stringtranslate.com

Podofilotoxina

La podofilotoxina ( PPT ) es el ingrediente activo de Podofilox , una crema médica que se utiliza para tratar las verrugas genitales y el molusco contagioso . [2] No se recomienda en infecciones por VPH sin verrugas externas. [2] Puede ser aplicada por un proveedor de atención médica o por la propia persona. [2]

Es una lignina toxina no alcaloide extraída de las raíces y rizomas de las especies de Podophyllum . [3] También está disponible una forma menos refinada conocida como resina de podófilo , pero tiene mayores efectos secundarios. [4] [5]

La podofilotoxina fue aislada por primera vez en forma pura en 1880 por Valerian Podwyssotzki (1818 – 28 de enero de 1892), un privatdozent polaco-ruso de la Universidad de Dorpat (ahora: Tartu , Estonia ) y asistente en el Instituto Farmacológico allí. [6] [7] [8]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Usos médicos

La podofilotoxina posee un gran número de aplicaciones médicas, ya que es capaz de detener la replicación del ADN celular y viral al unirse a las enzimas necesarias . Además, puede desestabilizar los microtúbulos y evitar la división celular . Debido a estas interacciones, se considera un fármaco antimitótico, aunque la medicina moderna utiliza en su lugar derivados menos tóxicos por vía oral cuando se desea dicho efecto. [10]

La crema de podofilotoxina se prescribe comúnmente como un potente antiviral tópico. [11] Se utiliza para el tratamiento de infecciones por VPH con verrugas externas, así como infecciones por molusco contagioso. [11] La crema de PPT al 0,5 % se prescribe para aplicaciones dos veces al día durante 3 días, seguidas de 4 días sin aplicación; este ciclo semanal se repite durante 4 semanas. [12] También se puede recetar como gel, en lugar de crema. La PPT también se vende bajo los nombres de condyline y warticon. [13]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes de la crema de podofilotoxina se limitan típicamente a la irritación del tejido que rodea el sitio de aplicación, incluyendo ardor, enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón. [14] La aplicación puede ser seguida inmediatamente por ardor o picazón. También pueden aparecer pequeñas llagas, picazón y descamación de la piel, por estas razones se recomienda que la aplicación se haga de una manera que limite el contacto con el tejido circundante no infectado [15].

Durante el embarazo no se utilizan lociones o geles de podofilina ni de podofilotoxina, ya que se ha demostrado que estos medicamentos son embriotóxicos tanto en ratones como en ratas. Además, no se recomiendan los agentes antimitóticos durante el embarazo. [16] Además, no se ha determinado si la podofilotoxina puede pasar a la leche materna a través de aplicaciones tópicas y, por lo tanto, no se recomienda su uso en mujeres que amamantan . [17]

La crema de podofilotoxina es segura para uso tópico; sin embargo, puede causar depresión del sistema nervioso central y enteritis si se ingiere . La resina de podofilo de la que se deriva la podofilotoxina tiene el mismo efecto. [18]

Mecanismo de acción

La podofilotoxina desestabiliza los microtúbulos al unirse a la tubulina y, por lo tanto, impide la división celular. [19] [20] Por el contrario, algunos de sus derivados muestran actividad de unión a la enzima topoisomerasa II (Topo II) durante la etapa S tardía y la etapa G2 temprana. Por ejemplo, el etopósido se une y estabiliza la rotura temporal del ADN causada por la enzima, interrumpe la reparación de la rotura a través de la cual pasa el ADN bicatenario y, en consecuencia, detiene el desenrollado y la replicación del ADN. [21] Se han descrito mutantes resistentes a la podofilotoxina o a sus derivados inhibidores de la topoisomerasa II, como el etopósido (VP-16), en células de hámster chino. [22] [23] Los patrones de resistencia cruzada mutuamente excluyentes de estos mutantes proporcionan un medio altamente específico para distinguir los dos tipos de derivados de la podofilotoxina. [23] [24] Las células de hámster chino mutantes resistentes a la podofilotoxina se ven afectadas en una proteína P1 que luego se identificó como la HSP60 de mamíferos o proteína chaperonina . [25] [26] [27]

Además, la podofilotoxina se clasifica como un lignano aritetralina por su [ dudoso – discutir ] capacidad para unirse y desactivar el ADN. [28] Esta y sus derivados se unen a Topo II y evitan su capacidad para catalizar la unión del ADN que se ha roto para la replicación. Por último, la evidencia experimental ha demostrado que estos lignanos aritetralina pueden interactuar con factores celulares para crear aductos químicos de ADN , desactivando así aún más el ADN. [28]

Química

Característica estructural

La estructura de la podofilotoxina se dilucidó por primera vez en la década de 1930. [29] La podofilotoxina tiene cuatro centros quirales consecutivos, marcados C-1 a C-4 en la siguiente imagen. La molécula también contiene cuatro anillos fusionados casi planares. La molécula de podofilotoxina incluye varios grupos funcionales que contienen oxígeno: un alcohol , una lactona , tres grupos metoxi y un acetal . [30]

Los derivados de podofilotoxina se sintetizan a medida que se diversifican las propiedades de los anillos y de los carbonos 1 a 4. Por ejemplo, el anillo A no es esencial para la actividad antimitótica. La aromatización del anillo C conduce a la pérdida de actividad, posiblemente porque el anillo E ya no se encuentra en la posición axial. Además, la estereoquímica en C-2 y C-3 configura una trans-lactona, que tiene más actividad que su contraparte cis. La quiralidad en C-1 también es importante, ya que implica una posición axial para el anillo E. [30]

Biosíntesis

La ruta biosintética de la podofilotoxina no se dilucidó por completo durante muchos años; sin embargo, en septiembre de 2015, se informó por primera vez la identidad de las seis enzimas faltantes en la biosíntesis de la podofilotoxina. [31] Varios estudios previos han sugerido una ruta común que comienza con el alcohol coniferílico que se convierte en (+)-pinoresinol en presencia de un oxidante de un electrón [10] a través de la dimerización del intermediario radical estereoespecífico. El pinoresinol se reduce posteriormente en presencia del cofactor NADPH a primero lariciresinol y finalmente secoisolariciresinol. La lactonización en secoisolariciresinol da lugar a matairesinol. Se supone que el secoisolariciresinol se convierte en yateína a través de intermediarios de quinometano apropiados, [10] lo que conduce a la podofilotoxina.

Vía biosintética propuesta que conduce a la podofilotoxina

Se ha informado que una secuencia de enzimas involucradas es la proteína dirigente (DIR), para convertir el alcohol coniferílico en (+)-pinocresol, que es convertido por la pinocresol-lariciresinol reductasa (PLR) en (-)- secoisolariciresinol , que es convertido por la sericoisolariciresinol deshidrogenasa (SDH) en (-)- matairesinol , que es convertido por CYP719A23 en (-)-pluviatolida, que probablemente es convertida por Phex13114 (OMT1) en (-)-yateína, que es convertida por Phex30848 (2-ODD) en (-)-desoxipodofilotoxina. [31] Aunque no se procedió a través del último paso de producir la podofilotoxina en sí, una combinación de seis genes de la mandrágora permitió la producción de la aglicona de etopósido en plantas de tabaco . [31]

Síntesis química

La podofilotoxina se ha sintetizado con éxito en un laboratorio; sin embargo, los mecanismos de síntesis requieren muchos pasos, lo que da como resultado un bajo rendimiento general. Por lo tanto, sigue siendo más eficiente obtener podofilotoxina de fuentes naturales. [32]

Se han utilizado cuatro rutas para sintetizar podofilotoxina con éxito variable: una ruta de oxoéster , [ 33] lactonización de un ácido dihidroxi, [34] ciclización de un producto de adición conjugada, [35] y una reacción de Diels-Alder . [36]

Derivados

La podofilotoxina y sus derivados se utilizan como catárticos , purgantes , agentes antivirales , vesicantes , antihelmínticos y antitumorales . Los agentes antitumorales derivados de la podofilotoxina incluyen etopósido y tenipósido . [10] [37] Estos fármacos se han utilizado con éxito en la terapia contra numerosos cánceres, incluidos el cáncer de testículo, mama, páncreas, pulmón, estómago y ovario. [32]

Derivados de la podofilotoxina que han sido diseñados por su capacidad para combatir tumores. [38]

Abundancia natural

La podofilotoxina está presente en concentraciones de 0,3% a 1,0% en masa en el rizoma del manzano americano ( Podophyllum peltatum ). [21] [39] Otra fuente común es el rizoma de Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ).

Se biosintetiza a partir de dos moléculas de alcohol coniferílico mediante acoplamiento oxidativo fenólico y una serie de oxidaciones , reducciones y metilaciones . [21]

Referencias

  1. ^ "¿Qué es Condylox?" (en alemán) . Consultado el 15 de agosto de 2018 .
  2. ^ abc "Podofilox". Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  3. ^ Xu H, Lv M, Tian X (2009). "Una revisión sobre la hemisíntesis, la biosíntesis, las actividades biológicas, el modo de acción y la relación estructura-actividad de las podofilotoxinas: 2003-2007". Química medicinal actual . 16 (3): 327–49. doi :10.2174/092986709787002682. PMID  19149581.
  4. ^ "Resina de podofilo". The American Society of Health-System Pharmacists . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  5. ^ Organización Mundial de la Salud (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). Formulario Modelo de la OMS 2008. Organización Mundial de la Salud. p. 307. hdl : 10665/44053 . ISBN. 9789241547659.
  6. ^ Ver:
    • Podwyssotzki V (1880). "Pharmakologische Studien über Podophyllum peltatum" [Estudios farmacológicos de Podophyllum peltatum]. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie (en alemán). 13 (1–2): 29–52. doi :10.1007/BF01833268. S2CID  33803976. Podwyssotzki nombró podofilotoxina en la p. 30: "... ich nenne sie bis auf weiteres podofilotoxina ". (… por el momento lo llamo "podofilotoxina".)
    • Podwyssotzki V (10 de septiembre de 1881). "Los componentes activos de la podofilotoxina". Pharmaceutical Journal and Transactions . 3.ª serie. 12 : 217–219.
    • Podwyssotzki V (marzo de 1882). "Sobre los componentes activos de la podofilina". American Journal of Pharmacy . 54 : 102–115.
    • Podwyssotzki V (1882). "Über die wirksamen Bestandtheile des Podophyllins" [Sobre los componentes activos de la podofilina]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (en alemán). 15 : 377–378.
    • Obituario: Kobert R (febrero de 1893). "Valerian Podwyssotzki". Boletín de Farmacia . 7 (2): 49–52.
  7. ^ Cragg GM, Kingston DG, Newman DJ (2011). Agentes anticáncer de productos naturales, segunda edición (2.ª ed.). CRC Press. pág. 97. ISBN 9781439813836.
  8. ^ Shah Z, Gohar UF, Jamshed I, Mushtaq A, Mukhtar H, Zia-Ui-Haq M, et al. (abril de 2021). "Podofilotoxina: historia, avances recientes y perspectivas futuras". Biomolecules . 11 (4): 603. doi : 10.3390/biom11040603 . PMC 8073934 . PMID  33921719. 
  9. ^ Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/345533 . OMS/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ abcd Gordaliza M, García PA, del Corral JM, Castro MA, Gómez-Zurita MA (septiembre de 2004). "Podofilotoxina: distribución, fuentes, aplicaciones y nuevos derivados citotóxicos". Toxicon . 44 (4): 441–59. Bibcode :2004Txcn...44..441G. doi :10.1016/j.toxicon.2004.05.008. PMID  15302526.
  11. ^ ab Ardalani H, Avan A, Ghayour-Mobarhan M (2016). "Podofilotoxina: un nuevo agente anticancerígeno natural potencial". Avicenna Journal of Phytomedicine . 7 (4): 285–294. PMC 5580867 . PMID  28884079. 
  12. ^ "Monografía de podofilox para profesionales - Drugs.com". Drugs.com . Consultado el 6 de mayo de 2018 .
  13. ^ "Podofilotoxina para verrugas anogenitales; información sobre podofilotoxina". patient.info . Consultado el 6 de mayo de 2018 .
  14. ^ Longstaff E, von Krogh G (abril de 2001). "Erradicación del condiloma: autoterapia con podofilotoxina al 0,15-0,5 % frente a preparaciones de podofilina al 20-25 %: una evaluación integrada de la seguridad". Toxicología y farmacología regulatorias . 33 (2): 117–37. doi :10.1006/rtph.2000.1446. PMID  11350195.
  15. ^ "INFORMACIÓN SOBRE EL PRODUCTO SOLUCIÓN WARTEC®" (PDF) . GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd . Consultado el 6 de enero de 2013 .
  16. ^ Sundharam JA (julio de 1989). "¿Es seguro usar podofilina durante el embarazo?". Archivos de dermatología . 125 (7): 1000–1. doi :10.1001/archderm.1989.01670190134022. PMID  2742385.
  17. ^ "Podofilotoxina | DermNet Nueva Zelanda" www.dermnetnz.org . Consultado el 6 de mayo de 2018 .
  18. ^ Moher LM, Maurer SA (agosto de 1979). "Toxicidad por podófilo: informe de caso y revisión de la literatura". The Journal of Family Practice . 9 (2): 237–40. PMID  458391.
  19. ^ Ardalani H, Avan A, Ghayour-Mobarhan M (1 de junio de 2017). "Podofilotoxina: un nuevo agente anticancerígeno natural potencial". Avicenna Journal of Phytomedicine . 7 (4): 285–294. doi :10.22038/ajp.2017.8779. PMC 5580867 . PMID  28884079. S2CID  2231369. 
  20. ^ Gordaliza M, Castro MA, del Corral JM, Feliciano AS (diciembre de 2000). "Propiedades antitumorales de la podofilotoxina y compuestos relacionados". Current Pharmaceutical Design . 6 (18): 1811–1839. doi :10.2174/1381612003398582. PMID  11102564.
  21. ^ abc Canel C, Moraes RM, Dayan FE, Ferreira D (2000). "Moléculas de interés: podofilotoxina". Fitoquímica . 54 (2): 115–120. doi :10.1016/s0031-9422(00)00094-7. PMID  10872202.
  22. ^ Gupta RS, Ho TK, Moffat MR, Gupta R (enero de 1982). "Mutantes resistentes a la podofilotoxina de células de ovario de hámster chino. Alteración en una proteína asociada a microtúbulos". The Journal of Biological Chemistry . 257 (2): 1071–1078. doi : 10.1016/S0021-9258(19)68309-2 . PMID  7054166.
  23. ^ ab Gupta RS (abril de 1983). "Estudios genéticos, bioquímicos y de resistencia cruzada con mutantes de células de ovario de hámster chino resistentes a los fármacos contra el cáncer, VM-26 y VP16-213". Cancer Research . 43 (4): 1568–1574. PMID  6831403.
  24. ^ Gupta RS (febrero de 1983). "Mutantes de células de ovario de hámster chino resistentes a la podofilotoxina: estudios de resistencia cruzada con varios inhibidores de microtúbulos y análogos de la podofilotoxina". Cancer Research . 43 (2): 505–512. PMID  6848174.
  25. ^ Picketts DJ, Mayanil CS, Gupta RS (julio de 1989). "Clonación molecular de una proteína mitocondrial de hámster chino relacionada con la familia de proteínas bacterianas y vegetales "chaperoninas". The Journal of Biological Chemistry . 264 (20): 12001–12008. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80166-1 . PMID  2568357.
  26. ^ Jindal S, Dudani AK, Singh B, Harley CB, Gupta RS (mayo de 1989). "Estructura primaria de una proteína mitocondrial humana homóloga a las chaperoninas bacterianas y vegetales y al antígeno micobacteriano de 65 kilodalton". Biología molecular y celular . 9 (5): 2279–2283. doi :10.1128/mcb.9.5.2279. PMC 363030 . PMID  2568584. 
  27. ^ Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M, Masters SB (2013). "Capítulo 54: Quimioterapia contra el cáncer". Examen farmacológico y revisión por el comité (10.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-178923-3.
  28. ^ ab Botta B, Delle Monache G, Misiti D, Vitali A, Zappia G (septiembre de 2001). "Lignanos de ariltetralina: química, farmacología y biotransformaciones". Química medicinal actual . 8 (11): 1363–1381. doi :10.2174/0929867013372292. hdl : 11576/1887588 . PMID:  11562272.
  29. ^ Borsche W, Niemann J (1932). "Superpodofilina". Justus Liebigs Ann. química . 494 : 126-142. doi :10.1002/jlac.19324940113.
  30. ^ ab You Y (2005). "Derivados de podofilotoxina: enfoques sintéticos actuales para nuevos agentes anticancerígenos". Current Pharmaceutical Design . 11 (13): 1695–717. doi :10.2174/1381612053764724. PMID  15892669.
  31. ^ abc Lau W, Sattely ES (septiembre de 2015). "Seis enzimas de la mandrágora que completan la vía biosintética de la aglicona de etopósido". Science . 349 (6253): 1224–8. Bibcode :2015Sci...349.1224L. doi :10.1126/science.aac7202. PMC 6861171 . PMID  26359402. 
  32. ^ ab Canel C, Moraes RM, Dayan FE, Ferreira D (mayo de 2000). "Podofilotoxina". Fitoquímica . 54 (2): 115–20. Código Bibliográfico :2000PChem..54..115C. doi :10.1016/s0031-9422(00)00094-7. PMID  10872202.
  33. ^ Kende AS, King ML, Curran DP (junio de 1981). "Síntesis total de (.+-.)-4'-desmetil-4-epipodofilotoxina por inserción-ciclación". The Journal of Organic Chemistry . 46 (13): 2826–2828. doi :10.1021/jo00326a056.
  34. ^ Macdonald DI, Durst T (agosto de 1988). "Una síntesis altamente estereoselectiva de podofilotoxina y análogos basada en una reacción intramolecular de Diels-Alder". The Journal of Organic Chemistry . 53 (16): 3663–3669. doi :10.1021/jo00251a003.
  35. ^ Ziegler F, Schwartz JA (marzo de 1978). "Estudios sintéticos sobre lactonas de lignano: ruta del aril ditiano a (.+-.)-podorhizol y (.+-.)-isopodofillotoxona y aproximaciones al esqueleto de estegano". The Journal of Organic Chemistry . 43 (5): 985–991. doi :10.1021/jo00399a040.
  36. ^ Klemm LH, Olson DR, White DV (diciembre de 1971). "Reacciones intramoleculares de Diels-Alder. VII. Electrorreducción de ésteres alfa, beta-insaturados. I. Síntesis de rac-desoxipicropodofilina mediante reacción intramolecular de Diels-Alder más adición trans de hidrógeno". The Journal of Organic Chemistry . 36 (24): 3740–3743. doi :10.1021/jo00823a017.
  37. ^ Damayanthi Y, Lown JW (junio de 1998). "Podofilotoxinas: estado actual y desarrollos recientes". Química medicinal actual . 5 (3): 205–52. doi :10.2174/0929867305666220314204426. PMID  9562603. S2CID  247493530.
  38. ^ Liu YQ, Tian J, Qian K, Zhao XB, Morris-Natschke SL, Yang L, Nan X, Tian X, Lee KH (enero de 2015). "Progreso reciente en análogos de podofilotoxina modificados con C-4 como potentes agentes antitumorales". Medicinal Research Reviews . 35 (1): 1–62. doi :10.1002/med.21319. PMC 4337794 . PMID  24827545. 
  39. ^ Hartwell JL, Schrecker AW (1951). "Componentes de la podofilina. V. La constitución de la podofilotoxina". Revista de la Sociedad Química Americana . 73 (6): 2909–2916. doi :10.1021/ja01150a143.

Lectura adicional