1 humano y su asociación en coreanos con asma". Inmunología humana . 64 (12): 1177-1182. doi :10.1016/j.humimm.2003.09.011. PMID 14630400.
- Chae SC, Song JH, Lee YC, Kim JW, Chung HT (2004). "La asociación de las variaciones del exón 4 del gen Tim-1 con enfermedades alérgicas en una población coreana". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 312 (2): 346–350. doi :10.1016/j.bbrc.2003.10.125. PMID 14637143.
- Vilà MR, Kaplan GG, Feigelstock D, Nadal M, Morote J, Porta R, Bellmunt J, Meseguer A (2004). "El receptor del virus de la hepatitis A bloquea la diferenciación celular y se sobreexpresa en el carcinoma de células renales de células claras". Riñón Internacional . 65 (5): 1761-1773. doi : 10.1111/j.1523-1755.2004.00601.x . PMID 15086915.
- Mesri M, Smithson G, Ghatpande A, Chapoval A, Shenoy S, Boldog F, Hackett C, Peña CE, Burgess C, Bendele A, Shimkets RA, Starling GC (2006). "Inhibición de las respuestas de las células T in vitro e in vivo mediante proteínas del dominio extracelular Tim-1 humano recombinante". Inmunología Internacional . 18 (3): 473–484. doi : 10.1093/intimm/dxh388 . PMID 16481347.
- Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (2006). "Una red de interacción proteína-proteína para ataxias hereditarias humanas y trastornos de la degeneración de las células de Purkinje". Celúla . 125 (4): 801–814. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Kotsis F, Nitschke R, Boehlke C, Bashkurov M, Walz G, Kuehn EW (2007). "La señalización del calcio ciliar está modulada por la molécula 1 de lesión renal (Kim1)". Archivo Pflügers . 453 (6): 819–829. doi :10.1007/s00424-006-0168-0. PMID 17205356. S2CID 20769028.