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Cistatina C

La cistatina C o cistatina 3 (anteriormente traza gamma , posgammaglobulina o polipéptido básico neuroendocrino), [5] una proteína codificada por el gen CST3 , se utiliza principalmente como biomarcador de la función renal . Recientemente, se ha estudiado su papel en la predicción de enfermedades cardiovasculares de nueva aparición o deterioro . También parece desempeñar un papel en los trastornos cerebrales relacionados con el amiloide (un tipo específico de depósito de proteínas), como la enfermedad de Alzheimer . En los seres humanos, todas las células con núcleo (núcleo celular que contiene el ADN ) producen cistatina C como una cadena de 120 aminoácidos . Se encuentra en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. Es un potente inhibidor de las proteinasas lisosomales ( enzimas de una subunidad especial de la célula que descomponen las proteínas) y probablemente uno de los inhibidores extracelulares más importantes de las cisteína proteasas (previene la descomposición de proteínas fuera de la célula por un tipo específico de proteína). enzimas degradantes). La cistatina C pertenece a la familia de genes de cistatina tipo 2 .

Papel en la medicina

Función del riñón

La tasa de filtración glomerular (TFG), un marcador de la salud renal, se mide con mayor precisión inyectando compuestos como la inulina , radioisótopos como el 51 cromo- EDTA , el 125 I-iotalamato, el 99m Tc- DTPA o agentes de radiocontraste como el iohexol , pero estos Las técnicas son complicadas, costosas, requieren mucho tiempo y tienen posibles efectos secundarios. [6] [7] La ​​creatinina es el biomarcador de función renal más utilizado . Es inexacto para detectar insuficiencia renal leve y los niveles pueden variar con la masa muscular pero no con la ingesta de proteínas. Los niveles de urea pueden cambiar con la ingesta de proteínas. [8] Fórmulas como la fórmula de Cockcroft y Gault y la fórmula MDRD (ver Función renal ) intentan ajustarse a estas variables.

La cistatina C tiene un peso molecular bajo (aproximadamente 13,3 kilodaltons ) y se elimina del torrente sanguíneo mediante filtración glomerular en los riñones. Si la función renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen, los niveles sanguíneos de cistatina C aumentan. Los estudios transversales (basados ​​en un único momento) sugieren que los niveles séricos de cistatina C son una prueba más precisa de la función renal (representada por la tasa de filtración glomerular , TFG) que los niveles de creatinina sérica. [7] [9] Los estudios longitudinales (que siguen a la cistatina C a lo largo del tiempo) son escasos, pero algunos muestran resultados prometedores. [10] [11] [12] Aunque los estudios son algo divergentes, la mayoría de los estudios encuentran que los niveles de cistatina C dependen menos de la edad, el sexo, el origen étnico, la dieta y la masa muscular en comparación con la creatinina, [13] [14] y que la cistatina C es igual o superior a los otros biomarcadores disponibles en una variedad de poblaciones de pacientes diferentes, incluidos pacientes diabéticos, con enfermedad renal crónica (ERC) y después de un trasplante de riñón. [15] Se ha sugerido que la cistatina C podría predecir el riesgo de desarrollar ERC, señalando así un estado de disfunción renal "preclínica". [16] Además, el aumento relacionado con la edad de la cistatina C sérica es un poderoso predictor de resultados de salud adversos relacionados con la edad, incluida la mortalidad por todas las causas, la muerte por enfermedades cardiovasculares, la multimorbilidad y la disminución de la función física y cognitiva. [17] La ​​directriz del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido para la evaluación y el tratamiento de la ERC en adultos concluyó que el uso de cistatina C sérica para estimar la TFG es más específico para resultados importantes de la enfermedad que el uso de creatinina sérica, y puede reducir sobrediagnóstico en pacientes con un diagnóstico límite, reduciendo las citas innecesarias, las preocupaciones de los pacientes y la carga general de ERC en la población. [18]

Los estudios también han investigado la cistatina C como marcador de la función renal en el ajuste de las dosis de medicamentos. [19] [20]

Se ha informado que los niveles de cistatina C están alterados en pacientes con cáncer, [21] [22] [23] disfunción tiroidea (incluso sutil) [24] [25] [26] y terapia con glucocorticoides en algunos [27] [28] pero no todas las [29] situaciones. Otros informes han encontrado que los niveles están influenciados por el tabaquismo y los niveles de proteína C reactiva . [30] Sin embargo, la inflamación no causa un aumento en la producción de cistatina C, ya que los procedimientos quirúrgicos electivos, que producen una fuerte respuesta inflamatoria en los pacientes, no cambian la concentración plasmática de cistatina C. [ cita médica necesaria ] Los niveles parecen ser aumenta en la infección por VIH , lo que podría reflejar o no una disfunción renal real. [31] [32] [33] La función de la cistatina C para controlar la TFG durante el embarazo sigue siendo controvertida. [34] [35] Al igual que la creatinina, la eliminación de cistatina C por vías distintas a la renal aumenta con el empeoramiento de la TFG. [36]

Muerte y enfermedad cardiovascular.

La disfunción renal aumenta el riesgo de muerte y enfermedades cardiovasculares. [37] [38] Varios estudios han encontrado que los niveles elevados de cistatina C están asociados con el riesgo de muerte, varios tipos de enfermedades cardiovasculares (incluidos infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , insuficiencia cardíaca , enfermedad arterial periférica y síndrome metabólico ) y envejecimiento saludable. [ cita necesaria ] [ aclaración necesaria ] Algunos estudios han encontrado que la cistatina C es mejor en este sentido que la creatinina sérica o las ecuaciones de TFG basadas en creatinina. [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] Debido a que la asociación de cistatina C con resultados a largo plazo ha parecido más fuerte que Lo que podría esperarse de la TFG, se ha planteado la hipótesis de que la cistatina C también podría estar relacionada con la mortalidad de forma independiente de la función renal. [51] De acuerdo con sus propiedades genéticas de mantenimiento , se ha sugerido que la cistatina C podría verse influenciada por la tasa metabólica basal . [52]

Síndrome de poro encogido propuesto

Los coeficientes de tamizado glomerular para proteínas plasmáticas de 10 a 30 kDa en el riñón humano son relativamente altos, con coeficientes entre 0,9 y 0,07. [ cita médica necesaria ] [53] Estos coeficientes de tamizado relativamente altos, combinados con la alta producción de ultrafiltrado en la salud, significa que las proteínas menores o iguales a 30 kDa en el plasma normalmente se eliminan principalmente por los riñones y al menos el 85% de la La eliminación de cistatina C se produce en el riñón. [ cita médica necesaria ] [54] Si los poros de la membrana glomerular se encogen, la filtración de moléculas más grandes, por ejemplo, cistatina C, disminuirá, mientras que la filtración de moléculas pequeñas, como agua y creatinina, se verá menos afectada. En este caso, las estimaciones de TFG basadas en cistatina C, eGFR cistatina C , serán más bajas que las estimaciones basadas en creatinina eGFR creatinina , de modo que una condición hipotética, denominada síndrome de poro encogido , se identifica por una eGFR cistatina C /eGFR creatinina . relación. [ cita médica necesaria ] [55] Este síndrome se asocia con un aumento muy fuerte de la mortalidad. [56]

Trastornos neurológicos

Las mutaciones en el gen de la cistatina 3 son responsables del tipo islandés de angiopatía amiloide cerebral hereditaria , una condición que predispone a hemorragia intracerebral , accidente cerebrovascular y demencia . [57] [58] La condición se hereda de manera dominante . La cistatina C monomérica forma dímeros y oligómeros mediante intercambio de dominios [59] y se han determinado las estructuras tanto de los dímeros [60] como de los oligómeros [61] .

Dado que la cistatina 3 también se une al β amiloide y reduce su agregación y deposición, es un objetivo potencial en la enfermedad de Alzheimer . [62] [63] Aunque no todos los estudios han confirmado esto, la evidencia general está a favor del papel de CST3 como gen de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer. [64] Se ha informado que los niveles de cistatina C son más altos en sujetos con enfermedad de Alzheimer. [sesenta y cinco]

El papel de la cistatina C en la esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes (caracterizadas por una pérdida de la vaina nerviosa de mielina) sigue siendo controvertido. [66]

Otros roles

Los niveles de cistatina C disminuyen en las lesiones ateroscleróticas (el llamado "endurecimiento" de las arterias) y aneurismáticas (abultamiento sacular) de la aorta . [67] [68] [69] [70] Los estudios genéticos y de pronóstico también sugieren un papel de la cistatina C. [71] [72] Se cree que la descomposición de partes de la pared vascular en estas afecciones es el resultado de un desequilibrio entre las proteinasas ( cisteína proteasas y metaloproteinasas de matriz , aumentadas) y sus inhibidores (como la cistatina C, disminuidas).

Algunos estudios han analizado el papel de la cistatina C o del gen CST3 en la degeneración macular relacionada con la edad . [73] [74] La cistatina C también se ha investigado como marcador de pronóstico en varias formas de cáncer. [75] [76] Su papel en la preeclampsia aún no se ha confirmado. [77] [78] [79] [80]

Medición de laboratorio

La cistatina C se puede medir en una muestra aleatoria de suero (el líquido de la sangre del que se han eliminado los glóbulos rojos y los factores de coagulación ) mediante inmunoensayos como la nefelometría o la turbidimetría mejorada con partículas . [81] Es una prueba más cara que la creatinina sérica (alrededor de 2 o 3 dólares, en comparación con 0,02 a 0,15 dólares), que se puede medir con una reacción de Jaffe . [82] [83] [84]

Los valores de referencia difieren en muchas poblaciones y según el sexo y la edad. En diferentes estudios, el intervalo de referencia medio (definido por los percentiles 5 y 95 ) estuvo entre 0,52 y 0,98 mg/l. Para las mujeres, el intervalo de referencia promedio es de 0,52 a 0,90 mg/L con una media de 0,71 mg/L. Para los hombres, el intervalo de referencia promedio es de 0,56 a 0,98 mg/L con una media de 0,77 mg/L. [81] Los valores normales disminuyen hasta el primer año de vida, permaneciendo relativamente estables antes de volver a aumentar, especialmente después de los 50 años. [85] [86] [87] Los niveles de creatinina aumentan hasta la pubertad y difieren según el sexo a partir de entonces. haciendo que su interpretación sea problemática para los pacientes pediátricos. [86] [88]

En un gran estudio de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de los Estados Unidos , el intervalo de referencia (definido por el percentil 1 y 99 ) estuvo entre 0,57 y 1,12 mg/L. Este intervalo fue de 0,55 - 1,18 para las mujeres y de 0,60 - 1,11 para los hombres. Los negros no hispanos y los mexicoamericanos tenían niveles normales de cistatina C más bajos. [85] Otros estudios han encontrado que en pacientes con insuficiencia renal, las mujeres tienen niveles más bajos y los negros tienen niveles más altos de cistatina C para la misma TFG. [89] Por ejemplo, los valores de corte de cistatina C para la ERC para una mujer blanca de 60 años serían 1,12 mg/L y 1,27 mg/L para un hombre negro (un aumento del 13%). Para los valores de creatinina sérica ajustados con la ecuación MDRD, estos valores serían de 0,95 mg/dL a 1,46 mg/dL (un aumento del 54%). [90]

Basado en un nivel umbral de 1,09 mg/L (el percentil 99 en una población de 20 a 39 años sin hipertensión, diabetes, microalbuminuria o macroalbuminuria o enfermedad renal crónica superior a la etapa 3), la prevalencia de niveles elevados de La cistatina C en Estados Unidos fue del 9,6% en sujetos de peso normal, aumentando en individuos con sobrepeso y obesidad . [91] En los estadounidenses de 60 y 80 años o más, la cistatina sérica aumenta en un 41% y más del 50%. [85]

Biología Molecular

La superfamilia de cistatinas abarca proteínas que contienen múltiples secuencias similares a cistatinas. Algunos de los miembros son inhibidores activos de la cisteína proteasa , mientras que otros han perdido o quizás nunca adquirieron esta actividad inhibidora. Hay tres familias inhibidoras en la superfamilia, incluidas las cistatinas tipo 1 (estefinas), las cistatinas tipo 2 y los cininógenos . Las proteínas cistatina tipo 2 son una clase de inhibidores de la cisteína proteinasa que se encuentran en una variedad de fluidos y secreciones humanas, donde parecen proporcionar funciones protectoras. El locus de cistatina en el brazo corto del cromosoma 20 contiene la mayoría de los genes y pseudogenes de cistatina tipo 2 .

El gen CST3 está ubicado en el locus de cistatina y comprende 3 exones (regiones codificantes, a diferencia de los intrones , regiones no codificantes dentro de un gen), que abarcan 4,3 kilopares de bases . Codifica el inhibidor extracelular más abundante de las cisteína proteasas. Se encuentra en altas concentraciones en fluidos biológicos y se expresa prácticamente en todos los órganos del cuerpo (CST3 es un gen de mantenimiento ). Los niveles más altos se encuentran en el semen , seguido de la leche materna , las lágrimas y la saliva . La secuencia líder hidrofóbica indica que la proteína se secreta normalmente. Hay tres polimorfismos en la región promotora del gen, lo que da como resultado dos variantes comunes. [92] Varios polimorfismos de un solo nucleótido se han asociado con niveles alterados de cistatina C. [93]

La cistatina C es una proteína básica no glicosilada ( punto isoeléctrico a pH 9,3). La estructura cristalina de la cistatina C se caracteriza por una hélice alfa corta y una hélice alfa larga que se encuentra a través de una gran lámina beta antiparalela de cinco hebras . Como otras cistatinas tipo 2, tiene dos enlaces disulfuro . Alrededor del 50% de las moléculas llevan una prolina hidroxilada . La cistatina C forma dímeros (pares de moléculas) mediante el intercambio de subdominios; en el estado emparejado, cada mitad está formada por la larga hélice alfa y una hebra beta de un socio, y cuatro hebras beta del otro socio. [94]

Historia

La cistatina C se describió por primera vez como "traza gamma" en 1961 como una proteína traza junto con otras (como la traza beta) en el líquido cefalorraquídeo y en la orina de personas con insuficiencia renal . [95] Grubb y Löfberg informaron por primera vez sobre su secuencia de aminoácidos. [95] Notaron que aumentaba en pacientes con insuficiencia renal avanzada . [96] Grubb y compañeros de trabajo lo propusieron por primera vez como una medida de la tasa de filtración glomerular en 1985. [97] [98]

Se encontró que el uso de creatinina sérica y cistatina C es muy eficaz para reflejar con precisión la TFG en un estudio publicado en la edición del 5 de julio de 2012 del New England Journal of Medicine. [99]

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