La aloinmunidad (a veces llamada isoinmunidad ) es una respuesta inmune a antígenos no propios de miembros de la misma especie , que se denominan aloantígenos o isoantígenos . Dos tipos principales de aloantígenos son los antígenos de grupo sanguíneo [1] y los antígenos de histocompatibilidad . En la aloinmunidad, el cuerpo crea anticuerpos (llamados aloanticuerpos ) contra los aloantígenos, atacando la sangre transfundida , el tejido alotrasplantado e incluso el feto en algunos casos. La respuesta aloinmune ( isoinmune ) da como resultado el rechazo del injerto , que se manifiesta como un deterioro o pérdida completa de la función del injerto. Por el contrario, la autoinmunidad es una respuesta inmune a los propios antígenos del yo. (El prefijo alo- significa "otro", mientras que el prefijo auto- significa "yo".) La aloinmunización ( isoinmunización ) es el proceso de volverse aloinmune, es decir, desarrollar los anticuerpos relevantes por primera vez.
La aloinmunidad es causada por la diferencia entre productos de genes altamente polimórficos , principalmente genes del complejo mayor de histocompatibilidad , del donante y del receptor del injerto. Estos productos son reconocidos por los linfocitos T y otros leucocitos mononucleares que se infiltran en el injerto y lo dañan.
La transfusión de sangre puede provocar que los aloanticuerpos reaccionen hacia las células transfundidas, lo que provoca una reacción transfusional . Incluso con las pruebas de compatibilidad sanguínea estándar , existe el riesgo de reacción contra sistemas de grupos sanguíneos humanos distintos de ABO y Rh.
La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido es similar a una reacción a una transfusión en el sentido de que los anticuerpos de la madre no pueden tolerar los antígenos del feto, lo que ocurre cuando se altera la tolerancia inmune del embarazo . En muchos casos, el sistema inmunológico materno ataca las células sanguíneas fetales, lo que provoca anemia fetal. La HDN varía de leve a grave. Los casos graves requieren transfusiones intrauterinas o un parto prematuro para sobrevivir, mientras que los casos leves pueden requerir solo fototerapia al nacer. [2]
El rechazo agudo es causado por linfocitos T citotóxicos y Th1 específicos de antígeno . Reconocen el tejido trasplantado debido a la expresión de aloantígenos. Un trasplante es rechazado durante los primeros días o semanas después del trasplante. [3]
El rechazo hiperagudo y acelerado es una respuesta inmune mediada por anticuerpos al aloinjerto. La sangre del receptor ya contiene anticuerpos circulantes antes del trasplante [3] , ya sea IgM o anticuerpos generados por una inmunización previa (por ejemplo, por transfusiones de sangre repetidas ). En caso de rechazo hiperagudo, los anticuerpos activan el complemento ; además, la reacción puede verse potenciada por los neutrófilos . Este tipo de rechazo es muy rápido, el injerto es rechazado a los pocos minutos u horas después del trasplante. El rechazo acelerado conduce a la activación de los fagocitos y las células NK (no del complemento) a través de sus receptores Fc que se unen a partes Fc de los anticuerpos. El rechazo del injerto ocurre dentro de 3 a 5 días. Este tipo de rechazo es una respuesta típica a los xenotrasplantes .
El rechazo crónico aún no se comprende completamente, pero se sabe que está asociado con la producción de aloanticuerpos y citoquinas . El endotelio de los vasos sanguíneos se daña, por lo que el injerto no recibe suficiente sangre y se reemplaza por tejido fibroso ( fibrosis ). [4] Se necesitan al menos dos meses para rechazar el injerto de esta manera.
En el rechazo participan los linfocitos T CD4 + y CD8 + junto con otros leucocitos mononucleares (se desconoce su función exacta en este tema). [3] Los linfocitos B , las células NK y las citocinas también desempeñan un papel en él.
El tipo de rechazo humoral (mediado por anticuerpos) es causado por los linfocitos B del receptor que producen aloanticuerpos contra las moléculas MHC de clase I y II del donante. [5] Estos aloanticuerpos pueden activar el complemento, lo que conduce a la lisis de las células diana . Alternativamente, las células del donante se recubren con aloanticuerpos que inician la fagocitosis a través de receptores Fc de leucocitos mononucleares. El mecanismo de rechazo humoral es relevante para el rechazo hiperagudo, acelerado y crónico. La aloinmunidad también puede estar regulada por las células B neonatales. [6]
El microambiente de citocinas en el que los linfocitos T CD4 + reconocen los aloantígenos influye significativamente en la polarización de la respuesta inmunitaria.
Las células NK también pueden atacar directamente el tejido trasplantado. Depende del equilibrio de los receptores de células NK activadores e inhibidores y de sus ligandos expresados por el injerto. Los receptores de la familia KIR ( receptor de inmunoglobulina de células asesinas ) se unen a moléculas concretas de MHC de clase I. Si el injerto tiene estos ligandos en su superficie, las células NK no pueden activarse (los receptores KIR proporcionan una señal inhibidora). Entonces, si faltan estos ligandos, no hay señal inhibidora y las células NK se activan. Reconoce las células diana mediante la "estrategia de ausencia" [9] e induce su apoptosis mediante las enzimas perforina y granzimas liberadas de sus gránulos citotóxicos. Las células NK aloreactivas también secretan citocinas proinflamatorias IFN-γ y TNF-α para aumentar la expresión de moléculas MHC y receptores coestimuladores en la superficie de las APC ( células presentadoras de antígenos ). Esto promueve la maduración de APC [10], lo que conduce a la amplificación de la aloreactividad de las células T mediante una vía directa e indirecta de reconocimiento de aloantígenos (como se describe a continuación). Las células NK también pueden matar los linfocitos T reguladores Foxp3 + [9] y cambiar la respuesta inmune de la tolerancia al injerto hacia su rechazo. Además de la capacidad de las células NK para influir en la maduración de las APC y el desarrollo de las células T, probablemente puedan reducir o incluso prevenir la respuesta aloinmune al tejido trasplantado, ya sea matando las APC del donante [11] o mediante las citoquinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-β. secreción. [12] Sin embargo, es importante señalar que las subpoblaciones de células NK difieren en la tasa de aloreactividad y en su potencial inmunomodulador. En cuanto a los fármacos inmunosupresores , los efectos sobre las células NK son más leves en comparación con las células T. [9]
reconocimiento de aloantígeno
El aloantígeno en la superficie de APC puede ser reconocido por los linfocitos T del receptor a través de dos vías diferentes: [13]
Activación de linfocitos T.
Los linfocitos T se activan completamente bajo dos condiciones:
La respuesta aloinmune puede mejorarse mediante citocinas proinflamatorias y linfocitos T CD4 + [20] que son responsables de la maduración de las APC y la producción de IL-2. La IL-2 es crucial para el desarrollo de las células T CD8 + de memoria . [21] Estas células pueden representar un problema grave después del trasplante. Como resultado de la exposición a diversas infecciones en el pasado, se han desarrollado linfocitos T específicos de antígeno en el cuerpo del paciente. Parte de ellos se mantiene en el organismo como células de memoria y estas células podrían ser una razón para la "reactividad cruzada": respuesta inmune contra aloantígenos de injerto no relacionados pero similares. [22] Esta respuesta inmune se llama secundaria y es más rápida, más eficiente y más robusta.
El tejido trasplantado es aceptado por un receptor inmunocompetente si es funcional en ausencia de fármacos inmunosupresores y sin signos histológicos de rechazo. El anfitrión puede aceptar otro injerto del mismo donante pero rechazar el injerto de un donante diferente. [23] La aceptación del injerto depende del equilibrio de los linfocitos proinflamatorios Th1, Th17 y las células T reguladoras antiinflamatorias. [3] Esto está influenciado por el microambiente de citoquinas, como se mencionó anteriormente, donde los linfocitos T CD4 + se activan y también por el nivel de inflamación (porque los patógenos que invaden el organismo activan el sistema inmunológico en diversos grados y causan la secreción de citocinas proinflamatorias, por lo tanto apoyan el rechazo). ). [24] Los fármacos inmunosupresores se utilizan para suprimir la respuesta inmunitaria, pero el efecto no es específico. Por lo tanto, el organismo puede verse afectado por la infección mucho más fácilmente. El objetivo de las terapias futuras es suprimir la respuesta aloinmune específicamente para prevenir estos riesgos. La tolerancia podría lograrse mediante la eliminación de la mayoría o de todas las células T alorreactivas e influyendo en la proporción de linfocitos T alorreactivos efectores-reguladores a favor de las células reguladoras que podrían inhibir las células efectoras alorreactivas. [3] Otro método se basaría en el bloqueo de la señal coestimuladora durante la activación de los linfocitos T aloreactivos. [25]