Resistencia de los microbios a los fármacos dirigidos contra ellos.
Pruebas de resistencia a los antibióticos : Las bacterias se colocan en placas con discos blancos, cada uno impregnado con un antibiótico diferente. Los anillos claros, como los de la izquierda, muestran que las bacterias no han crecido, lo que indica que estas bacterias no son resistentes. Las bacterias de la derecha son totalmente resistentes a tres de siete antibióticos y parcialmente resistentes a dos de siete antibióticos probados. [1]
La resistencia a los antimicrobianos ( RAM ) ocurre cuando los microbios desarrollan mecanismos que los protegen de los efectos de los antimicrobianos (medicamentos utilizados para tratar infecciones). [2] Todas las clases de microbios pueden desarrollar resistencia cuando los medicamentos ya no son efectivos. Los hongos desarrollan resistencia a los antifúngicos , los virus desarrollan resistencia a los antivirales , los protozoos desarrollan resistencia a los antiprotozoarios y las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos . En conjunto, todos estos se incluyen bajo el paraguas de la resistencia a los antimicrobianos. Los microbios resistentes a múltiples antimicrobianos se denominan resistentes a múltiples fármacos (MDR) y, a veces, se les denomina superbacterias . [3] Aunque la resistencia a los antimicrobianos es un proceso que ocurre naturalmente, a menudo es el resultado del uso inadecuado de los medicamentos y del manejo de las infecciones. [4] [5]
La resistencia a los antibióticos es un subconjunto importante de la RAM, que se aplica específicamente a las bacterias que se vuelven resistentes a los antibióticos . [2] La resistencia en las bacterias puede surgir naturalmente por mutación genética o porque una especie adquiere resistencia de otra. [6] La resistencia puede aparecer espontáneamente debido a mutaciones aleatorias, pero también surge a través de la propagación de genes resistentes a través de la transferencia horizontal de genes . Sin embargo, el uso prolongado de antibióticos parece fomentar la selección de mutaciones que pueden hacer que los antibióticos sean ineficaces. [7] La resistencia a los antifúngicos es un subconjunto de la RAM, que se aplica específicamente a los hongos que se han vuelto resistentes a los antifúngicos. La resistencia a los antifúngicos puede surgir de forma natural, por ejemplo, por mutación genética o por aneuploidía . El uso prolongado de antifúngicos conduce al desarrollo de resistencia a los antifúngicos a través de diversos mecanismos. [8]
Las condiciones clínicas debidas a infecciones causadas por microbios que contienen RAM causan millones de muertes cada año. [9] En 2019 hubo alrededor de 1,27 millones de muertes en todo el mundo causadas por RAM bacteriana. [10] Las infecciones causadas por microbios resistentes son más difíciles de tratar y requieren dosis más altas de medicamentos antimicrobianos, antibióticos más caros o medicamentos alternativos que pueden resultar más tóxicos . Estos enfoques también pueden costar más. [4] [5]
La prevención del uso indebido de antibióticos , que puede provocar resistencia a los antibióticos, incluye tomar antibióticos solo cuando se los recete. [11] [12] Cuando es posible, se prefieren los antibióticos de espectro reducido a los de amplio espectro , ya que es menos probable que atacar organismos específicos de manera efectiva y precisa cause resistencia, así como efectos secundarios. [13] [14] [15] Para las personas que toman estos medicamentos en casa, la educación sobre el uso adecuado es esencial. Los proveedores de atención médica pueden minimizar la propagación de infecciones resistentes mediante el uso de saneamiento e higiene adecuados , incluido el lavado de manos y la desinfección entre pacientes, y deben alentar lo mismo del paciente, los visitantes y los miembros de la familia. [dieciséis]
La creciente resistencia a los medicamentos se debe principalmente al uso de antimicrobianos en humanos y otros animales, y a la propagación de cepas resistentes entre ambos. [11] La creciente resistencia también se ha relacionado con la liberación de efluentes de la industria farmacéutica tratados inadecuadamente, especialmente en países donde se fabrican medicamentos a granel. [17] Los antibióticos aumentan la presión selectiva en las poblaciones bacterianas, matando las bacterias vulnerables; esto aumenta el porcentaje de bacterias resistentes que continúan creciendo. Incluso con niveles muy bajos de antibióticos, las bacterias resistentes pueden tener una ventaja de crecimiento y crecer más rápido que las bacterias vulnerables. [18] De manera similar, el uso de antifúngicos en la agricultura aumenta la presión selectiva en las poblaciones de hongos, lo que desencadena la aparición de resistencia a los antifúngicos. [8] A medida que la resistencia a los antimicrobianos se vuelve más común, existe una mayor necesidad de tratamientos alternativos. Se han hecho llamados para nuevas terapias antimicrobianas, pero hay muy poco desarrollo de nuevos medicamentos que conduzcan a un mejor proceso de investigación. [19]
La resistencia a los antimicrobianos está aumentando a nivel mundial debido al aumento de la prescripción y dispensación de antibióticos en los países en desarrollo . [20] Se estima que cada año se producen entre 700.000 y varios millones de muertes y sigue representando una importante amenaza para la salud pública en todo el mundo. [21] [22] [23] Cada año en los Estados Unidos , al menos 2,8 millones de personas se infectan con bacterias resistentes a los antibióticos y al menos 35.000 personas mueren y se gastan 55.000 millones de dólares en mayores costos de atención médica y pérdida de productividad. . [24] [25] Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la RAM podría causar 350 millones de muertes en 2050. [26] Para entonces, el número de muertes anuales será de 10 millones, según un informe de las Naciones Unidas . [27]
Hay llamados públicos a una acción colectiva global para abordar la amenaza que incluyen propuestas de tratados internacionales sobre la resistencia a los antimicrobianos. [28] La carga de la resistencia mundial a los antibióticos no está completamente identificada, pero los países de ingresos bajos y medianos con sistemas de salud más débiles son los más afectados, siendo la mortalidad más alta en el África subsahariana . [10] [12] Durante la pandemia de COVID-19 , las prioridades cambiaron y la acción contra la resistencia a los antimicrobianos se desaceleró debido a que los científicos y los gobiernos se centraron más en la investigación del SARS-CoV-2 . [29] [30] Al mismo tiempo, la amenaza de resistencia a los antimicrobianos ha aumentado durante la pandemia. [31]
Definición
Diagrama que muestra la diferencia entre bacterias no resistentes y bacterias resistentes a los medicamentos. Las bacterias no resistentes se multiplican y, tras el tratamiento farmacológico, mueren. Las bacterias resistentes a los medicamentos también se multiplican, pero con el tratamiento farmacológico, las bacterias continúan propagándose. [32]
La OMS define la resistencia a los antimicrobianos como la resistencia de un microorganismo a un fármaco antimicrobiano que alguna vez fue capaz de tratar una infección causada por ese microorganismo. [2] Una persona no puede volverse resistente a los antibióticos. La resistencia es una propiedad del microbio, no de una persona u otro organismo infectado por un microbio. [33] Todos los tipos de microbios pueden desarrollar resistencia a los medicamentos. Así, existen resistencias a antibióticos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios. [4] [5]
La resistencia a los antibióticos es un subconjunto de la resistencia a los antimicrobianos. Esta resistencia más específica está vinculada a las bacterias y, por tanto, se divide en dos subconjuntos más, microbiológico y clínico. La resistencia microbiológica es la más común y se produce a partir de genes, mutados o heredados, que permiten a las bacterias resistir el mecanismo de muerte del microbio asociado a determinados antibióticos. La resistencia clínica se demuestra a través del fracaso de muchas técnicas terapéuticas en las que las bacterias que normalmente son susceptibles a un tratamiento se vuelven resistentes después de sobrevivir al resultado del tratamiento. En ambos casos de resistencia adquirida, las bacterias pueden pasar el catalizador genético de la resistencia mediante transferencia horizontal de genes: conjugación, transducción o transformación. Esto permite que la resistencia se propague entre la misma especie de patógeno o incluso entre patógenos bacterianos similares. [34]
Descripción general
El informe de la OMS publicado en abril de 2014 decía: "esta grave amenaza ya no es una predicción para el futuro, está ocurriendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país. Resistencia a los antibióticos— "Cuando las bacterias cambian de modo que los antibióticos ya no funcionan en personas que los necesitan para tratar infecciones, es ahora una gran amenaza para la salud pública". [35]
Las muertes mundiales atribuibles a la RAM ascendieron a 1,27 millones en 2019. Ese año, la RAM puede haber contribuido a 5 millones de muertes y una de cada cinco personas que murieron debido a la RAM eran niños menores de cinco años. [36]
En 2018, la OMS consideró que la resistencia a los antibióticos era una de las mayores amenazas para la salud, la seguridad alimentaria y el desarrollo mundiales. [37] Las muertes atribuibles a la resistencia a los antimicrobianos varían según la zona:
El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades calculó que en 2015 hubo 671.689 infecciones en la UE y el Espacio Económico Europeo causadas por bacterias resistentes a los antibióticos, que provocaron 33.110 muertes. La mayoría se adquirieron en entornos sanitarios. [38] [39] En 2019 hubo 133.000 muertes causadas por la RAM. [40]
Causas
La resistencia a los antimicrobianos es causada principalmente por el uso excesivo o incorrecto de los antimicrobianos. Esto lleva a que los microbios desarrollen una defensa contra los medicamentos utilizados para tratarlos, o que ciertas cepas de microbios que tienen una resistencia natural a los antimicrobianos se vuelvan mucho más frecuentes que las que se vencen fácilmente con medicamentos. [41] Si bien la resistencia a los antimicrobianos ocurre naturalmente con el tiempo, el uso de agentes antimicrobianos en una variedad de entornos, tanto dentro como fuera de la industria de la salud, ha llevado a que la resistencia a los antimicrobianos sea cada vez más prevalente. [42]
Aunque muchos microbios desarrollan resistencia a los antibióticos con el tiempo a través de una mutación natural, la prescripción excesiva y la prescripción inadecuada de antibióticos han acelerado el problema. Es posible que hasta 1 de cada 3 recetas de antibióticos sean innecesarias. [43] Cada año, se escriben aproximadamente 154 millones de recetas de antibióticos. De ellos, hasta 46 millones son innecesarios o inadecuados para la condición que padece el paciente. [43] Los microbios pueden desarrollar resistencia de forma natural a través de mutaciones genéticas que ocurren durante la división celular, y aunque las mutaciones aleatorias son raras, muchos microbios se reproducen con frecuencia y rapidez, lo que aumenta las posibilidades de que los miembros de la población adquieran una mutación que aumente la resistencia. [44] Muchas personas dejan de tomar antibióticos cuando comienzan a sentirse mejor. Cuando esto ocurre, es posible que los microbios que son menos susceptibles al tratamiento aún permanezcan en el cuerpo. Si estos microbios son capaces de seguir reproduciéndose, esto puede provocar una infección por bacterias que son menos susceptibles o incluso resistentes a un antibiótico. [44]
ocurrencia natural
Una infografía de los CDC sobre cómo ocurre y se propaga la resistencia a los antibióticos (un tipo importante de resistencia a los antimicrobianos)
La resistencia a los antimicrobianos puede evolucionar de forma natural debido a la exposición continua a los antimicrobianos. La selección natural significa que los organismos que pueden adaptarse a su entorno, sobreviven y continúan produciendo descendencia. [45] Como resultado, los tipos de microorganismos que pueden sobrevivir con el tiempo con el ataque continuo de ciertos agentes antimicrobianos naturalmente se volverán más prevalentes en el medio ambiente, y aquellos sin esta resistencia quedarán obsoletos. [42]
Algunas resistencias a los antimicrobianos contemporáneos también han evolucionado de forma natural antes del uso de antimicrobianos para usos clínicos humanos. Por ejemplo, la resistencia a la meticilina evolucionó como un patógeno de los erizos, posiblemente como una adaptación coevolutiva del patógeno a los erizos infectados por un dermatofito que produce antibióticos de forma natural. [46] Además, muchos hongos y bacterias del suelo son competidores naturales y la penicilina antibiótica original descubierta por Alexander Fleming perdió rápidamente eficacia clínica en el tratamiento de humanos y, además, ninguna de las otras penicilinas naturales (F, K, N, X, O, U1 o U6) se encuentran actualmente en uso clínico. [ cita necesaria ]
La resistencia a los antimicrobianos se puede adquirir de otros microbios mediante el intercambio de genes en un proceso denominado transferencia genética horizontal . Esto significa que una vez que aparece un gen de resistencia a un antibiótico en una comunidad microbiana, puede propagarse a otros microbios de la comunidad, pasando potencialmente de un microbio que no causa enfermedades a un microbio que causa enfermedades. Este proceso está impulsado en gran medida por los procesos de selección natural que ocurren durante el uso o mal uso de antibióticos. [47]
Con el tiempo, la mayoría de las cepas de bacterias e infecciones presentes serán del tipo resistente al agente antimicrobiano que se utiliza para tratarlas, lo que hace que este agente ahora sea ineficaz para derrotar a la mayoría de los microbios. Con el mayor uso de agentes antimicrobianos, se acelera este proceso natural. [48]
Automedicación
En el 89% de los países, los antibióticos sólo pueden ser recetados por un médico y suministrados en una farmacia. [49] La automedicación por parte de los consumidores se define como "la toma de medicamentos por iniciativa propia o por sugerencia de otra persona, que no es un profesional médico certificado", y ha sido identificada como una de las principales razones de la evolución de la resistencia antimicrobiana. [50] La automedicación con antibióticos es una forma inadecuada de usarlos, pero es una práctica común en países con recursos limitados. La práctica expone a las personas al riesgo de bacterias que han desarrollado resistencia a los antimicrobianos. [51] Muchas personas recurren a esto por necesidad, cuando el acceso a un médico no está disponible debido a bloqueos y cierres de consultorios de médicos de cabecera, o cuando los pacientes tienen una cantidad limitada de tiempo o dinero para ver a un médico que los receta. [52] Este mayor acceso hace que sea extremadamente fácil obtener antimicrobianos y un ejemplo es la India, donde en el estado de Punjab el 73% de la población recurrió al tratamiento de sus problemas de salud menores y enfermedades crónicas mediante la automedicación. [50]
La automedicación es mayor fuera del entorno hospitalario, y esto está relacionado con un mayor uso de antibióticos, ya que la mayoría de los antibióticos se utilizan en la comunidad y no en los hospitales. La prevalencia de la automedicación en los países de ingresos bajos y medios (PIBM) oscila entre el 8,1% y un nivel muy alto del 93%. La accesibilidad, la asequibilidad y las condiciones de los centros de salud, así como el comportamiento de búsqueda de atención médica, son factores que influyen en la automedicación en los países de ingresos bajos y medianos (PIMB). [51] Dos problemas importantes con la automedicación son la falta de conocimiento del público sobre, en primer lugar, los efectos peligrosos de ciertos antimicrobianos (por ejemplo, la ciprofloxacina , que puede causar tendinitis , rotura de tendones y disección aórtica ) [53] [54] y En segundo lugar, la amplia resistencia microbiana y cuándo buscar atención médica si la infección no desaparece. Para determinar el conocimiento y las nociones preconcebidas del público sobre la resistencia a los antibióticos, se realizó un cribado de 3.537 artículos publicados en Europa, Asia y América del Norte. Del total de 55.225 personas encuestadas en los artículos, el 70% había oído hablar de la resistencia a los antibióticos anteriormente, pero el 88% de esas personas pensaba que se refería a algún tipo de cambio físico en el cuerpo humano. [50]
Mal uso clínico
El mal uso clínico por parte de los profesionales de la salud es otro factor que contribuye al aumento de la resistencia a los antimicrobianos. Estudios realizados en Estados Unidos muestran que la indicación del tratamiento con antibióticos, la elección del agente utilizado y la duración de la terapia fueron incorrectas hasta en el 50% de los casos estudiados. [55] En 2010 y 2011, alrededor de un tercio de las prescripciones de antibióticos en entornos ambulatorios en los Estados Unidos no fueron necesarias. [56] Otro estudio en una unidad de cuidados intensivos en un hospital importante en Francia ha demostrado que entre el 30% y el 60% de los antibióticos prescritos eran innecesarios. [55] Estos usos inadecuados de agentes antimicrobianos promueven la evolución de la resistencia a los antimicrobianos al ayudar a las bacterias a desarrollar alteraciones genéticas que conducen a la resistencia. [57]
Según una investigación realizada en los EE. UU. que tuvo como objetivo evaluar las actitudes y los conocimientos de los médicos sobre la resistencia a los antimicrobianos en entornos ambulatorios, sólo el 63% de los encuestados informó que la resistencia a los antibióticos era un problema en sus prácticas locales, mientras que el 23% informó que la prescripción agresiva de antibióticos era un problema. necesario para evitar que no se pueda proporcionar una atención adecuada. [58] Esto demuestra cómo la mayoría de los médicos subestiman el impacto que sus propios hábitos de prescripción tienen sobre la resistencia a los antimicrobianos en su conjunto. También confirma que algunos médicos pueden ser demasiado cautelosos y recetar antibióticos por razones tanto médicas como legales, incluso cuando las indicaciones clínicas para el uso de estos medicamentos no siempre están confirmadas. Esto puede conducir a un uso innecesario de antimicrobianos, un patrón que puede haber empeorado durante la pandemia de COVID-19 . [59] [60]
Los estudios han demostrado que los conceptos erróneos comunes sobre la eficacia y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. [61] [62]
Pandemias, desinfectantes y sistemas sanitarios
El mayor uso de antibióticos durante las primeras olas de la pandemia de COVID-19 puede exacerbar este desafío de salud global . [63] [64] Además, las cargas pandémicas en algunos sistemas de salud pueden contribuir a infecciones resistentes a los antibióticos. [65] Por otro lado, "el aumento de la higiene de las manos, la disminución de los viajes internacionales y la disminución de los procedimientos hospitalarios electivos pueden haber reducido la selección de patógenos de RAM y su propagación en el corto plazo" durante la pandemia de COVID-19. [66] El uso de desinfectantes como los desinfectantes para manos a base de alcohol y el lavado de manos antiséptico también puede tener el potencial de aumentar la resistencia a los antimicrobianos. [67] El uso extensivo de desinfectantes puede provocar mutaciones que induzcan resistencia a los antimicrobianos. [68]
Contaminación ambiental
Los efluentes no tratados de las industrias farmacéuticas, [69] hospitales y clínicas, y la eliminación inadecuada de medicamentos no utilizados o caducados pueden exponer a los microbios del medio ambiente a los antibióticos y desencadenar la evolución de resistencia. [ cita necesaria ]
La producción de alimentos
Ganado
Una infografía de los CDC sobre cómo se propaga la resistencia a los antibióticos entre los animales de granja
La crisis de resistencia a los antimicrobianos también se extiende a la industria alimentaria, específicamente a los animales productores de alimentos. Con una población humana en constante aumento, existe una presión constante para intensificar la productividad en muchos sectores agrícolas, incluida la producción de carne como fuente de proteínas. [70] Se alimenta al ganado con antibióticos para que actúen como suplementos de crecimiento y como medida preventiva para disminuir la probabilidad de infecciones. [71]
Los agricultores suelen utilizar antibióticos en los piensos para animales para mejorar las tasas de crecimiento y prevenir infecciones. Sin embargo, esto es ilógico ya que los antibióticos se utilizan para tratar infecciones y no para prevenirlas. El 80% del uso de antibióticos en los EE. UU. tiene fines agrícolas y aproximadamente el 70% de ellos son de importancia médica. [72] El uso excesivo de antibióticos le da a las bacterias tiempo para adaptarse, por lo que se necesitan dosis más altas o antibióticos incluso más fuertes para combatir la infección. Aunque los antibióticos para promover el crecimiento fueron prohibidos en toda la UE en 2006, 40 países en todo el mundo todavía usan antibióticos para promover el crecimiento. [73]
Esto puede resultar en la transferencia de cepas bacterianas resistentes a los alimentos que comen los humanos, provocando una transferencia de enfermedades potencialmente fatal. Si bien la práctica de utilizar antibióticos como promotores del crecimiento da como resultado mejores rendimientos y productos cárnicos , es un problema importante y debe reducirse para prevenir la resistencia a los antimicrobianos. [74] Aunque la evidencia que vincula el uso de antimicrobianos en el ganado con la resistencia a los antimicrobianos es limitada, el Grupo Asesor de la Organización Mundial de la Salud sobre Vigilancia Integrada de la Resistencia a los Antimicrobianos recomendó encarecidamente la reducción del uso de antimicrobianos de importancia médica en el ganado. Además, el Grupo Asesor afirmó que dichos antimicrobianos deberían prohibirse expresamente tanto para promover el crecimiento como para prevenir enfermedades en los animales productores de alimentos. [75]
Al mapear el consumo de antimicrobianos en el ganado a nivel mundial, se predijo que en 228 países habría un aumento total del 67% en el consumo de antibióticos por parte del ganado para 2030. En algunos países como Brasil, Rusia, India, China y Sudáfrica es predijo que se producirá un aumento del 99%. [48] Varios países han restringido el uso de antibióticos en el ganado, incluidos Canadá, China, Japón y Estados Unidos. Estas restricciones a veces se asocian con una reducción de la prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos en humanos. [75]
Pesticidas
La mayoría de los pesticidas protegen los cultivos contra insectos y plantas, pero en algunos casos se utilizan pesticidas antimicrobianos para proteger contra diversos microorganismos como bacterias, virus, hongos, algas y protozoos. El uso excesivo de muchos pesticidas en un esfuerzo por obtener un mayor rendimiento de los cultivos ha provocado que muchos de estos microbios desarrollen tolerancia contra estos agentes antimicrobianos. Actualmente hay más de 4.000 pesticidas antimicrobianos registrados ante la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) y vendidos en el mercado, lo que demuestra el uso generalizado de estos agentes. [76] Se estima que por cada comida que consume una persona, se utilizan 0,3 g de pesticidas, ya que el 90% de todo el uso de pesticidas se produce en la agricultura. La mayoría de estos productos se utilizan para ayudar a defenderse contra la propagación de enfermedades infecciosas y, con suerte, proteger la salud pública. Pero de la gran cantidad de pesticidas utilizados, también se estima que menos del 0,1% de esos agentes antimicrobianos realmente alcanzan sus objetivos. Eso deja a más del 99% de todos los pesticidas utilizados disponibles para contaminar otros recursos. [77] En el suelo, el aire y el agua, estos agentes antimicrobianos pueden propagarse, entrar en contacto con más microorganismos y hacer que estos microbios desarrollen mecanismos para tolerar y resistir aún más los pesticidas. El uso de pesticidas antifúngicos azol que impulsan la resistencia ambiental a los azol se ha relacionado con casos de resistencia a los azol en el entorno clínico. [78] Los mismos problemas enfrentan las nuevas clases de antifúngicos (por ejemplo, orotomidas ) que nuevamente se utilizan tanto en la clínica como en la agricultura. [79]
Transferencia de genes de microorganismos antiguos.
Las bacterias antiguas que se encuentran en el permafrost poseen una notable variedad de genes que confieren resistencia a algunas de las clases de antimicrobianos más comunes (rojo). Sin embargo, su capacidad de resistencia también es generalmente menor que la de las bacterias modernas de la misma zona (negras). [80]
Permafrost es un término utilizado para referirse a cualquier terreno que permaneció congelado durante dos años o más; los ejemplos más antiguos conocidos se congelaron continuamente durante alrededor de 700.000 años. [81] En las últimas décadas, el permafrost se ha ido derritiendo rápidamente debido al cambio climático . [82] : 1237 El frío preserva cualquier materia orgánica dentro del permafrost, y es posible que los microorganismos reanuden sus funciones vitales una vez que se descongela. Mientras que algunos patógenos comunes como la influenza , la viruela o las bacterias asociadas con la neumonía no han logrado sobrevivir a los intentos intencionales de revivirlos, [83] microorganismos más adaptados al frío como el ántrax , o varios virus antiguos de plantas y amebas , han sobrevivido con éxito al deshielo prolongado. . [84] [85] [86] [87] [88]
Algunos científicos han argumentado que la incapacidad de los agentes causantes conocidos de enfermedades contagiosas de sobrevivir al congelamiento y descongelación hace que esta amenaza sea poco probable. En cambio, se ha sugerido que cuando las bacterias patógenas modernas interactúan con las antiguas, pueden, a través de la transferencia horizontal de genes , recoger secuencias genéticas asociadas con la resistencia a los antimicrobianos, exacerbando un problema que ya es difícil. [89] Los antibióticos a los que las bacterias del permafrost han mostrado al menos cierta resistencia incluyen cloranfenicol , estreptomicina , kanamicina , gentamicina , tetraciclina , espectinomicina y neomicina . [90] Sin embargo, otros estudios muestran que los niveles de resistencia en bacterias antiguas a los antibióticos modernos siguen siendo más bajos que en las bacterias contemporáneas de la capa activa de suelo descongelado sobre ellas, [80] lo que puede significar que este riesgo "no es mayor" que el de cualquier otro suelo. [91]
Prevención
Misión crítica: prevenir la resistencia a los antibióticos (informe de los CDC, 2014)
Ha habido cada vez más llamados públicos a una acción colectiva global para abordar la amenaza, incluida una propuesta para un tratado internacional sobre la resistencia a los antimicrobianos. Aún se necesitan más detalles y atención para reconocer y medir las tendencias de la resistencia a nivel internacional; Se ha sugerido la idea de un sistema de seguimiento global, pero aún no se ha implementado. Un sistema de esta naturaleza proporcionaría información sobre áreas de alta resistencia, así como la información necesaria para evaluar programas, introducir intervenciones y otros cambios realizados para combatir o revertir la resistencia a los antibióticos. [92] [93]
Duración de los antimicrobianos
Retrasar o minimizar el uso de antibióticos para ciertas afecciones puede ayudar a reducir su uso de manera segura. [94] La duración del tratamiento antimicrobiano debe basarse en la infección y otros problemas de salud que pueda tener una persona. [13] Para muchas infecciones, una vez que una persona ha mejorado, hay poca evidencia de que suspender el tratamiento cause más resistencia. [13] Algunos, por lo tanto, sienten que detenerse temprano puede ser razonable en algunos casos. [13] Otras infecciones, sin embargo, requieren tratamientos prolongados independientemente de si la persona se siente mejor. [13]
Retrasar el uso de antibióticos para dolencias como dolor de garganta y otitis media puede no tener diferencias en la tasa de complicaciones en comparación con los antibióticos inmediatos, por ejemplo. [94] Al tratar infecciones del tracto respiratorio, se requiere criterio clínico en cuanto al tratamiento apropiado (uso inmediato o tardío de antibióticos). [94]
El estudio, "Duración de antibióticos más corta y más larga para las infecciones respiratorias: para combatir la resistencia a los antimicrobianos: un estudio transversal retrospectivo en un entorno de atención secundaria en el Reino Unido", destaca la urgencia de reevaluar la duración del tratamiento con antibióticos en medio del desafío global de la resistencia a los antimicrobianos ( RAM). Investiga la eficacia de regímenes antibióticos más cortos versus más largos para las infecciones del tracto respiratorio (ITR) en un entorno de atención secundaria del Reino Unido, enfatizando la necesidad de prácticas de prescripción basadas en evidencia para optimizar los resultados de los pacientes y combatir la RAM. [95]
ResistanceOpen es un mapa global en línea de resistencia a los antimicrobianos desarrollado por HealthMap que muestra datos agregados sobre la resistencia a los antimicrobianos a partir de datos disponibles públicamente y enviados por los usuarios. [97] [98] El sitio web puede mostrar datos en un radio de 25 millas (40 km) desde una ubicación. Los usuarios pueden enviar datos de antibiogramas para hospitales o laboratorios individuales. Los datos europeos proceden de EARS-Net (Red Europea de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos), parte del ECDC . ResistanceMap es un sitio web del Centro de Dinámica, Economía y Políticas de Enfermedades y proporciona datos sobre la resistencia a los antimicrobianos a nivel mundial. [99]
En comparación, faltan programas nacionales e internacionales de seguimiento de la resistencia a los antifúngicos. [8]
Limitar el uso de antimicrobianos en humanos
Los programas de administración de antimicrobianos parecen útiles para reducir las tasas de resistencia a los antimicrobianos. [100] El programa de administración de antimicrobianos también proporcionará a los farmacéuticos el conocimiento necesario para educar a los pacientes sobre que los antibióticos no funcionarán para un virus, por ejemplo. [101]
El uso excesivo de antimicrobianos se ha convertido en uno de los principales contribuyentes a la evolución de la resistencia a los antimicrobianos. Desde el comienzo de la era de los antimicrobianos, los antimicrobianos se han utilizado para tratar una amplia gama de enfermedades infecciosas. [102] El uso excesivo de antimicrobianos se ha convertido en la causa principal del aumento de los niveles de resistencia a los antimicrobianos. El principal problema es que los médicos están dispuestos a recetar antimicrobianos a personas mal informadas que creen que los antimicrobianos pueden curar casi todas las enfermedades, incluidas las infecciones virales como el resfriado común. En un análisis de las prescripciones de medicamentos, al 36% de las personas con un resfriado o una infección de las vías respiratorias superiores (ambas generalmente de origen viral) se les recetaron antibióticos. [103] Estas prescripciones no lograron nada más que aumentar el riesgo de una mayor evolución de bacterias resistentes a los antibióticos. [104] El uso de antimicrobianos sin receta es otra fuerza impulsora que conduce al uso excesivo de antibióticos para autotratar enfermedades como el resfriado común, la tos, la fiebre y la disentería, lo que resulta en una epidemia de resistencia a los antibióticos en países como Bangladesh, con el riesgo de que se propague por todo el mundo. globo. [105] La introducción de una estricta administración de antibióticos en el ámbito ambulatorio para reducir la prescripción inadecuada de antibióticos puede reducir la resistencia bacteriana emergente. [106]
Se ha presentado el libro de orientación y antibióticos WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve) para orientar la elección de antibióticos para las 30 infecciones más comunes en adultos y niños con el fin de reducir la prescripción inadecuada en la atención primaria y los hospitales. Se prefieren los antibióticos de espectro reducido debido a su menor potencial de resistencia y los antibióticos de amplio espectro solo se recomiendan para personas con síntomas más graves. Algunos antibióticos tienen más probabilidades de conferir resistencia, por lo que se mantienen como antibióticos de reserva en el libro AWaRe. [15]
Se han empleado varias estrategias de diagnóstico para prevenir el uso excesivo de la terapia antimicótica en la clínica, lo que demuestra que es una alternativa segura a la terapia antimicótica empírica y, por lo tanto, respalda los esquemas de administración de antimicóticos. [107]
A nivel hospitalario
Los equipos de administración de antimicrobianos en los hospitales están fomentando el uso óptimo de los antimicrobianos. [108] Los objetivos de la administración de antimicrobianos son ayudar a los profesionales a elegir el medicamento correcto en la dosis y duración de la terapia correctas, evitando al mismo tiempo el uso indebido y minimizando el desarrollo de resistencia. Las intervenciones de administración pueden reducir la duración de la estadía en un promedio de poco más de 1 día sin aumentar el riesgo de muerte. [109]
En el nivel de atención primaria
Dado el volumen de atención brindada en atención primaria (medicina general), las estrategias recientes se han centrado en reducir la prescripción innecesaria de antimicrobianos en este entorno. Se ha demostrado que intervenciones simples, como información escrita que explique cuándo no es necesario tomar antibióticos, por ejemplo en infecciones comunes del tracto respiratorio superior, reducen la prescripción de antibióticos. [110] También hay varias herramientas disponibles para ayudar a los profesionales a decidir si es necesario recetar antimicrobianos.
Las expectativas de los padres, impulsadas por la preocupación por la salud de sus hijos, pueden influir en la frecuencia con la que se recetan antibióticos a los niños. Los padres suelen confiar en su médico para obtener consejo y tranquilidad. Sin embargo, la falta de información en un lenguaje sencillo y la falta de tiempo adecuado para la consulta impactan negativamente esta relación. De hecho, los padres a menudo se basan en experiencias pasadas para sus expectativas en lugar de tranquilizarlos por parte del médico. Un tiempo adecuado para la consulta y la información en un lenguaje sencillo pueden ayudar a los padres a tomar decisiones informadas y evitar el uso innecesario de antibióticos. [111]
El prescriptor debe respetar estrictamente los cinco derechos de la administración de medicamentos: el paciente correcto, el medicamento correcto, la dosis correcta, la vía correcta y el momento correcto. [112] Se deben tomar muestras microbiológicas para cultivo y pruebas de sensibilidad antes del tratamiento cuando esté indicado y el tratamiento potencialmente cambie según el informe de susceptibilidad. [16] [113]
Los trabajadores de la salud y los farmacéuticos pueden ayudar a combatir la resistencia a los antibióticos: mejorando la prevención y el control de las infecciones; prescribir y dispensar antibióticos sólo cuando sean realmente necesarios; prescribir y dispensar los antibióticos adecuados para tratar la enfermedad. [35]
A nivel individual
Las personas pueden ayudar a combatir la resistencia usando antibióticos sólo cuando están infectadas con una infección bacteriana y los receta un médico; completar la receta completa incluso si el usuario se siente mejor, nunca compartir antibióticos con otros ni usar recetas sobrantes. [35] Tomar antibióticos cuando no es necesario no ayudará al usuario, sino que le dará a las bacterias la opción de adaptarse y dejar al usuario con los efectos secundarios que vienen con cierto tipo de antibiótico. [114] Los CDC recomiendan seguir estos comportamientos para evitar estos efectos secundarios negativos y mantener a la comunidad a salvo de la propagación de bacterias resistentes a los medicamentos. [114] La práctica de cursos básicos de prevención de infecciones bacterianas, como la higiene, también ayuda a prevenir la propagación de bacterias resistentes a los antibióticos. [115]
Ejemplos de países
Los Países Bajos tienen la tasa más baja de prescripción de antibióticos de la OCDE , con una tasa de 11,4 dosis diarias definidas (DDD) por cada 1.000 personas por día en 2011. La dosis diaria definida (DDD) es una medida estadística del consumo de drogas, definida por el Organización Mundial de la Salud (OMS). [116]
Alemania y Suecia también tienen tasas de prescripción más bajas; la tasa de Suecia ha ido disminuyendo desde 2007.
Grecia , Francia y Bélgica tienen altas tasas de prescripción de antibióticos de más de 28 DDD. [117]
Agua, saneamiento, higiene.
El control de las enfermedades infecciosas mediante una mejor infraestructura de agua, saneamiento e higiene (WASH) debe incluirse en la agenda sobre resistencia a los antimicrobianos (RAM). El "Grupo de Coordinación Interinstitucional sobre Resistencia a los Antimicrobianos" afirmó en 2018 que "la propagación de patógenos a través de agua contaminada resulta en una alta carga de enfermedades gastrointestinales, aumentando aún más la necesidad de tratamiento con antibióticos". [118] Esto es particularmente un problema en los países en desarrollo donde la propagación de enfermedades infecciosas causadas por estándares inadecuados de WASH es un importante impulsor de la demanda de antibióticos. [119] El uso creciente de antibióticos junto con los niveles persistentes de enfermedades infecciosas han llevado a un ciclo peligroso en el que aumenta la dependencia de los antimicrobianos mientras que disminuye la eficacia de los medicamentos. [119] El uso adecuado de la infraestructura de agua, saneamiento e higiene (WASH) puede dar lugar a una disminución del 47 al 72 por ciento de los casos de diarrea tratados con antibióticos, según el tipo de intervención y su eficacia. [119] Una reducción de la carga de enfermedades diarreicas a través de una infraestructura mejorada daría como resultado grandes disminuciones en el número de casos de diarrea tratados con antibióticos. Se estimó que esta cifra oscilaría entre 5 millones en Brasil y hasta 590 millones en India para el año 2030. [119] El fuerte vínculo entre el aumento del consumo y la resistencia indica que esto mitigará directamente la propagación acelerada de la resistencia a los antimicrobianos. [119] Saneamiento y agua para todos de aquí a 2030 es el objetivo número 6 de los Objetivos de Desarrollo Sostenible . [120]
Un aumento en el cumplimiento del lavado de manos por parte del personal del hospital da como resultado una disminución de las tasas de organismos resistentes. [121]
La infraestructura de suministro de agua y saneamiento en los centros de salud ofrece importantes beneficios colaterales para combatir la resistencia a los antimicrobianos, y se debe aumentar la inversión. [118] Hay mucho margen de mejora: la OMS y UNICEF estimaron en 2015 que a nivel mundial el 38% de los establecimientos de salud no tenían una fuente de agua, casi el 19% no tenía baños y el 35% no tenía agua ni jabón ni alcohol para manos. frotar para lavarse las manos. [122]
Tratamiento de aguas residuales industriales
Los fabricantes de antimicrobianos necesitan mejorar el tratamiento de sus aguas residuales (mediante el uso de procesos de tratamiento de aguas residuales industriales ) para reducir la liberación de residuos al medio ambiente. [118]
Limitar el uso de antimicrobianos en animales y granjas.
Está establecido que el uso de antibióticos en la ganadería puede dar lugar a resistencias a la resistencia a los antimicrobianos en las bacterias que se encuentran en los animales destinados al consumo humano a los antibióticos administrados (mediante inyecciones o piensos medicados). [123] Por esta razón, en estas prácticas sólo se utilizan antimicrobianos que se consideran "no clínicamente relevantes".
A diferencia de la resistencia a los antibacterianos, la resistencia a los antifúngicos puede ser impulsada por la agricultura ; actualmente no existe ninguna regulación sobre el uso de clases de antifúngicos similares en la agricultura y la clínica. [8] [79]
Estudios recientes han demostrado que el uso profiláctico de antimicrobianos "no prioritarios" o "no clínicamente relevantes" en los alimentos puede potencialmente, bajo ciertas condiciones, conducir a la co-selección de bacterias ambientales RAM con resistencia a antibióticos médicamente importantes. [124] La posibilidad de una co-selección de resistencias a la resistencia a los antimicrobianos en la cadena alimentaria puede tener implicaciones de gran alcance para la salud humana. [124] [125]
Ejemplos de países
Europa
En 1997, los ministros de salud de la Unión Europea votaron a favor de prohibir la avoparcina y cuatro antibióticos adicionales utilizados para promover el crecimiento animal en 1999. [126] En 2006, se prohibió el uso de antibióticos en los piensos europeos, con la excepción de dos antibióticos en los piensos para aves. eficaz. [127] En Escandinavia, hay pruebas de que la prohibición ha dado lugar a una menor prevalencia de resistencia a los antibióticos en poblaciones bacterianas animales (no peligrosas). [128] A partir de 2004, varios países europeos establecieron una disminución de la resistencia a los antimicrobianos en humanos mediante la limitación del uso de antimicrobianos en la agricultura y las industrias alimentarias sin poner en peligro la salud animal ni el costo económico. [129]
Estados Unidos
El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) recopilan datos sobre el uso de antibióticos en humanos y, de manera más limitada, en animales. [130] Alrededor del 80% del uso de antibióticos en los EE. UU. tiene fines agrícolas, y alrededor del 70% de ellos son de importancia médica. [131] Esto da motivos de preocupación por la crisis de resistencia a los antibióticos en los EE. UU. y más razones para monitorearla. La FDA determinó por primera vez en 1977 que existe evidencia de la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos en el ganado. No obstante, la práctica establecida desde hace mucho tiempo de permitir la venta sin receta de antibióticos (incluida la penicilina y otros medicamentos) a los dueños de animales para que los administren a sus propios animales continuó en todos los estados. En 2000, la FDA anunció su intención de revocar la aprobación del uso de fluoroquinolonas en la producción avícola debido a evidencia sustancial que lo vincula con la aparición de infecciones por Campylobacter resistentes a fluoroquinolonas en humanos. Los desafíos legales de las industrias farmacéutica y animal para alimentos retrasaron la decisión final de hacerlo hasta 2006. [132] Se ha prohibido el uso de fluoroquinolonas fuera de la etiqueta en animales destinados a consumo humano en los EE. UU. desde 2007. [133] Sin embargo, siguen utilizándose ampliamente en Animales de compañía y exóticos. [134]
Planes de acción globales y concienciación.
La creciente interconexión del mundo y el hecho de que no se hayan desarrollado ni aprobado nuevas clases de antibióticos durante más de 25 años ponen de relieve hasta qué punto la resistencia a los antimicrobianos es un desafío para la salud mundial. [135] En la 68.ª Asamblea Mundial de la Salud, celebrada en mayo de 2015, se aprobó un plan de acción mundial para abordar el creciente problema de la resistencia a los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos . [136] Uno de los objetivos clave del plan es mejorar la concienciación y comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante una comunicación, educación y formación eficaces. Este plan de acción global desarrollado por la Organización Mundial de la Salud fue creado para combatir el problema de la resistencia a los antimicrobianos y se guió por el asesoramiento de países y partes interesadas clave. El plan de acción global de la OMS se compone de cinco objetivos clave que pueden abordarse a través de diferentes medios y representa a los países que se unen para resolver un problema importante que puede tener consecuencias para la salud en el futuro. [48] Estos objetivos son los siguientes:
mejorar la concienciación y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante una comunicación, educación y formación eficaces.
fortalecer la base de conocimientos y pruebas mediante la vigilancia y la investigación.
Reducir la incidencia de infecciones mediante medidas eficaces de saneamiento, higiene y prevención de infecciones.
Optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos en la salud humana y animal.
Desarrollar argumentos económicos a favor de una inversión sostenible que tenga en cuenta las necesidades de todos los países y aumentar la inversión en nuevos medicamentos, herramientas de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones.
Pasos hacia el progreso
React, con sede en Suecia, ha producido material informativo sobre la resistencia a los antimicrobianos para el público en general. [137]
Se están produciendo vídeos para que el público en general genere interés y conciencia. [138] [139]
El Departamento de Salud de Irlanda publicó un Plan de acción nacional sobre la resistencia a los antimicrobianos en octubre de 2017. [140] La Estrategia para el control de la resistencia a los antimicrobianos en Irlanda (SARI), lanzada en 2001, desarrolló directrices para la administración de antimicrobianos en los hospitales de Irlanda [141] en En colaboración con el Centro de Vigilancia de la Protección de la Salud, se publicaron en 2009. Tras su publicación, se lanzó una campaña de información pública 'Acción sobre los antibióticos [142] ' para resaltar la necesidad de un cambio en la prescripción de antibióticos. A pesar de esto, la prescripción de antibióticos sigue siendo alta y hay variaciones en el cumplimiento de las pautas. [143]
El Reino Unido publicó una visión de 20 años para la resistencia a los antimicrobianos que establece el objetivo de contener y controlar la resistencia a los antimicrobianos para 2040. [144] La visión se complementa con un plan de acción de 5 años que va de 2019 a 2024, basándose en la acción anterior. (2013-2018). [145]
Semana de concientización sobre los antibióticos
La Organización Mundial de la Salud ha promovido la primera Semana Mundial de Concientización sobre los Antibióticos, que se celebrará del 16 al 22 de noviembre de 2015. El objetivo de la semana es aumentar la conciencia mundial sobre la resistencia a los antibióticos. También quiere promover el uso correcto de los antibióticos en todos los campos para prevenir nuevos casos de resistencia a los antibióticos. [146]
Desde 2015 se celebra cada mes de noviembre la Semana Mundial de Concienciación sobre los Antibióticos. Para 2017, la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) piden conjuntamente una lucha responsable Uso de antibióticos en humanos y animales para reducir la aparición de resistencia a los antibióticos. [147]
Naciones Unidas
En 2016, el Secretario General de las Naciones Unidas convocó el Grupo de Coordinación Interinstitucional (IACG) sobre Resistencia a los Antimicrobianos. [148] El IACG trabajó con organizaciones internacionales y expertos en salud humana, animal y vegetal para crear un plan para luchar contra la resistencia a los antimicrobianos. [148] Su informe publicado en abril de 2019 destaca la gravedad de la resistencia a los antimicrobianos y la amenaza que representa para la salud mundial. Sugiere cinco recomendaciones que los Estados miembros deben seguir para hacer frente a esta creciente amenaza. Las recomendaciones del IACG son las siguientes: [149]
Acelerar el progreso en los países
Innovar para asegurar el futuro
Colaborar para una acción más efectiva
Invertir para una respuesta sostenible
Fortalecer la rendición de cuentas y la gobernanza global
Mecanismos y organismos.
bacterias
Diagrama que muestra la resistencia a los antibióticos a través de la alteración del sitio objetivo del antibiótico, siguiendo el modelo de la resistencia del MRSA a la penicilina. Los antibióticos betalactámicos inactivan permanentemente las enzimas PBP , que son esenciales para la vida bacteriana, al unirse permanentemente a sus sitios activos. MRSA , sin embargo, expresa una PBP que no permite que el antibiótico entre en su sitio activo.
Los cinco mecanismos principales por los cuales las bacterias presentan resistencia a los antibióticos son:
Alteración del sitio objetivo o de unión: por ejemplo, alteración de PBP (el sitio objetivo de unión de las penicilinas) en MRSA y otras bacterias resistentes a la penicilina. Otro mecanismo de protección que se encuentra entre las especies bacterianas son las proteínas de protección ribosómicas. Estas proteínas protegen a la célula bacteriana de los antibióticos que se dirigen a los ribosomas de la célula para inhibir la síntesis de proteínas. El mecanismo implica la unión de las proteínas de protección ribosomal a los ribosomas de la célula bacteriana, lo que a su vez cambia su forma conformacional. Esto permite que los ribosomas continúen sintetizando proteínas esenciales para la célula y al mismo tiempo evita que los antibióticos se unan al ribosoma para inhibir la síntesis de proteínas. [152]
Alteración de la vía metabólica: por ejemplo, algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas no requieren ácido paraaminobenzoico (PABA), un precursor importante para la síntesis de ácido fólico y ácidos nucleicos en bacterias inhibidas por las sulfonamidas, sino que, al igual que las células de los mamíferos, se vuelven al uso de ácido fólico preformado. [153]
Reducción de la acumulación de fármacos: al disminuir la permeabilidad de los fármacos o aumentar el flujo activo (bombeo) de los fármacos a través de la superficie celular [154] Estas bombas dentro de la membrana celular de ciertas especies bacterianas se utilizan para bombear antibióticos fuera de la célula antes de que puedan hacer algún daño. A menudo son activados por un sustrato específico asociado con un antibiótico, [155] como en la resistencia a las fluoroquinolonas . [156]
División y reciclaje de ribosomas: por ejemplo, estancamiento del ribosoma mediado por fármacos mediante lincomicina y eritromicina desestabilizado por una proteína de choque térmico que se encuentra en Listeria monocytogenes , que es un homólogo de HflX de otras bacterias. La liberación del ribosoma del fármaco permite una mayor traducción y la consiguiente resistencia al fármaco. [157]
Una serie de mecanismos utilizados por los antibióticos comunes para combatir las bacterias y las formas en que las bacterias se vuelven resistentes a ellas.
Hay varios tipos diferentes de gérmenes que han desarrollado resistencia con el tiempo.
Los seis patógenos que causan la mayoría de las muertes asociadas con la resistencia son Escherichia coli , Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa . Fueron responsables de 929.000 muertes atribuibles a la resistencia y 3,57 millones de muertes asociadas a la resistencia en 2019. [36]
Neisseria gonorrhoeae productora de penicilinasa desarrolló resistencia a la penicilina en 1976. Otro ejemplo es Neisseria gonorrhoeae resistente a la azitromicina , que desarrolló resistencia a la azitromicina en 2011. [158]
En las bacterias gramnegativas , los genes de resistencia mediados por plásmidos producen proteínas que pueden unirse a la ADN girasa , protegiéndola de la acción de las quinolonas. Finalmente, las mutaciones en sitios clave en la ADN girasa o la topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión a las quinolonas, disminuyendo la efectividad del fármaco. [159]
Algunas bacterias son naturalmente resistentes a ciertos antibióticos; por ejemplo, las bacterias gramnegativas son resistentes a la mayoría de los antibióticos β-lactámicos debido a la presencia de β-lactamasa . La resistencia a los antibióticos también puede adquirirse como resultado de una mutación genética o de una transferencia horizontal de genes . [160] Aunque las mutaciones son raras, con mutaciones espontáneas en el genoma del patógeno que ocurren a una tasa de aproximadamente 1 en 10 5 a 1 en 10 8 por replicación cromosómica, [161] el hecho de que las bacterias se reproduzcan a una tasa alta permite el efecto ser significativo. Dado que la esperanza de vida y la producción de nuevas generaciones pueden durar unas pocas horas, una nueva mutación (de novo) en una célula madre puede convertirse rápidamente en una mutación heredada de prevalencia generalizada, lo que da lugar a la microevolución de una colonia totalmente resistente. Sin embargo, las mutaciones cromosómicas también conllevan un coste de aptitud física. Por ejemplo, una mutación ribosomal puede proteger una célula bacteriana al cambiar el sitio de unión de un antibiótico, pero puede resultar en una tasa de crecimiento más lenta. [162] Además, algunas mutaciones adaptativas pueden propagarse no solo a través de la herencia sino también a través de la transferencia horizontal de genes . El mecanismo más común de transferencia horizontal de genes es la transferencia de plásmidos que portan genes de resistencia a antibióticos entre bacterias de la misma o diferente especie mediante conjugación . Sin embargo, las bacterias también pueden adquirir resistencia a través de la transformación , como en Streptococcus pneumoniae, la absorción de fragmentos desnudos de ADN extracelular que contienen genes de resistencia a los antibióticos a la estreptomicina, [163] a través de la transducción , como en la transferencia mediada por bacteriófagos de genes de resistencia a la tetraciclina entre cepas de S. .pyogenes , [164] o mediante agentes de transferencia de genes , que son partículas producidas por la célula huésped que se asemejan a estructuras de bacteriófagos y son capaces de transferir ADN. [165]
La resistencia a los antibióticos se puede introducir artificialmente en un microorganismo mediante protocolos de laboratorio, y a veces se utiliza como marcador seleccionable para examinar los mecanismos de transferencia de genes o para identificar individuos que absorbieron un fragmento de ADN que incluía el gen de resistencia y otro gen de interés. [166]
Hallazgos recientes muestran que no es necesaria la existencia de grandes poblaciones de bacterias para que aparezca resistencia a los antibióticos. Pequeñas poblaciones de Escherichia coli en un gradiente de antibióticos pueden volverse resistentes. Cualquier entorno heterogéneo con respecto a los gradientes de nutrientes y antibióticos puede facilitar la resistencia a los antibióticos en pequeñas poblaciones bacterianas. Los investigadores plantean la hipótesis de que el mecanismo de evolución de la resistencia se basa en cuatro mutaciones de SNP en el genoma de E. coli producidas por el gradiente de antibiótico. [167]
En un estudio, que tiene implicaciones para la microbiología espacial, una cepa no patógena de E. coli MG1655 fue expuesta a trazas del antibiótico de amplio espectro cloranfenicol , bajo microgravedad simulada (LSMMG, o microgravedad modelada de bajo cizallamiento) durante 1000 generaciones. La cepa adaptada adquirió resistencia no sólo al cloranfenicol, sino también a otros antibióticos; [168] esto contrastaba con la observación en la misma cepa, que se adaptó a más de 1000 generaciones bajo LSMMG, pero sin exposición a antibióticos; la cepa en este caso no adquirió tal resistencia. [169] Por lo tanto, independientemente de dónde se utilicen, el uso de un antibiótico probablemente daría lugar a una resistencia persistente a ese antibiótico, así como a una resistencia cruzada a otros antimicrobianos.
Los medicamentos antivirales suelen atacar componentes clave de la reproducción viral; por ejemplo, oseltamivir ataca la neuraminidasa de la influenza , mientras que los análogos de guanosina inhiben la ADN polimerasa viral. La resistencia a los antivirales se adquiere así mediante mutaciones en los genes que codifican las proteínas diana de los fármacos.
La resistencia a los antivirales contra el VIH es problemática e incluso han evolucionado cepas resistentes a múltiples fármacos. [175] Una fuente de resistencia es que muchos medicamentos actuales contra el VIH, incluidos los NRTI y los NNRTI, se dirigen a la transcriptasa inversa ; sin embargo, la transcriptasa inversa del VIH-1 es muy propensa a errores y, por tanto, surgen rápidamente mutaciones que confieren resistencia. [176] Las cepas resistentes del virus VIH surgen rápidamente si solo se usa un medicamento antiviral. [177] El uso de tres o más medicamentos juntos, denominado terapia combinada , ha ayudado a controlar este problema, pero se necesitan nuevos medicamentos debido a la continua aparición de cepas de VIH resistentes a los medicamentos. [178]
Hongos
Las infecciones por hongos son una causa de alta morbilidad y mortalidad en personas inmunocomprometidas , como aquellas con VIH/SIDA, tuberculosis o que reciben quimioterapia . [179] Los hongos Candida , Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus causan la mayoría de estas infecciones y en todos ellos se produce resistencia a los antifúngicos. [180] La resistencia a múltiples medicamentos en los hongos está aumentando debido al uso generalizado de medicamentos antimicóticos para tratar infecciones en personas inmunocomprometidas y al uso de algunos antimicóticos agrícolas. [8] [181] La enfermedad resistente a los antimicóticos se asocia con una mayor mortalidad.
Algunos hongos (por ejemplo, Candida krusei y fluconazol ) exhiben resistencia intrínseca a ciertas clases o fármacos antifúngicos, mientras que algunas especies desarrollan resistencia antifúngica a presiones externas. La resistencia a los antifúngicos es una preocupación de One Health , impulsada por múltiples factores extrínsecos, incluido el uso extensivo de fungicidas, el uso excesivo de antifúngicos clínicos, el cambio ambiental y los factores del huésped. [8]
En los EE. UU., las especies de Candida resistentes al fluconazol y la resistencia a los azoles en Aspergillus fumigatus se han destacado como una amenaza creciente. [96]
Más de 20 especies de Candida pueden causar infección por candidiasis , la más común de las cuales es Candida albicans . Las levaduras Candida normalmente habitan en la piel y las membranas mucosas sin causar infección. Sin embargo, el crecimiento excesivo de Candida puede provocar candidiasis. Algunas especies de Candida (por ejemplo, Candida glabrata ) se están volviendo resistentes a agentes antifúngicos de primera y segunda línea, como las equinocandinas y los azoles . [96]
La aparición de Candida auris como patógeno humano potencial que a veces presenta resistencia a los fármacos antifúngicos de múltiples clases es preocupante y se ha asociado con varios brotes a nivel mundial. La OMS ha publicado una lista de patógenos fúngicos prioritarios, que incluye patógenos con resistencia a los antifúngicos. [182]
La identificación de la resistencia a los antifúngicos se ve socavada por el diagnóstico clásico limitado de la infección, donde falta un cultivo, lo que impide las pruebas de susceptibilidad. [8] Los esquemas nacionales e internacionales de vigilancia de enfermedades fúngicas y resistencia a los antifúngicos son limitados, lo que dificulta la comprensión de la carga de morbilidad y la resistencia asociada. [8] La aplicación de pruebas moleculares para identificar marcadores genéticos asociados con la resistencia puede mejorar la identificación de la resistencia a los antifúngicos, pero la diversidad de mutaciones asociadas con la resistencia está aumentando en todas las especies de hongos que causan la infección. Además, varios mecanismos de resistencia dependen de la regulación positiva de genes seleccionados (por ejemplo, bombas de reflujo) en lugar de mutaciones definidas que sean susceptibles de detección molecular.
Debido al número limitado de antimicóticos en uso clínico y a la creciente incidencia global de resistencia a los antimicóticos, el uso de los antimicóticos existentes en combinación podría ser beneficioso en algunos casos, pero se necesita más investigación. De manera similar, otros enfoques que podrían ayudar a combatir la aparición de resistencia a los antifúngicos podrían depender del desarrollo de terapias dirigidas al huésped, como la inmunoterapia o las vacunas. [8]
Los parásitos de la malaria que son resistentes a los medicamentos actualmente disponibles para las infecciones son comunes y esto ha llevado a mayores esfuerzos para desarrollar nuevos medicamentos. [184] También se ha informado de resistencia a fármacos desarrollados recientemente, como la artemisinina . El problema de la resistencia a los medicamentos en la malaria ha impulsado los esfuerzos para desarrollar vacunas. [185]
La leishmaniasis es causada por protozoos y es un importante problema de salud pública en todo el mundo, especialmente en los países tropicales y subtropicales. La resistencia a los medicamentos se ha "convertido en una gran preocupación". [188]
Datos globales y genómicos.
El 'resistoma' global basado en el monitoreo de aguas residuales [189]Red de intercambio de genes entre géneros bacterianos [189]
En 2022, los epidemiólogos genómicos informaron los resultados de una encuesta global sobre la resistencia a los antimicrobianos a través de la epidemiología genómica basada en aguas residuales , encontrando grandes variaciones regionales, proporcionando mapas y sugiriendo que los genes de resistencia también se transmiten entre especies microbianas que no están estrechamente relacionadas. [190] [189] La OMS proporciona los informes del Sistema Mundial de Vigilancia del Uso y la Resistencia a los Antimicrobianos (GLASS, por sus siglas en inglés) que resumen los datos anuales (por ejemplo, de 2020) sobre la resistencia a los antimicrobianos a nivel internacional, e incluye también un panel interactivo. [191] [192]
Epidemiología
Reino Unido
Public Health England informó que el número total de infecciones resistentes a los antibióticos en Inglaterra aumentó un 9% de 55.812 en 2017 a 60.788 en 2018, pero el consumo de antibióticos había caído un 9% de 20,0 a 18,2 dosis diarias definidas por cada 1.000 habitantes por día entre 2014 y 2018. [193]
Estados Unidos
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron que se han reportado más de 2,8 millones de casos de resistencia a los antibióticos. Sin embargo, en 2019 las muertes totales por infecciones resistentes a los antibióticos disminuyeron un 18% y las muertes en hospitales disminuyeron un 30%. [194]
La pandemia de COVID provocó una reversión de gran parte del progreso realizado en la atenuación de los efectos de la resistencia a los antibióticos, lo que resultó en un mayor uso de antibióticos, infecciones más resistentes y menos datos sobre acciones preventivas. [195] Las infecciones de origen hospitalario y las muertes aumentaron un 15 % en 2020, y se informaron tasas de infecciones significativamente más altas para 4 de 6 tipos de infecciones asociadas a la atención médica. [196]
Historia
Las décadas de 1950 a 1970 representaron la edad de oro del descubrimiento de antibióticos, donde se descubrieron innumerables clases nuevas de antibióticos para tratar enfermedades previamente incurables como la tuberculosis y la sífilis. [197] Sin embargo, desde entonces el descubrimiento de nuevas clases de antibióticos ha sido casi inexistente, y representa una situación que es especialmente problemática considerando la resistencia de las bacterias [198] mostrada a lo largo del tiempo y el continuo uso indebido y excesivo de antibióticos en el tratamiento. [199]
El fenómeno de la resistencia a los antimicrobianos causado por el uso excesivo de antibióticos fue predicho ya en 1945 por Alexander Fleming , quien dijo: "Puede llegar el momento en que cualquiera pueda comprar penicilina en las tiendas. Entonces existe el peligro de que el hombre ignorante pueda entender fácilmente" se dosifica y al exponer sus microbios a cantidades no letales de la droga los hace resistentes". [200] [201] Sin la creación de antibióticos nuevos y más fuertes, una era en la que las infecciones comunes y las lesiones menores pueden matar, y donde los procedimientos complejos como la cirugía y la quimioterapia se vuelven demasiado riesgosos, es una posibilidad muy real. [202] La resistencia a los antimicrobianos puede provocar epidemias de enormes proporciones si no se toman medidas preventivas. Hoy en día, la resistencia a los antimicrobianos actual provoca estancias hospitalarias más prolongadas, mayores costes médicos y una mayor mortalidad. [199]
sociedad y Cultura
Política de innovación
Desde mediados de la década de 1980, las empresas farmacéuticas han invertido en medicamentos para el cáncer o enfermedades crónicas que tienen un mayor potencial para generar ingresos y han "restado énfasis o abandonado el desarrollo de antibióticos". [203] El 20 de enero de 2016, en el Foro Económico Mundial de Davos , Suiza , más de "80 empresas farmacéuticas y de diagnóstico" de todo el mundo pidieron "modelos comerciales transformadores" a nivel global para estimular la investigación y el desarrollo de antibióticos y el "uso mejorado de pruebas de diagnóstico que puedan identificar rápidamente el organismo infectante". [203] Varios países están considerando o implementando modelos de pago desvinculados para nuevos antimicrobianos mediante los cuales el pago se basa en el valor en lugar del volumen de ventas de medicamentos. Esto ofrece la oportunidad de pagar nuevos medicamentos valiosos incluso si están reservados para su uso en infecciones relativamente raras resistentes a los medicamentos. [204]
Marcos legales
Algunos académicos de la salud global han argumentado que se necesita un marco legal global para prevenir y controlar la resistencia a los antimicrobianos. [205] [206] [28] [207] Por ejemplo, se podrían utilizar políticas globales vinculantes para crear estándares de uso de antimicrobianos, regular la comercialización de antibióticos y fortalecer los sistemas de vigilancia global. [28] [205] Garantizar el cumplimiento de las partes involucradas es un desafío. [28] Las políticas globales de resistencia a los antimicrobianos podrían aprender del sector ambiental mediante la adopción de estrategias que han hecho que los acuerdos ambientales internacionales sean exitosos en el pasado, tales como: sanciones por incumplimiento, asistencia para la implementación, reglas para la toma de decisiones por mayoría de votos, un comité científico independiente. panel y compromisos específicos. [208]
El 27 de marzo de 2015, la Casa Blanca publicó un plan integral para abordar la creciente necesidad de que las agencias combatan el aumento de bacterias resistentes a los antibióticos. El Grupo de Trabajo para Combatir las Bacterias Resistentes a los Antibióticos desarrolló el Plan de Acción Nacional para Combatir las Bacterias Resistentes a los Antibióticos con la intención de proporcionar una hoja de ruta para guiar a los EE. UU. en el desafío de la resistencia a los antibióticos y con la esperanza de salvar muchas vidas. Este plan describe las medidas adoptadas por el gobierno federal durante los próximos cinco años para prevenir y contener brotes de infecciones resistentes a los antibióticos; mantener la eficacia de los antibióticos que ya están en el mercado; y ayudar a desarrollar futuros diagnósticos, antibióticos y vacunas. [210]
El Plan de Acción se desarrolló en torno a cinco objetivos centrados en el fortalecimiento de la atención sanitaria, la medicina veterinaria de salud pública, la agricultura, la seguridad e investigación de los alimentos y la fabricación. Estos objetivos, enumerados por la Casa Blanca, son los siguientes:
Frenar la aparición de bacterias resistentes y prevenir la propagación de infecciones resistentes
Fortalecer los esfuerzos nacionales de vigilancia de One Health para combatir la resistencia
Desarrollo avanzado y uso de pruebas de diagnóstico rápidas e innovadoras para la identificación y caracterización de bacterias resistentes
Acelerar la investigación y el desarrollo básicos y aplicados de nuevos antibióticos, otras terapias y vacunas
Mejorar la colaboración y las capacidades internacionales para la prevención, la vigilancia, el control y la investigación y el desarrollo de la resistencia a los antibióticos
Los siguientes son objetivos que se deben alcanzar para 2020: [210]
Establecimiento de programas antimicrobianos en entornos hospitalarios de cuidados intensivos.
Reducción de la prescripción y el uso inadecuado de antibióticos en al menos un 50 % en entornos ambulatorios y un 20 % en entornos hospitalarios
Establecimiento de programas estatales de prevención de la resistencia a los antibióticos (AR) en los 50 estados
Eliminación del uso de antibióticos de importancia médica para promover el crecimiento en animales productores de alimentos.
Políticas
Según la Organización Mundial de la Salud , los formuladores de políticas pueden ayudar a abordar la resistencia fortaleciendo el seguimiento de la resistencia y la capacidad de los laboratorios y regulando y promoviendo el uso apropiado de los medicamentos. [35] Los formuladores de políticas y la industria pueden ayudar a abordar la resistencia: fomentando la innovación y la investigación y el desarrollo de nuevas herramientas; y promover la cooperación y el intercambio de información entre todas las partes interesadas. [35]
Evaluación de políticas
Es difícil medir los costos y beneficios de las estrategias para combatir la resistencia a los antimicrobianos y es posible que las políticas sólo tengan efectos en un futuro lejano. En otras enfermedades infecciosas, este problema se ha abordado mediante el uso de modelos matemáticos. Se necesita más investigación para comprender cómo se desarrolla y propaga la resistencia a los antimicrobianos, de modo que se puedan utilizar modelos matemáticos para anticipar los efectos probables de diferentes políticas. [211]
Más investigación
Pruebas y diagnósticos rápidos
Pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos : se han colocado discos de papel fino que contienen un antibiótico en una placa de agar en crecimiento de bacterias. Las bacterias no pueden crecer alrededor de los antibióticos a los que son sensibles.
Distinguir las infecciones que requieren antibióticos de las que desaparecen espontáneamente es un desafío clínico. Para guiar el uso apropiado de los antibióticos y prevenir la evolución y propagación de la resistencia a los antimicrobianos, se necesitan pruebas de diagnóstico que brinden a los médicos resultados oportunos y procesables.
La enfermedad febril aguda es una razón común para buscar atención médica en todo el mundo y una causa importante de morbilidad y mortalidad. En áreas con una incidencia de malaria decreciente, muchos pacientes febriles reciben un tratamiento inadecuado contra la malaria y, en ausencia de una prueba de diagnóstico simple para identificar causas alternativas de fiebre, los médicos suponen que una enfermedad febril no malaria es muy probablemente una infección bacteriana, lo que lleva a uso inadecuado de antibióticos. Múltiples estudios han demostrado que el uso de pruebas de diagnóstico rápido de malaria sin herramientas confiables para distinguir otras causas de fiebre ha resultado en un mayor uso de antibióticos. [212]
Las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos (AST) pueden facilitar un enfoque de tratamiento de medicina de precisión al ayudar a los médicos a prescribir una terapia antimicrobiana más eficaz y específica. [213] Al mismo tiempo, con la AST fenotípica tradicional, puede tomar de 12 a 48 horas obtener un resultado debido al tiempo que tardan los organismos en crecer en los medios de cultivo. [214] Las pruebas rápidas, posibles gracias a las innovaciones en el diagnóstico molecular , se definen como "posibles en un turno de trabajo de ocho horas". [214] Hay varios ensayos comerciales aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos disponibles que pueden detectar genes de RAM a partir de una variedad de tipos de muestras. El progreso ha sido lento debido a una variedad de razones, incluidos los costos y la regulación. [215] Sin embargo, los métodos de caracterización de la RAM genotípica se utilizan cada vez más en combinación con algoritmos de aprendizaje automático en la investigación para ayudar a predecir mejor la RAM fenotípica a partir del genotipo del organismo. [216] [217]
Las técnicas ópticas como la microscopía de contraste de fases en combinación con el análisis unicelular son otro método poderoso para monitorear el crecimiento bacteriano. En 2017, científicos de Suecia publicaron un método [218] que aplica principios de microfluidos y seguimiento celular para monitorear la respuesta bacteriana a los antibióticos en menos de 30 minutos de tiempo total de manipulación. Recientemente, esta plataforma se ha avanzado acoplando un chip de microfluidos con pinzas ópticas [219] para aislar bacterias con fenotipo alterado directamente de la matriz analítica.
También se han probado métodos de diagnóstico rápido como intervenciones de administración de antimicrobianos para influir en los factores sanitarios que impulsan la resistencia a los antimicrobianos. Se ha demostrado que la medición de la procalcitonina sérica reduce la tasa de mortalidad, el consumo de antimicrobianos y los efectos secundarios relacionados con los antimicrobianos en pacientes con infecciones respiratorias, pero aún no se ha demostrado el impacto sobre la resistencia a los antimicrobianos. [220] De manera similar, se ha demostrado que las pruebas séricas en el lugar de atención del biomarcador inflamatorio proteína C reactiva influyen en las tasas de prescripción de antimicrobianos en esta cohorte de pacientes, pero se requieren más investigaciones para demostrar un efecto en las tasas de RAM. [221] A menudo se realizan investigaciones clínicas para descartar infecciones bacterianas en pacientes con infecciones respiratorias agudas pediátricas. Actualmente no está claro si las pruebas virales rápidas afectan el uso de antibióticos en los niños. [222]
Vacunas
Los microorganismos generalmente no desarrollan resistencia a las vacunas porque las vacunas reducen la propagación de la infección y atacan al patógeno de múltiples maneras en el mismo huésped y posiblemente de diferentes maneras entre diferentes huéspedes. Además, si aumenta el uso de vacunas, hay pruebas de que disminuirán las cepas de patógenos resistentes a los antibióticos; La necesidad de antibióticos disminuirá naturalmente a medida que las vacunas prevengan la infección antes de que ocurra. [223] Sin embargo, hay casos bien documentados de resistencia a las vacunas, aunque generalmente son un problema mucho menor que la resistencia a los antimicrobianos. [224] [225]
Aunque teóricamente prometedoras, las vacunas antiestafilocócicas han demostrado una eficacia limitada debido a la variación inmunológica entre las especies de Staphylococcus y a la duración limitada de la eficacia de los anticuerpos producidos. Se están desarrollando y probando vacunas más eficaces. [226]
Dos ensayos de registro han evaluado candidatas a vacunas en estrategias de inmunización activa contra la infección por S. aureus . En un ensayo de fase II, se probó una vacuna bivalente de proteínas capsulares 5 y 8 en 1.804 pacientes en hemodiálisis con una fístula primaria o un acceso vascular de injerto sintético. Después de 40 semanas después de la vacunación se observó un efecto protector contra la bacteriemia por S. aureus , pero no a las 54 semanas después de la vacunación. [227] Sobre la base de estos resultados, se realizó un segundo ensayo que no logró demostrar eficacia. [228]
Merck probó V710, una vacuna dirigida a IsdB, en un ensayo aleatorio y ciego en pacientes sometidos a esternotomía mediana. El ensayo finalizó después de que se encontró una tasa más alta de muertes relacionadas con fallas multiorgánicas en los receptores de V710. Los receptores de la vacuna que desarrollaron infección por S. aureus tenían cinco veces más probabilidades de morir que los receptores de la vacuna que desarrollaron infección por S. aureus . [229]
Numerosos investigadores han sugerido que una vacuna de antígenos múltiples sería más eficaz, pero la falta de biomarcadores que definan la inmunidad protectora humana mantiene estas propuestas en el ámbito lógico, pero estrictamente hipotético. [228]
Terapia alterna
La terapia alterna es un método propuesto en el que se toman dos o tres antibióticos en rotación en lugar de tomar solo un antibiótico, de modo que las bacterias resistentes a un antibiótico mueren cuando se toma el siguiente antibiótico. Los estudios han encontrado que este método reduce la velocidad a la que emergen bacterias resistentes a los antibióticos in vitro en relación con un solo fármaco durante toda la duración. [230]
Los estudios han encontrado que las bacterias que desarrollan resistencia a los antibióticos hacia un grupo de antibióticos pueden volverse más sensibles a otros. [231] Este fenómeno se puede utilizar para seleccionar bacterias resistentes utilizando un enfoque denominado ciclo de sensibilidad colateral, [232] [233] [234] que recientemente se ha descubierto que es relevante en el desarrollo de estrategias de tratamiento para infecciones crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa . [235] A pesar de su promesa, los estudios clínicos y experimentales a gran escala revelaron evidencia limitada de susceptibilidad al ciclo de antibióticos entre varios patógenos. [236] [237]
Desarrollo de nuevos medicamentos.
Desde el descubrimiento de los antibióticos, los esfuerzos de investigación y desarrollo (I+D) han proporcionado nuevos medicamentos a tiempo para tratar las bacterias que se volvieron resistentes a los antibióticos más antiguos, pero en la década de 2000 ha existido la preocupación de que el desarrollo se haya ralentizado lo suficiente como para que las personas gravemente enfermas se queden sin ellos. Opciones de tratamiento. [238] [239] Otra preocupación es que los profesionales pueden volverse reacios a realizar cirugías de rutina debido al mayor riesgo de infección dañina. [240] Los tratamientos de respaldo pueden tener efectos secundarios graves; por ejemplo, los antibióticos como los aminoglucósidos (como amikacina , gentamicina , kanamicina , estreptomicina , etc.) utilizados para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos y la fibrosis quística pueden causar trastornos respiratorios, sordera e insuficiencia renal. [241] [242]
La crisis potencial que nos ocupa es el resultado de una marcada disminución de la investigación y el desarrollo de la industria. [243] La escasa inversión financiera en la investigación de antibióticos ha exacerbado la situación. [244] [243] La industria farmacéutica tiene pocos incentivos para invertir en antibióticos debido al alto riesgo y porque es menos probable que los posibles retornos financieros cubran el costo de desarrollo que para otros productos farmacéuticos. [245] En 2011, Pfizer , una de las últimas grandes compañías farmacéuticas que desarrolló nuevos antibióticos, cerró su principal esfuerzo de investigación, citando bajos retornos para los accionistas en relación con los medicamentos para enfermedades crónicas. [246] Sin embargo, las pequeñas y medianas empresas farmacéuticas siguen activas en la investigación de antibióticos. En particular, además de las metodologías clásicas de química sintética, los investigadores han desarrollado una plataforma de biología sintética combinatoria a nivel de células individuales en una forma de detección de alto rendimiento para diversificar nuevos lantipéptidos . [247]
En los cinco a diez años transcurridos desde 2010, ha habido un cambio significativo en la forma en que se descubren y desarrollan nuevos agentes antimicrobianos, principalmente a través de la formación de iniciativas de financiación público-privadas. Estos incluyen CARB-X , [248] que se centra en el desarrollo no clínico y en fase temprana de nuevos antibióticos, vacunas y diagnósticos rápidos; el nuevo antibiótico gramnegativo (GNA-NOW), [249] que forma parte de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores de la UE ; y Reabastecimiento y habilitación del Fondo de Impacto de Resistencia Antiinfecciosa (REPAIR). [250] El desarrollo clínico en etapas posteriores cuenta con el apoyo del Fondo de Acción AMR, que a su vez cuenta con el apoyo de múltiples inversores con el objetivo de desarrollar de 2 a 4 nuevos agentes antimicrobianos para 2030. La realización de estos ensayos se ve facilitada por redes nacionales e internacionales apoyadas por la Red de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR), la Alianza Europea de Investigación Clínica en Enfermedades Infecciosas (ECRAID) y la recientemente formada ADVANCE-ID, que es una red de investigación clínica con sede en Asia. [251] La Asociación Mundial para la Investigación y el Desarrollo de Antimicrobianos (GARDP, por sus siglas en inglés) está generando nueva evidencia sobre las amenazas globales a la RAM, como la sepsis neonatal, el tratamiento de infecciones bacterianas graves y las infecciones de transmisión sexual, además de abordar el acceso global a medicamentos antibacterianos nuevos y estratégicamente importantes. [252]
El descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos se ha visto facilitado por avances regulatorios, liderados principalmente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Estos procesos están cada vez más alineados, aunque persisten diferencias importantes y los desarrolladores de medicamentos deben preparar documentos separados. Se han desarrollado nuevas vías de desarrollo para ayudar con la aprobación de nuevos agentes antimicrobianos que aborden necesidades insatisfechas, como la vía de población limitada para medicamentos antibacterianos y antimicóticos (LPAD). Estas nuevas vías son necesarias debido a las dificultades para realizar grandes ensayos clínicos definitivos de fase III en el momento oportuno.
Algunos de los impedimentos económicos al desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos se han abordado mediante planes de reembolso innovadores que desvinculan el pago de los antimicrobianos de las ventas basadas en el volumen. En el Reino Unido, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) ha sido pionero en un plan de recompensas por entrada en el mercado mediante el cual se paga una cuota de suscripción anual por el uso de agentes antimicrobianos estratégicamente valiosos: cefiderocol y ceftazidima-aviabactam son los primeros agentes que se utilizan en De esta manera, el plan es un modelo potencial para programas comparables en otros países.
Las clases disponibles de medicamentos antimicóticos aún son limitadas, pero a partir de 2021 se están desarrollando nuevas clases de antimicóticos y se están sometiendo a varias etapas de ensayos clínicos para evaluar su rendimiento. [253]
Los científicos han comenzado a utilizar enfoques computacionales avanzados con supercomputadoras para el desarrollo de nuevos derivados de antibióticos para hacer frente a la resistencia a los antimicrobianos. [254] [255]
Biomateriales
El uso de alternativas sin antibióticos en el tratamiento de las infecciones óseas puede ayudar a disminuir el uso de antibióticos y, por tanto, la resistencia a los antimicrobianos. [55] Se ha demostrado que el vidrio bioactivo S53P4, material de regeneración ósea, inhibe eficazmente el crecimiento bacteriano de hasta 50 bacterias clínicamente relevantes, incluidas MRSA y MRSE. [256] [257] [258]
Nanomateriales
Durante las últimas décadas, los nanomateriales de cobre y plata han demostrado características atractivas para el desarrollo de una nueva familia de agentes antimicrobianos. [259]
Redescubrimiento de tratamientos antiguos
De manera similar a la situación en la terapia contra la malaria, donde se han encontrado tratamientos exitosos basados en recetas antiguas, [260] ya se han logrado algunos éxitos en la búsqueda y prueba de medicamentos antiguos y otros tratamientos que son efectivos contra las bacterias AMR. [261]
Vigilancia comunitaria computacional
Una de las herramientas clave identificadas por la OMS y otros para la lucha contra la creciente resistencia a los antimicrobianos es una mejor vigilancia de la propagación y el movimiento de genes de resistencia a los antimicrobianos a través de diferentes comunidades y regiones. Los avances recientes en la secuenciación de ADN de alto rendimiento como resultado del Proyecto Genoma Humano han dado como resultado la capacidad de determinar genes microbianos individuales en una muestra. [262] Junto con la disponibilidad de bases de datos de genes de resistencia a los antimicrobianos conocidos, como la Base de datos integral de resistencia a los antimicrobianos (CARD) [263] [264] y ResFinder , [265] [266] esto permite la identificación de todos los genes de resistencia a los antimicrobianos. dentro de la muestra, el llamado " resistoma ". Al hacerlo, se puede determinar un perfil de estos genes dentro de una comunidad o entorno, lo que proporciona información sobre cómo se está propagando la resistencia a los antimicrobianos en una población y permite identificar la resistencia que es motivo de preocupación. [262]
La terapia con fagos se basa en el uso de bacteriófagos naturales para infectar y lisar bacterias en el sitio de infección en un huésped. Debido a los avances actuales en genética y biotecnología, es posible que estos bacteriófagos puedan fabricarse para tratar infecciones específicas. [269] Los fagos se pueden diseñar mediante bioingeniería para atacar infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos, y su uso implica el beneficio adicional de prevenir la eliminación de bacterias beneficiosas en el cuerpo humano. [50] Los fagos destruyen las paredes y membranas de las células bacterianas mediante el uso de proteínas líticas que matan las bacterias haciendo muchos agujeros de adentro hacia afuera. [270] Los bacteriófagos pueden incluso poseer la capacidad de digerir la biopelícula que desarrollan muchas bacterias y que las protege de los antibióticos para infectar y matar bacterias de manera efectiva. La bioingeniería puede desempeñar un papel en la creación de bacteriófagos exitosos. [270]
Comprender las interacciones mutuas y las evoluciones de las poblaciones de bacterias y fagos en el entorno de un cuerpo humano o animal es esencial para una terapia racional con fagos. [271]
Los bacteriófagos se utilizan contra bacterias resistentes a los antibióticos en Georgia ( Instituto George Eliava ) y en un instituto de Wrocław , Polonia. [272] [273] Los cócteles de bacteriófagos son medicamentos comunes que se venden sin receta en las farmacias de los países del este. [274] [275] En Bélgica, cuatro pacientes con infecciones musculoesqueléticas graves recibieron terapia con bacteriófagos y antibióticos concomitantes. Después de un único ciclo de terapia con fagos, no se produjo ninguna recurrencia de la infección y no se detectaron efectos secundarios graves relacionados con la terapia. [276]
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Otras lecturas
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enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con la resistencia a los antimicrobianos .
Los artículos de Wikipedia sobre atención médica se pueden ver sin conexión con la aplicación Medical Wikipedia .
Citas relacionadas con la resistencia a los antimicrobianos en Wikiquote
Hoja informativa de la OMS sobre la resistencia a los antimicrobianos
Animación de la resistencia a los antibióticos.
Preparándose para las superbacterias: Fortalecimiento de la acción ambiental en la respuesta de Una Salud a la resistencia a los antimicrobianos PNUMA , 2023.
Directriz de los CDC "Manejo de organismos resistentes a múltiples fármacos en entornos sanitarios, 2006"
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