El irinotecán , que se comercializa bajo la marca Camptosar , entre otras, es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar el cáncer de colon y el cáncer de pulmón de células pequeñas . [8] Para el cáncer de colon se utiliza solo o con fluorouracilo . [8] Para el cáncer de pulmón de células pequeñas se utiliza con cisplatino . [8] Se administra por vía intravenosa . [8]
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , vómitos , supresión de la médula ósea , pérdida de cabello, dificultad para respirar y fiebre. [8] Otros efectos secundarios graves incluyen coágulos de sangre , inflamación del colon y reacciones alérgicas . [8] Las personas con dos copias de la variante del gen UGT1A1*28 tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [8] El uso durante el embarazo puede resultar en daño al bebé. [8] El irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa [9] —bloquea la enzima topoisomerasa I , lo que resulta en daño del ADN y muerte celular . [8]
El irinotecán fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1996. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] Está hecho a partir del compuesto natural camptotecina que se encuentra en el árbol ornamental chino Camptotheca acuminata . [8] [11]
Su principal uso es en el cáncer de colon , en particular, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. [5] Esto incluye el régimen FOLFIRI , que consiste en 5-fluorouracilo infusional , leucovorina e irinotecán. El régimen XELIRI consiste en capecitabina e irinotecán. [12] [13]
También se puede utilizar junto con fluorouracilo y ácido folínico para el cáncer de páncreas tras el fracaso del tratamiento inicial. [6]
En febrero de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el liposoma de irinotecán, en combinación con oxaliplatino , fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma de páncreas metastásico. [14] [6]
Los efectos adversos más importantes del irinotecán incluyen diarrea, náuseas y vómitos, neutropenia y fiebre, infecciones de la sangre o los pulmones (sepsis, neumonía), shock, deshidratación, insuficiencia renal y trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en la sangre). [7] [15]
La diarrea temprana ocurre durante o poco después de la infusión de irinotecán, y suele ser transitoria y rara vez grave. La diarrea tardía ocurre más de 24 horas después de la administración de irinotecán y puede poner en peligro la vida, a veces provocando deshidratación grave que requiere hospitalización o ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Este efecto secundario se controla con el uso intensivo de antidiarreicos como loperamida o atropina con la primera evacuación intestinal blanda. [16] [17]
El irinotecán afecta negativamente al sistema inmunitario, lo que se refleja en una disminución del recuento de glóbulos blancos en la sangre, en particular de neutrófilos . [16] [17]
La camptotecina, una de las cuatro clasificaciones estructurales principales de compuestos anticancerígenos derivados de plantas, es un alcaloide citotóxico que consiste en una estructura de anillo pentacíclico que contiene una fracción de quinolina pirrol (3, 4 β), una forma de lactona configurada en S y una forma de carboxilato. [18] La camptotecina es un inhibidor de la topoisomerasa I. Su análogo, el irinotecán, se activa por hidrólisis a SN-38 y luego se inactiva por glucuronidación por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 ( UGT1A1 ). La inhibición de la topoisomerasa I por el metabolito activo SN-38 eventualmente conduce a la inhibición tanto de la replicación como de la transcripción del ADN. [15]
La acción molecular del irinotecán se produce al atrapar un subconjunto de complejos de escisión de ADN- topoisomerasa -1, aquellos con una guanina +1 en la secuencia de ADN. [19] Una molécula de irinotecán se apila contra los pares de bases que flanquean el sitio de escisión inducido por la topoisomerasa y envenena (inactiva) la enzima topoisomerasa 1. [19]
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El irinotecán se puede administrar mediante infusiones intravenosas de 30 o 90 minutos de 125 mg/m2 semanales durante cuatro o cada seis semanas o de 350 mg/m2 cada tres semanas. [20]
El irinotecán es un compuesto hidrófilo con un gran volumen de distribución (400 L/m 2 ). [20] [21] A pH fisiológico, el irinotecán y su metabolito activo etil-10-hidroxi-camptotecina (SN-38) están presentes en dos isoformas de equilibrio dependientes del pH; el anillo de lactona activo antitumoral que se hidroliza a la isoforma carboxilato. [21]
En el plasma, la mayor parte del irinotecán y del SN-38 se unen a la albúmina, lo que estabiliza sus formas lactónicas. En la sangre, el irinotecán y el SN-38 se unen a las plaquetas y los glóbulos rojos. [21]
El irinotecán tiene una farmacocinética lineal. Los modelos farmacocinéticos poblacionales asumieron un modelo tricompartimental para el irinotecán y un modelo bicompartimental para el SN-38. [21]
El SN-38 tiene una vida media de distribución corta (aproximadamente 8 minutos). Alcanza su concentración plasmática máxima dentro de las 2 horas posteriores a la infusión. Además, el SN-38 exhibe un segundo pico en la concentración plasmática debido a su recirculación enterohepática y su liberación de los eritrocitos. [21]
Aproximadamente entre el 2 y el 5 % del profármaco irinotecán se hidroliza en su metabolito activo SN-38 en el hígado por dos enzimas convertidoras de carboxilesterasa (CES1 y CES2) y en el plasma por la butirilcolinesterasa (hBChE). [21] [22] CES2 tiene una afinidad 12,5 veces mayor por irinotecán que CES1. Mientras que la butirilcolinesterasa tiene una actividad 6 veces mayor por irinotecán que CES. [21] Después de la conversión, SN-38 es transportado activamente al hígado por el transportador de polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1. [21] [22]
El SN-38 se inactiva por glucuronidación a SN-38G (conjugado de β-glucurónido) por varias enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) en el hígado (UGT1A1, UGT1A9) y extrahepáticas (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) y se excreta en la bilis. [21] [22] Varios polimorfismos de UGT afectan la farmacocinética del irinotecán, por ejemplo, la disminución de la actividad de UGT1, puede provocar una toxicidad grave. Además, los conjugados de UGT1A1 con la bilirrubina y la glucuronidación de la bilirrubina es otro factor de riesgo para el aumento de la toxicidad [21]
Las bacterias intestinales produjeron β-glucuronidasas que desconjugan SN-38G a SN-38, lo que da como resultado la recirculación enterohepática de SN-38. [21] [22]
El irinotecán es metabolizado por las enzimas intrahepáticas del citocromo P450, CYP3A4 y CYP3A5, en los metabolitos inactivos APC (7-etil-10-[4-N-(5-aminopentanoico)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina) y NPC (7-etil-10-[4-amino-1-piperidino] carboniloxicamptotecina). El NPC puede ser convertido posteriormente por CES1 y CES2 en el hígado en SN-38. [21] [22] La inducción o inhibición de las enzimas CYP3A por el tabaquismo, algunas hierbas y medicamentos puede provocar interacciones con el irinotecán. [21]
El irinotecán es transportado a la bilis por las proteínas transportadoras del casete de unión a ATP (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 y ABCG2. [21] [22]
La depuración del irinotecán es principalmente biliar (66%) y se estima entre 12 y 21 L/h/m 2 . [21] Todos los metabolitos, excepto el SN-38G, se excretan principalmente en las heces. [21] [22] Se informó que las semividas de eliminación del irinotecán estaban entre 5 y 18 h. Las semividas de eliminación del SN-38 estaban entre 6 y 32 h. [21]
Existe una alta variabilidad interindividual (30%) en los parámetros farmacocinéticos del irinotecán, que puede verse alterada por varios factores, entre ellos la edad, el sexo, la dosis, el momento de la administración, la función hepática, la actividad enzimática o los niveles de hematocrito. [21] [22]
El irinotecán es convertido por una enzima en su metabolito activo SN-38, que a su vez es inactivado por la enzima UGT1A1 mediante glucuronidación.
Las personas con variantes de la UGT1A1 denominada TA 7 , también conocida como la "variante *28", expresan menos enzimas UGT1A1 en el hígado y a menudo padecen el síndrome de Gilbert . Durante la quimioterapia, reciben efectivamente una dosis mayor de la esperada porque sus cuerpos no pueden eliminar el irinotecán tan rápido como otros. En los estudios, esto corresponde a una mayor incidencia de neutropenia grave y diarrea. [23]
En 2004, se realizó un estudio clínico que validó prospectivamente la asociación de la variante *28 con una mayor toxicidad y la capacidad de las pruebas genéticas para predecir dicha toxicidad antes de la administración de quimioterapia. [23]
En 2005, la FDA realizó cambios en el etiquetado de irinotecán para agregar recomendaciones farmacogenómicas , de modo que los receptores de irinotecán con un polimorfismo homocigótico (ambas copias del gen) en el gen UGT1A1, para ser específico, la variante *28, deberían ser considerados para dosis reducidas del medicamento. [5] El irinotecán es uno de los primeros agentes de quimioterapia ampliamente utilizados que se dosifica de acuerdo con el genotipo del receptor. [24]
En febrero de 2024, la FDA aprobó el liposoma de irinotecán, en combinación con oxaliplatino , fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma de páncreas metastásico. [14] La eficacia se evaluó en NAPOLI 3 (NCT04083235), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con activo en 770 participantes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que no habían recibido previamente quimioterapia en el entorno metastásico. [14] La aleatorización se estratificó por región, metástasis hepáticas y estado funcional ECOG. [14] Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir uno de los siguientes tratamientos: NALIRIFOX: liposoma de irinotecán 50 mg/m2 como infusión intravenosa durante 90 minutos, seguido de oxaliplatino 60 mg/m2 como infusión intravenosa durante 120 minutos, seguido de leucovorina 400 mg/m2 por vía intravenosa durante 30 minutos, seguido de fluorouracilo 2400 mg/m2 por vía intravenosa durante 46 horas, cada 2 semanas; Gem+NabP: Nab-paclitaxel 125 mg/m2 como infusión intravenosa durante 35 minutos, seguido de gemcitabina 1000 mg/m2 por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. [14] La solicitud recibió la designación de medicamento huérfano . [14]
El irinotecán recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1996, [25] y la aprobación completa en 1998. [26] [27] [28]
Una versión encapsulada en liposomas de irinotecán vendida bajo la marca Onivyde, fue aprobada por la FDA en octubre de 2015, para tratar el cáncer de páncreas metastásico . [29] [30] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en octubre de 2016. [7]
Durante el desarrollo, se conocía como CPT-11. [ cita médica necesaria ]
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