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Inhibidor de la topoisomerasa

Los inhibidores de la topoisomerasa son compuestos químicos que bloquean la acción de las topoisomerasas , que se dividen en dos grandes subtipos: topoisomerasas de tipo I (TopI) y topoisomerasas de tipo II (TopII). [1] [2] [3] La topoisomerasa desempeña funciones importantes en la reproducción celular y la organización del ADN, ya que median en la escisión del ADN monocatenario y bicatenario para relajar los superenrollamientos, desenredar los catenanos y condensar los cromosomas en las células eucariotas. [1] [2] [3] Los inhibidores de la topoisomerasa influyen en estos procesos celulares esenciales. Algunos inhibidores de la topoisomerasa impiden que las topoisomerasas rompan las cadenas de ADN , mientras que otros, considerados venenos de topoisomerasa, se asocian con complejos de topoisomerasa-ADN e impiden el paso de religación del mecanismo de la topoisomerasa. [3] Estos complejos topoisomerasa-ADN-inhibidor son agentes citotóxicos, ya que las roturas no reparadas del ADN monocatenario y bicatenario que causan pueden provocar apoptosis y muerte celular. [2] [3] Debido a esta capacidad de inducir la apoptosis, los inhibidores de la topoisomerasa han ganado interés como terapias contra células infecciosas y cancerosas.

Historia

En la década de 1940, investigadores como Albert Schatz , Selman A. Waksman y H. Boyd Woodruff lograron grandes avances en el campo del descubrimiento de antibióticos que inspiraron un esfuerzo significativo que se destinó a la búsqueda de nuevos antibióticos. [4] [5] [6] [7] Los estudios que buscaban antibióticos y agentes anticancerígenos a mediados y finales del siglo XX han arrojado luz sobre la existencia de numerosas familias únicas de inhibidores TopI y TopII, y sólo en la década de 1960 se descubrieron las clases de camptotecina , antraciclina y epipodofilotoxina . [8] El conocimiento de los primeros inhibidores de la topoisomerasa y su potencial médico como fármacos anticancerígenos y antibióticos es anterior al descubrimiento de la primera topoisomerasa ( proteína omega de Escherichia. coli , un TopI) por Jim Wang en 1971. [9] [10] [ 11] En 1976, Gellert et al. detalló el descubrimiento de la ADN girasa bacteriana TopII y discutió su inhibición cuando se introduce en inhibidores de la clase cumarina y quinolona , ​​lo que generó un mayor interés en los agentes antibióticos y antitumorales dirigidos a la topoisomerasa. [3] [12] Los inhibidores de la topoisomerasa se han utilizado como importantes herramientas experimentales que han contribuido al descubrimiento de algunas topoisomerasas, ya que el ácido quinolona nalidíxico ayudó a dilucidar las proteínas bacterianas TopII a las que se une. [11] Las clases de inhibidores de la topoisomerasa se han derivado de una amplia variedad de fuentes dispares, y algunas son productos naturales extraídos primero de plantas (camptotecina, [10] etopósido [13] ) o muestras bacterianas ( doxorrubicina , [14] indolocarbazol [15] ), mientras que otros tienen orígenes puramente sintéticos y a menudo accidentales (quinolona, ​​[11] indenoisoquinolina [16] ). Después de sus descubrimientos iniciales, las estructuras de estas clases se han perfeccionado mediante la creación de derivados para hacer variantes más seguras, efectivas y fáciles de administrar. [10] [11] [16] [17] Actualmente, los inhibidores de la topoisomerasa ocupan un lugar destacado entre los antibióticos y medicamentos contra el cáncer en uso médico activo, como inhibidores como la doxorrubicina (antraciclina, inhibidor TopII [14] ), etopósido (inhibidor TopII [13] ] ), ciprofloxacina (fluoroquinolona, ​​inhibidor de TopII [18] ), yEl irinotecán (derivado de camptotecina, inhibidor de TopI [19] ) se incluyeron en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS de 2019. [20]

Inhibidores de la topoisomerasa I

Mecanismo

TopI relaja el superenrollamiento del ADN durante la replicación y la transcripción. [21] [2] En circunstancias normales, TopI ataca la columna vertebral del ADN, formando un intermedio Top I -ADN transitorio que permite la rotación de la hebra escindida alrededor del eje helicoidal. Luego, TopI vuelve a ligar la cadena escindida para restablecer el ADN dúplex. [22] [2] El tratamiento con inhibidores TopI estabiliza el complejo escindible intermedio, previniendo la nueva ligadura del ADN e induciendo roturas letales de la cadena del ADN. [22] [23] Los inhibidores de TopI derivados de camptotecina funcionan formando un complejo ternario con TopI-ADN y son capaces de apilarse entre los pares de bases que flanquean el sitio de escisión debido a su estructura plana. [24] Las células normales tienen múltiples puntos de control de ADN que pueden iniciar la eliminación de estos complejos estabilizados, previniendo la muerte celular. Sin embargo, en las células cancerosas, estos puntos de control suelen estar inactivados, lo que las hace selectivamente sensibles a los inhibidores TopI. [22] [23] Las no camptotecinas, como las indenoisoquinolinas y los indolocarbazoles , también se asocian con el propio TopI, formando enlaces de hidrógeno con residuos que normalmente confieren resistencia a la camptotecina. [24] Las indenosioquinolinas y los indolocarbazoles también carecen del anillo de lactona presente en la camptotecina, lo que los hace más estables químicamente y menos propensos a la hidrólisis a pH biológico. [22]

Medicamentos contra el cáncer

Camptotecinas

La camptotecina (CPT) se derivó por primera vez del árbol Camptotheca acuminata , originario del sur de China. [25] [10] [26] Se aisló en una búsqueda dirigida por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) de precursores de cortisona a fines de la década de 1950 y su actividad anticancerígena fue explorada a principios de la década de 1960 por el Dr. John Hartwell y su equipo en el Centro de Servicios Nacionales de Quimioterapia del Cáncer. [10] Los ensayos clínicos durante la década de 1970 convirtieron el CPT en su sal de sodio para aumentar su solubilidad; sin embargo, los ensayos clínicos no tuvieron éxito debido a la toxicidad del compuesto. [27] [28] [19] No fue hasta 1985 que Hsiang et al. dedujo mediante ensayos de relajación de la topoisomerasa que la actividad antitumoral de CPT se debía a su actividad inhibidora de TopI. [29] Cushman y cols. (2000) menciona que debido a la falta de desenrollamiento del ADN observado en experimentos con CPT y el inhibidor TopI no CPT indenoisoquinolina, creían que estos inhibidores probablemente no funcionaban a través de un mecanismo que involucrara la intercalación de ADN . [16] Esta hipótesis ha sido refutada, ya que los modelos basados ​​en cristalografía de rayos X han permitido la visualización de la intercalación del ADN del inhibidor TopI. [30]

Una de las características estructurales importantes del CPT es su anillo pentacíclico plano y su anillo de lactona (el anillo E). [31] Se cree que el anillo de lactona crea la forma activa del fármaco, pero a menudo es propenso a la hidrólisis , lo que provoca una pérdida de función. [32] El descubrimiento de CPT condujo a la síntesis de tres derivados actualmente aprobados por la FDA: topotecán (TPT), irinotecán y belotecán . [19] [33] La TPT se usa comúnmente para tratar el cáncer de ovario y de pulmón de células pequeñas (CPCP), mientras que se sabe que el irinotecán mejora el cáncer de colon . [34] [19] Comúnmente, la TPT se usa junto con una combinación de medicamentos como ciclofosfamida , doxorrubicina y vincristina . [34] Se observó que el tratamiento intravenoso con TPT tuvo tasas de respuesta y supervivencia similares a las de la medicación oral. [34] Además, se ha demostrado que el tratamiento TPT con radioterapia puede mejorar las tasas de supervivencia de pacientes con metástasis cerebrales . Belotecan es un derivado de CPT reciente que se utiliza para tratar el SCLC. [35] Varios ensayos clínicos sobre derivados de CPT como gimatecán y silatecán continúan progresando. [35] Actualmente, el silatecán se encuentra en un estudio de fase 2 para el tratamiento del gliosarcoma en adultos que no han recibido tratamiento con bevacizumab . [36]

No camptotecinas

A pesar del éxito clínico de los numerosos derivados de la CPT, requieren infusiones prolongadas, tienen baja solubilidad en agua y poseen muchos efectos secundarios, como disfunción hepática temporal, diarrea intensa y daño a la médula ósea. [28] Además, ha habido un aumento en las mutaciones puntuales observadas que han demostrado provocar resistencia TopI a CPT. [37] Por lo tanto, la FDA está considerando actualmente tres inhibidores no CPT clínicamente relevantes, la indenoisoquinolina, las fenantridinas y los indolocarbazoles , como posibles quimioterapias. [19] Entre los inhibidores no CPT, los indolocarbazoles han demostrado ser los más prometedores. Estos inhibidores tienen ventajas únicas en comparación con el CPT. En primer lugar, son químicamente más estables debido a la ausencia del anillo E de lactona. [19] En segundo lugar, los indolocarbazoles se unen a TopI en diferentes secciones del ADN. En tercer lugar, este inhibidor expresa menos reversibilidad que la CPT. [38] Por lo tanto, requieren tiempos de infusión más cortos porque es menos probable que el complejo inhibidor TopI se disocia. [19] [38] Actualmente, varios otros indolocarbazoles también se encuentran en ensayos clínicos. [39] Aparte de los indocarbazoles, topovale (ARC-111) se considera una de las fenantridinas más desarrolladas clínicamente . Han resultado prometedores en la lucha contra el cáncer de colon, pero han demostrado una eficacia limitada contra el cáncer de mama. [40]

El primer miembro de la familia de inhibidores de la topoisomerasa indolocarbazol, BE-13793C, fue descubierto en 1991 por Kojiri et al. [15] Fue producido por un estreptomiceto similar a Streptoverticillium mobaraense , y los ensayos de relajación del ADN revelaron que BE-13793C es capaz de inhibir tanto TopI como TopII. [15] Poco después, se encontraron más variantes de indolocarbazol con especificidad TopI. [41]

Cushman et al. (1978) detalla el descubrimiento de la primera indenoisoquinolina, la indeno[1,2-c]isoquinolina (NSC 314622), que se realizó accidentalmente en un intento de sintetizar cloruro de nitidina, un agente anticancerígeno que no inhibe las topoisomerasas. [16] [38] [42] La investigación sobre la actividad anticancerígena de la indenoisoquinolina cesó hasta finales de los años 90 a medida que crecía el interés por las alternativas de clase CPT. [16] Desde entonces, el trabajo para desarrollar derivados eficaces ha sido encabezado por investigadores como el Dr. Mark Cushman de la Universidad Purdue y el Dr. Yves Pommier del Instituto Nacional del Cáncer. [16] [43] [44] A partir de 2015, el indotecán (LMP-400) y el indimitecán (LMP-776), derivados de la indeno[1,2-c]isoquinolina, se encontraban en ensayos clínicos de fase uno para el tratamiento de las recaídas. Tumores sólidos y linfomas. [45] [46]

Inhibidores de la topoisomerasa II

Mecanismo

TopII forma un homodímero que funciona escindiendo el ADN de doble hebra, enrollando un segundo dúplex de ADN a través del espacio y volviendo a ligar las hebras. [2]   TopII es necesario para la proliferación celular y abunda en las células cancerosas, lo que hace que los inhibidores de TopoII sean tratamientos anticancerígenos eficaces. [2] [23] Además, algunos inhibidores, como las quinolonas , fluoroquinolonas y cumarinas , son específicos solo de las topoisomerasas bacterianas tipo 2 ( TopoIV y girasa ), lo que los convierte en antibióticos eficaces. [47] [48] [7] Independientemente de su uso clínico, los inhibidores de TopoII se clasifican como inhibidores catalíticos o venenos. Los inhibidores catalíticos de TopoII se unen a la subunidad ATPasa N-terminal de TopoII, impidiendo la liberación de las cadenas de ADN separadas del dímero TopII. [49] Los mecanismos de estos inhibidores son diversos. Por ejemplo, ICRF-187 se une de manera no competitiva a la ATPasa N-terminal de TopoII eucariota, mientras que las cumarinas se unen de manera competitiva a la ATPasa de la subunidad B de la girasa. [7] [49] Alternativamente, los venenos TopoII generan roturas letales de la cadena de ADN al promover la formación de complejos covalentes de escisión TopII-ADN o al inhibir la nueva ligadura de la cadena escindida. [23] Se ha propuesto que algunos venenos, como la doxorrubicina , se intercalen en la rotura de la cadena entre los pares de bases que flanquean el intermedio TopII-ADN. [50] Otros, como el etopósido , interactúan con aminoácidos específicos en TopII para formar un complejo ternario estable con el intermedio TopII-ADN. [51]

antibióticos

Aminocumarinas

Las aminocumarinas ( cumarinas y simociclinonas) y las quinolonas son las dos clases principales de inhibidores TopII que funcionan como antibióticos. [48] ​​Las aminocoimarinas se pueden dividir en dos grupos:

  1. cumarina tradicional
  2. Simociclones

El grupo de las cumarinas, que incluye la novobiocina y la cumermicina , son productos naturales de la especie Streptomyces y se dirigen a la enzima bacteriana ADN girasa (TopII). [7] [48] Mecánicamente, el inhibidor se une a la subunidad B de la girasa (gyrB) y previene la actividad de la ATPasa. [52] [7] [48] Esto se atribuye a que el fármaco crea una conformación estable de la enzima, que exhibe una baja afinidad por el ATP, que es necesario para el superenrollamiento del ADN . [7] Se propone que el fármaco funcione como un inhibidor competitivo . Por tanto, en concentraciones elevadas, el ATP supera al fármaco. [7] Una limitación de las cumarinas tradicionales es la capacidad de gyrB para conferir resistencia a los antibióticos debido a mutaciones y, como resultado, disminuir la capacidad del inhibidor para unirse e inducir la muerte celular. [48] ​​[53]

Las simociclinonas son otra clase de antibióticos TopII, pero se diferencian de las aminocumarinas en que están compuestas tanto de aminocumarinas como de un elemento policétido . También inhiben la capacidad de la ADN girasa para unirse al ADN en lugar de inhibir la actividad de la ATPasa y producen varias clases de antibióticos. [30] Estos antibióticos se dividen a su vez en dos grupos: actinomicina A y actinomicina B. [30] Se demostró que tanto la actinomicina A como la actinomicina B eran muy efectivas para matar bacterias grampositivas . Aunque las simociclinonas son antibióticos eficaces, las investigaciones han demostrado que una cepa de aimociclinos, S. antibioticus, hace que los streptomyces produzcan antibióticos. [54]

Quinolonas

Las quinolonas se encuentran entre los antibióticos más utilizados para las infecciones bacterianas en humanos y se utilizan para tratar enfermedades como infecciones urinarias, infecciones de la piel, enfermedades de transmisión sexual (ETS), tuberculosis y algunas infecciones por ántrax . [53] [30] [10] Se propone que la eficacia de las quinolonas se debe a los fragmentos de cromosomas, que inician la acumulación de especies reactivas de oxígeno que conducen a la apoptosis . [53] Las quinolonas se pueden dividir en cuatro generaciones:

  1. Primera generación: ácido nalidíxico [11]
  2. Segunda generación: cinoxacina , norfloxacina , ciprofloxacina [11]
  3. Tercera generación: levofloxacina , esparfloxacina [11]
  4. Cuarta generación: moxifloxacina [11]

La primera quinolona fue descubierta en 1962 por George Lesher y sus compañeros de trabajo en Sterling Drug (ahora propiedad de Sanofi) como una impureza recogida durante la fabricación de cloroquina , un fármaco contra la malaria. [13] [55] [47] Esta impureza se utilizó para desarrollar ácido nalidíxico, que estuvo disponible clínicamente en 1964. [13] Junto con su nueva estructura y mecanismo, la actividad gramnegativa del ácido nalidíxico, su aplicación oral y su síntesis relativamente simple (cualidades comunes entre las quinolonas), se mostraron prometedores. [55] [11] A pesar de estas características, quedó relegado al tratamiento exclusivo de infecciones del tracto urinario debido a su pequeño espectro de actividad. [13] [55] [11] La nueva generación de fármacos se clasifica como fluoroquinolonas debido a la adición de un flúor y una metilpiperazina , que permite una mejor focalización de la girasa (TopII). [10] Se propone que este sustituyente de flúor agregado ayude en el apilamiento de bases durante la intercalación de fluoroquinolonas en el ADN escindido por TopII al alterar la densidad electrónica del anillo de quinolona. [56] El primer miembro de la subclase de fluoroquinolonas, la norfloxacina, fue descubierto por Koga y sus colegas de la compañía farmacéutica Kyorin en 1978. [11] Se descubrió que poseía una mayor potencia anti-gram negativa que las quinolonas estándar y mostraba algunos efectos anti- efectos grampositivos. [55] Tanto sus niveles séricos sanguíneos como su capacidad de penetración en los tejidos demostraron ser deficientes, y se vio eclipsado por el desarrollo de la ciprofloxacina, una fluoroquinolona con un espectro de actividad superior. [47] Las fluoroquinolonas han demostrado ser efectivas en una amplia gama de objetivos microbianos, y algunos fármacos de tercera y cuarta generación poseen capacidades tanto anti-grampositivas como anti-anerabias. [11]

Actualmente, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) ha actualizado al público sobre ocho fluoroquinolonas de nueva generación: moxifloxacina, delafloxacina, ciprofloxacina, ciprofloxacina de liberación prolongada, gemifloxacina , levofloxacina y ofloxacina . [18] Se observó que las nuevas fluoroquinolonas pueden causar hipoglucemia , presión arterial alta y efectos en la salud mental como agitación, nerviosismo, deterioro de la memoria y delirio. [57] [18]

Aunque las quinolonas tienen éxito como antibióticos, su eficacia es limitada debido a la acumulación de pequeñas mutaciones y mecanismos de eflujo de múltiples fármacos , que bombean fármacos no deseados fuera de la célula. [10] En particular, se ha demostrado que las quinolonas más pequeñas se unen con alta afinidad en la bomba de eflujo de múltiples fármacos en Escherichia coli y Staphylococcus aureus . [58] [59] [19] A pesar de la capacidad de las quinolonas para atacar TopII, también pueden inhibir TopIV según los organismos y el tipo de quinolona. [10] Además, se plantea la hipótesis de que el descubrimiento de mutaciones en la región gyrB causa resistencia a los antibióticos basados ​​en quinolonas. [10] [60] Específicamente, se cree que las mutaciones de aspartato (D) a asparagina (N) y de lisina (K) a ácido glutámico (E) interrumpen las interacciones, lo que lleva a cierta pérdida de la estructura terciaria. [10] [60]

Mecánicamente, desde entonces refutado, Shen et al. (1989) de unión de inhibidores de quinolonas propuso que, en cada complejo ADNgirasa-ADN, cuatro moléculas de quinolona se asocian entre sí mediante interacciones hidrofóbicas y forman enlaces de hidrógeno con las bases de segmentos de ADN monocatenarios separados. [11] [61] [56] Shen y cols. basaron su hipótesis en observaciones sobre la mayor afinidad y especificidad de sitio de la unión de quinolonas al ADN monocatenario en comparación con el ADN bicatenario relajado. [61] Una versión modificada de Shen et al. El modelo todavía se consideraba como un mecanismo probable a mediados y finales de la década de 2000, [11] [62], pero los modelos basados ​​en cristalografía de rayos X de intermedios estables del complejo inhibidor-ADN-TopII desarrollados en 2009 han contradicho esta hipótesis. [63] [56] Este modelo más nuevo sugiere que dos moléculas de quinolona se intercalan en los dos sitios de mella del ADN creados por TopII, alineándose con una hipótesis propuesta por Leo et al. (2005). [64] [56] [47]

Terapéutica anticancerígena

Veneno intercalado

Los inhibidores TopII tienen dos identificaciones principales: venenos e inhibidores catalíticos. [65] [62] Los venenos TopII se caracterizan por su capacidad de crear enlaces covalentes irreversibles con el ADN. [62] Además, los venenos TopII se dividen en dos grupos: venenos intercalantes o no intercalantes. [62] [8] La familia de las antraciclinas , uno de los tipos de venenos intercalantes más prevalentes desde el punto de vista médico, puede tratar una variedad de cánceres debido a sus diversas derivaciones y, a menudo, se prescriben en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos. [14] [62]

La primera antraciclina ( doxorrubicina ) se aisló de la bacteria Streptomyces peucetius en los años 1960. [14] [17] Las antraciclinas están compuestas por un núcleo de cuatro anillos de hexano, los dos centrales de los cuales son anillos de quinona e hidroquinona . Un anillo adyacente a la hidroquinona está conectado a dos sustituyentes, un azúcar daunosamina y un carbonilo con una cadena lateral variable. [17] Actualmente, existen cuatro antraciclinas principales de uso médico:

  1. doxorrubicina
  2. Daunorrubicina (precursor de la doxorrubicina)
  3. Epirrubicina (un estereoisómero de doxorrubicina)
  4. Idarubicina (un derivado de daunorrubicina) [17]

La idarubicina puede atravesar las membranas celulares más fácilmente que la daunorrubicina y la doxorrubicina porque posee subunidades menos polares, lo que la hace más lipófila . [17] [66] Se plantea la hipótesis de que la doxorrubicina, que posee un grupo hidroxilo y un grupo metoxi no presentes en la idarrubicina, puede formar agregados de enlaces de hidrógeno consigo misma en la superficie de las membranas de fosfolípidos, reduciendo aún más su capacidad para ingresar a las células. [66]

A pesar del éxito de estos venenos, se ha demostrado que los venenos de interacción tienen algunas limitaciones, entre ellas 1) poco éxito inhibidor de compuestos pequeños 2) efectos adversos de las antraciclinas, como daño a la membrana y cánceres secundarios debido a la generación de radicales libres de oxígeno 3) congestión insuficiencia cardiaca. [62] La dañina generación de radicales libres de oxígeno asociada con el uso de doxorrubicina y otras antraciclinas se debe, en parte, a que su fracción quinona sufre reacciones redox mediadas por oxidorreductasas , lo que resulta en la formación de aniones superóxido , peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo . . [17] [14] La vía de la cadena de transporte de electrones mitocondrial que contiene NADH hidrogenasa es un instigador potencial de estas reacciones redox. [17] Las especies reactivas de oxígeno producidas por interacciones como esta pueden interferir con las vías de señalización celular que utilizan la proteína quinasa A , la proteína quinasa C y la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina (CaMKII), una quinasa integral en el control de los canales iónicos de calcio en los cardiomiocitos. . [14]

Venenos no intercalantes

Otra categoría de venenos TopII se conoce como venenos no intercalantes. Los principales venenos TopII no intercalantes son el etopósido y el tenipósido . Estos venenos no intercalantes se dirigen específicamente al TopII procariótico en el ADN bloqueando la transcripción y la replicación. [62] Los estudios han demostrado que los venenos no intercalantes desempeñan un papel importante en el confinamiento de los complejos covalentes TopII-ADN. [62] El etopósido, un derivado semisintético de la epipodofilotoxina, se usa comúnmente para estudiar este mecanismo apoptótico e incluye:

  1. etopósido
  2. tenipósido

Tanto el etopósido como el tenipósido son derivados semisintéticos naturales de las podofilotoxinas y son importantes fármacos anticancerígenos que funcionan para inhibir la actividad de TopII. [67] El etopósido se sintetiza a partir de extractos de podófilo que se encuentran en la planta norteamericana de manzana de mayo y en la planta norteamericana de mandrágora. Más específicamente, las podofilotoxinas son venenos del huso que provocan la inhibición de la mitosis al bloquear el ensamblaje mitrotubular. En relación, el etopósido funciona para inhibir la progresión del ciclo celular en la etapa premitótica (S tardía y G2) rompiendo hebras de ADN mediante la interacción con el ADN y TopII o mediante la formación de radicales libres . [13] [68] El etopósido ha demostrado ser uno de los fármacos más activos para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), el carcinoma testicular y el linfoma maligno . [ cita necesaria ] Los estudios han indicado que se ha encontrado cierta actividad terapéutica importante para el fármaco en el carcinoma broncogénico de células pequeñas , neoplasias malignas de células germinales, leucemia aguda no linfocítica, enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. [69] Además, los estudios han demostrado que cuando se trata con derivados de etopósido hay una respuesta a la dosis antileucémica que difiere en comparación con los elementos hematopoyéticos normales. El etopósido es un fármaco que depende en gran medida del cronograma y generalmente se administra por vía oral y se recomienda tomar el doble de la dosis para un tratamiento eficaz. [13] [68] Sin embargo, con la dosis selectiva, el tratamiento con etopósido limita la dosis y propone efectos tóxicos como mielosupresión (leucopenia) y principalmente hematológicos. [13] [69] Además, alrededor del 20-30% de los pacientes que toman la dosis recomendada pueden tener síntomas hematológicos como alopecia , náuseas, vómitos y estomatitis. [13] A pesar de los efectos secundarios, el etopósido ha demostrado actividad en muchas enfermedades y podría contribuir en regímenes quimioterapéuticos combinados para estas enfermedades relacionadas con el cáncer. [13]

De manera similar, el teniposido es otro fármaco que ayuda a tratar la leucemia. El tenipósido funciona de manera muy similar al etopósido en el sentido de que son específicos de fase y actúan durante las fases S tardía y G2 temprana del ciclo celular. [70] Sin embargo, el tenipósido se une más a las proteínas que el etopósido. [70] Además, el tenipósido tiene una mayor absorción, mayor potencia y mayor afinidad de unión a las células en comparación con el etopósido. Los estudios han demostrado que el teniposido es un agente antitumoral activo y se han utilizado en entornos clínicos para evaluar la eficacia del teniposido. [70] En un estudio realizado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Grupo Cooperativo de Cáncer de Pulmón (LCCG), los resultados de toxicidad del tenipósido indicaron síntomas hematológicos y leves similares a los del etopósido. [70] Sin embargo, el estudio encontró que el resultado del tratamiento para pacientes con metástasis cerebral de SCLC tuvo bajas tasas de supervivencia y mejoría. [70]

Mutaciones

Aunque la función de los venenos TopII no se comprende completamente, existe evidencia de que existen diferencias en la especificidad estructural entre los venenos intercalantes y no intercalantes. Se sabe que la diferencia entre las dos clasificaciones de venenos reside en su actividad biológica y su papel en la formación de los complejos covalentes TopII-ADN. [71] Más específicamente, esta diferencia ocurre entre la estructura del cromóforo y los pares de bases del ADN. [71] Como resultado de su especificidad estructural, se observan ligeras diferencias en la amplificación química entre los antibióticos. [71] Por lo tanto, esto proporciona una explicación de por qué estos medicamentos muestran diferencias en la actividad clínica en los pacientes. [71]

A pesar de la diferencia en la especificidad estructural, ambos presentan mutaciones que resultan en resistencia a los medicamentos contra el cáncer [71]. En relación con los venenos intercalantes, se ha encontrado que existen mutaciones somáticas recurrentes en la familia de las antraciclinas . [72] Los estudios han demostrado que en la ADN metiltransferasa 3A (DNMT3A), la mutación más frecuente se observa en la arginina 882 (DNMT3AR882). [72] Esta mutación afecta a los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) al responder inicialmente a la quimioterapia, pero luego recaer. [72] La persistencia de las células DNMT3AR882 induce la expansión de las células madre hematopoyéticas y promueve la resistencia a la quimioterapia con antraciclina. [72]

Si bien no se han realizado suficientes investigaciones sobre mutaciones específicas que ocurren entre venenos no intercalantes, algunos estudios han presentado datos sobre la resistencia al etopósido específicamente en células de leucemia humana (HL-60). [73] R. Ganapathi y otros. informaron que la alteración en la actividad de TopII, así como una reducción de la acumulación del fármaco, afectan la resistencia de las células tumorales a las epipodofilotoxinas y antraciclinas. [14] Se ha propuesto que el nivel de actividad TopII es un factor determinante importante en la sensibilidad a los medicamentos. [74] Este estudio también indicó que la hipofosforilación de TopII en células HL-60 cuando se tratan con un quelante de calcio (éster acetoximetílico del ácido 1,2-bis-(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético) dio como resultado una reducción > 2 veces en la formación de complejos escindibles de ADN mediada por TopII inducida por etopósido. [14] Los científicos han indicado que esto podría ser una relación plausible entre la resistencia al fármaco etopósido y la hipofosforilación de las células HL-60. [14] Además, un estudio publicado por Yoshihito Matsumoto et al. mostró una incidencia de mutación y eliminación en el ARNm TopIIα de líneas celulares resistentes a etopósido y m-amsacrina (mAMSA). [75] TopIIα mostró una disminución en la actividad y expresión y un aumento de los niveles de proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP). Como resultado, esto disminuyó el objetivo intracelular del etopósido y otros venenos TopII. [75] Además, se encontró que la fosforilación de TopIIα de las células resistentes estaba más hipofosforilada en comparación con las células parentales, así como la pérdida de sitios de fosforilación ubicados en el dominio C-terminal. [75] Otras fuentes han observado esta misma tendencia y han informado sobre la hiperfosforilación de TopII en células resistentes a etopósido y que TopIIα ubicado en estas células resistentes a etopósido tiene una mutación en los residuos de aminoácidos Ser861-Phe. [74]

Inhibidores catalíticos

Los inhibidores catalíticos son la otra identificación principal de los inhibidores TopII. Los inhibidores catalíticos comunes son los compuestos de bisdioxopiperazina y, a veces, actúan de manera competitiva contra los venenos TopII. Su función es atacar enzimas dentro de la célula, inhibiendo así procesos genéticos como la replicación del ADN y la dinámica cromosómica. [76] Además, los venenos catalíticos pueden interferir con la ATPasa y los conductos de la cadena de ADN, lo que conduce a la estabilización del complejo covalente intermedio del ADN. [77] Debido a estas funciones únicas, la investigación ha sugerido que las bis (2,6-dioxopiperazinas) podrían potencialmente resolver problemas de toxicidad cardíaca causada por antibióticos antitumorales. [78] Además, en entornos preclínicos y clínicos, las bis(2,6-dioxopiperazinas) se utilizan para reducir los efectos secundarios de los venenos TopII. [78] Los inhibidores catalíticos comunes que se dirigen a TopII son dexrazoxano , novobiocina , merbarona y antriciclina aclarubicina.

  1. dexrazoxano
  2. novobiocina
  3. merbarona
  4. Antriciclina aclarubicina

El dexrazoxano, también conocido como ICRF-187, es actualmente el único fármaco clínicamente aprobado que se utiliza en pacientes con cáncer para atacar y prevenir la cardiotoxicidad mediada por antriciclina , así como para prevenir lesiones tisulares posteriores a la extravasación de antrociclinas. [79] [80] El dexrazoxano funciona para inhibir TopII y sus efectos sobre la regulación de la homeostasis del hierro. [80] El dexrazoxano es una bisdioxopiperazina con actividades quelantes del hierro, quimioprotectoras , cardioprotectoras y antineoplásicas. [81]

La novobiocina también se conoce como catomicina, albamicina o estreptonivicina y es un compuesto antibiótico aminocumarínico que funciona para unirse a la ADN girasa e inhibe la actividad de la ATPasa. [82] Actúa como un inhibidor competitivo e inhibe específicamente Hsp90 y TopII. [83] La novobiocina se ha investigado y utilizado en ensayos clínicos de cáncer de mama metastásico , células de cáncer de pulmón no pequeñas y tratamientos para la psoriasis cuando se combina con ácido nalidíxico . Además, se utiliza habitualmente como tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas . [84] La novobiocina se deriva de la cumarina y la estructura de la novobiocina es similar a la de la cumarina .

Letalidad sintética con expresión deficiente de WRN.

La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en la expresión de solo uno de estos genes no. Las deficiencias pueden surgir por mutaciones, alteraciones epigenéticas o inhibidores de los genes. La letalidad sintética con el inhibidor de la topoisomerasa irinotecán parece ocurrir cuando se administra a pacientes con cáncer con expresión deficiente del gen de reparación del ADN WRN . [ cita necesaria ]

El análisis de 630 tumores primarios humanos en 11 tejidos muestra que la hipermetilación del promotor de la isla WRN CpG (con pérdida de expresión de la proteína WRN) es un evento común en la tumorigénesis. [85] WRN está reprimido en aproximadamente el 38% de los cánceres colorrectales y los carcinomas de pulmón de células no pequeñas y en aproximadamente el 20% de los cánceres de estómago , cánceres de próstata , cánceres de mama , linfomas no Hodgkin y condrosarcomas , además de niveles significativos en los otros cánceres evaluados. La proteína helicasa WRN es importante en la reparación del ADN recombinacional homólogo y también desempeña funciones en la reparación del ADN por unión de extremos no homólogos y en la reparación del ADN por escisión de bases . [86]

En 2006 se realizó un estudio retrospectivo, con un largo seguimiento clínico, de pacientes con cáncer de colon tratados con el inhibidor de la topoisomerasa irinotecán . En este estudio, 45 pacientes tenían promotores del gen WRN hipermetilados y 43 pacientes tenían promotores WRN no metilados . [85] El irinotecán fue más beneficioso para los pacientes con promotores WRN hipermetilados (39,4 meses de supervivencia) que para aquellos con promotores WRN no metilados (20,7 meses de supervivencia). Por tanto, un inhibidor de la topoisomerasa parecía ser especialmente letal desde el punto de vista sintético con una expresión deficiente de WRN . Evaluaciones adicionales también han indicado la letalidad sintética de la expresión deficiente de WRN y de inhibidores de la topoisomerasa. [87] [88] [89] [90] [91]

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