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Inhibidor de la topoisomerasa

Los inhibidores de la topoisomerasa son compuestos químicos que bloquean la acción de las topoisomerasas , que se dividen en dos grandes subtipos: topoisomerasas de tipo I (TopI) y topoisomerasas de tipo II (TopII). [1] [2] [3] La topoisomerasa desempeña un papel importante en la reproducción celular y la organización del ADN, ya que media la escisión del ADN monocatenario y bicatenario para relajar las superenrollaciones, desenredar las catenanas y condensar los cromosomas en las células eucariotas. [1] [2] [3] Los inhibidores de la topoisomerasa influyen en estos procesos celulares esenciales. Algunos inhibidores de la topoisomerasa impiden que las topoisomerasas realicen roturas de cadenas de ADN, mientras que otros, considerados venenos de la topoisomerasa, se asocian con complejos topoisomerasa-ADN y previenen el paso de re-ligación del mecanismo de la topoisomerasa. [3] Estos complejos inhibidores de ADN-topoisomerasa son agentes citotóxicos, ya que las roturas no reparadas del ADN monocatenario y bicatenario que causan pueden conducir a la apoptosis y la muerte celular. [2] [3] Debido a esta capacidad de inducir la apoptosis, los inhibidores de la topoisomerasa han ganado interés como terapias contra células infecciosas y cancerosas.

Historia

En la década de 1940, se hicieron grandes avances en el campo del descubrimiento de antibióticos por investigadores como Albert Schatz , Selman A. Waksman y H. Boyd Woodruff que inspiraron un esfuerzo significativo para ser asignado a la búsqueda de nuevos antibióticos. [4] [5] [6] [7] Los estudios en busca de antibióticos y agentes anticancerígenos a mediados y fines del siglo XX han iluminado la existencia de numerosas familias únicas de inhibidores de TopI y TopII, y solo en la década de 1960 se descubrieron las clases de camptotecina , antraciclina y epipodofilotoxina . [8] El conocimiento de los primeros inhibidores de la topoisomerasa y su potencial médico como medicamentos anticancerígenos y antibióticos es anterior al descubrimiento de la primera topoisomerasa ( proteína omega de Escherichia. coli , una TopI) por Jim Wang en 1971. [9] [10] [11] En 1976, Gellert et al. detalló el descubrimiento de la ADN girasa bacteriana TopII y discutió su inhibición cuando se introdujo en inhibidores de la clase de cumarina y quinolona , ​​lo que despertó un mayor interés en los agentes antibióticos y antitumorales dirigidos a la topoisomerasa. [3] [12] Los inhibidores de la topoisomerasa se han utilizado como herramientas experimentales importantes que han contribuido al descubrimiento de algunas topoisomerasas, ya que el ácido nalidíxico de quinolona ayudó a dilucidar las proteínas bacterianas TopII a las que se une. [11] Las clases de inhibidores de la topoisomerasa se han derivado de una amplia variedad de fuentes dispares, y algunas son productos naturales extraídos primero de plantas (camptotecina, [10] etopósido [13] ) o muestras bacterianas ( doxorrubicina , [14] indolocarbazol [15] ), mientras que otras poseen orígenes puramente sintéticos y, a menudo accidentales (quinolona, ​​[11] indenoisoquinolina [16] ). Después de sus descubrimientos iniciales, las estructuras de estas clases se han perfeccionado mediante la creación de derivados para hacer variantes más seguras, más efectivas y más fáciles de administrar. [10] [11] [16] [17] Actualmente, los inhibidores de la topoisomerasa ocupan un lugar destacado entre los antibióticos y los medicamentos contra el cáncer en uso médico activo, como inhibidores como la doxorrubicina (antraciclina, inhibidor de TopII [14] ), el etopósido (inhibidor de TopII [13] ), la ciprofloxacina (fluoroquinolona, ​​inhibidor de TopII [18] ) yEl irinotecán (derivado de la camptotecina, inhibidor de TopI [19] ) se incluyó en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS de 2019. [20]

Inhibidores de la topoisomerasa I

Mecanismo

TopI relaja el superenrollamiento del ADN durante la replicación y la transcripción. [21] [2] En circunstancias normales, TopI ataca la estructura principal del ADN, formando un intermediario transitorio Top I -ADN que permite la rotación de la cadena escindida alrededor del eje helicoidal. TopI luego vuelve a ligar la cadena escindida para restablecer el ADN dúplex. [22] [2] El tratamiento con inhibidores de TopI estabiliza el complejo intermedio escindible, evitando la religación del ADN e induciendo roturas letales de la cadena de ADN. [22] [23] Los inhibidores de TopI derivados de camptotecina funcionan formando un complejo ternario con TopI-ADN y pueden apilarse entre los pares de bases que flanquean el sitio de escisión debido a su estructura plana. [24] Las células normales tienen múltiples puntos de control de ADN que pueden iniciar la eliminación de estos complejos estabilizados, evitando la muerte celular. Sin embargo, en las células cancerosas, estos puntos de control suelen estar inactivados, lo que las hace selectivamente sensibles a los inhibidores de TopI. [22] [23] Las no camptotecinas, como las indenoisoquinolinas y los indolocarbazoles , también se asocian con el propio TopI, formando enlaces de hidrógeno con residuos que normalmente confieren resistencia a la camptotecina. [24] Las indenosioquinolinas y los indolocarbazoles también carecen del anillo de lactona presente en la camptotecina, lo que los hace más estables químicamente y menos propensos a la hidrólisis a pH biológico. [22]

Medicamentos contra el cáncer

Camptotecinas

La camptotecina (CPT) se derivó por primera vez del árbol Camptotheca acuminata , nativo del sur de China. [25] [10] [26] Se aisló en una búsqueda liderada por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) de precursores de cortisona a fines de la década de 1950 y su actividad anticancerígena fue explorada a principios de la década de 1960 por el Dr. John Hartwell y su equipo en el Centro Nacional de Servicio de Quimioterapia del Cáncer. [10] Los ensayos clínicos durante la década de 1970 convirtieron la CPT en su sal de sodio para aumentar su solubilidad, sin embargo, los ensayos clínicos no tuvieron éxito debido a la toxicidad del compuesto. [27] [28] [19] No fue hasta 1985 que Hsiang et al. dedujeron a través de ensayos de relajación de la topoisomerasa que la actividad antitumoral de la CPT se debía a su actividad inhibidora de TopI. [29] Cushman et al. (2000) menciona que debido a la falta de desenrollado de ADN observado en experimentos que involucraban CPT y el inhibidor no CPT TopI indenoisoquinolina, creían que estos inhibidores probablemente no funcionaban a través de un mecanismo que involucrara la intercalación de ADN . [16] Esta hipótesis ha sido refutada, ya que los modelos basados ​​en cristalografía de rayos X han permitido la visualización de la intercalación de ADN del inhibidor TopI. [30]

Una de las características estructurales importantes de la CPT es su anillo pentacíclico planar y su anillo de lactona (el anillo E). [31] Se cree que el anillo de lactona crea la forma activa del fármaco, pero a menudo es propenso a la hidrólisis , lo que provoca una pérdida de función. [32] El descubrimiento de la CPT condujo a la síntesis de tres derivados actualmente aprobados por la FDA: topotecán (TPT), irinotecán y belotecán . [19] [33] La TPT se usa comúnmente para tratar el cáncer de ovario y de pulmón de células pequeñas (SCLC), mientras que se sabe que el irinotecán mejora el cáncer de colon . [34] [19] Comúnmente, la TPT se usa junto con una combinación de fármacos como ciclofosfamida , doxorrubicina y vincristina . [34] Se observó que el tratamiento intravenoso con TPT tuvo tasas de respuesta y supervivencia similares a la medicación oral. [34] Además, se ha demostrado que el tratamiento con TPT con radioterapia puede mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales . Belotecan es un derivado reciente de CPT utilizado para tratar el CPCP. [35] Varios ensayos clínicos sobre derivados de CPT como gimatecan y silatecan continúan progresando. [35] Actualmente, silatecan se encuentra en un estudio de fase 2 para el tratamiento del gliosarcoma en adultos que no han recibido tratamiento con bevacizumab . [36]

No-camptotecinas

A pesar del éxito clínico de los muchos derivados de CPT, requieren infusiones largas, tienen baja solubilidad en agua y poseen muchos efectos secundarios como disfunción hepática temporal, diarrea severa y daño a la médula ósea. [28] Además, ha habido un aumento en las mutaciones puntuales únicas observadas que han demostrado provocar resistencia de TopI a CPT. [37] Por lo tanto, tres inhibidores no CPT clínicamente relevantes, indenoisoquinolina, fenantridinas e indolocarbazoles , están siendo considerados actualmente por la FDA como posibles quimioterapias. [19] Entre los inhibidores no CPT, los indolocarbazoles han demostrado ser los más prometedores. Estos inhibidores tienen ventajas únicas en comparación con el CPT. Primero, son más estables químicamente debido a la ausencia del anillo E de lactona. [19] Segundo, los indolocarbazoles se unen a TopI en diferentes secciones del ADN. Tercero, este inhibidor expresa menos reversibilidad que CPT. [38] Por lo tanto, requieren tiempos de infusión más cortos porque es menos probable que el complejo inhibidor TopI se disocie. [19] [38] Actualmente, varios otros indolocarbazoles también están en ensayos clínicos. [39] Además de los indocarbazoles, el topovale (ARC-111) se considera una de las fenantridinas más desarrolladas clínicamente . Han sido prometedores en la lucha contra el cáncer de colon, pero han demostrado una eficacia limitada contra el cáncer de mama. [40]

El primer miembro de la familia de inhibidores de la topoisomerasa del indolocarbazol, BE-13793C, fue descubierto en 1991 por Kojiri et al. [15] Fue producido por un estreptomiceto similar a Streptoverticillium mobaraense , y los ensayos de relajación del ADN revelaron que BE-13793C es capaz de inhibir tanto TopI como TopII. [15] Poco después, se encontraron más variantes de indolocarbazol con especificidad TopI. [41]

Cushman et al. (1978) detallan el descubrimiento de la primera indenoisoquinolina, indeno[1,2-c]isoquinolina (NSC 314622), que se fabricó accidentalmente en un intento de sintetizar cloruro de nitidina, un agente anticancerígeno que no inhibe las topoisomerasas. [16] [38] [42] La investigación sobre la actividad anticancerígena de la indenoisoquinolina cesó hasta finales de los 90, cuando creció el interés por las alternativas de la clase CPT. [16] Desde entonces, el trabajo sobre el desarrollo de derivados efectivos ha sido encabezado por investigadores como el Dr. Mark Cushman en la Universidad de Purdue y el Dr. Yves Pommier en el Instituto Nacional del Cáncer. [16] [43] [44] En 2015, el indotecán (LMP-400) y el indimitecán (LMP-776), derivados de la indeno[1,2-c]isoquinolina, se encontraban en ensayos clínicos de fase uno para el tratamiento de tumores sólidos y linfomas recidivantes. [45] [46]

Inhibidores de la topoisomerasa II

Mecanismo

TopII forma un homodímero que funciona escindiendo el ADN bicatenario, enrollando un segundo dúplex de ADN a través del espacio y volviendo a ligar las hebras. [2]   TopII es necesario para la proliferación celular y es abundante en las células cancerosas, lo que hace que los inhibidores de TopoII sean tratamientos anticancerígenos eficaces. [2] [23] Además, algunos inhibidores, como las quinolonas , las fluoroquinolonas y las cumarinas , son específicos solo de las topoisomerasas bacterianas de tipo 2 ( TopoIV y girasa ), lo que los convierte en antibióticos eficaces. [47] [48] [7] Independientemente de su uso clínico, los inhibidores de TopoII se clasifican como inhibidores catalíticos o venenos. Los inhibidores catalíticos de TopoII se unen a la subunidad ATPasa N-terminal de TopoII, lo que evita la liberación de las hebras de ADN separadas del dímero de TopoII. [49] Los mecanismos de estos inhibidores son diversos. Por ejemplo, el ICRF-187 se une de forma no competitiva a la ATPasa N-terminal de la TopoII eucariota, mientras que las cumarinas se unen de forma competitiva a la ATPasa de la subunidad B de la girasa. [7] [49] Alternativamente, los venenos TopoII generan roturas letales de la cadena de ADN ya sea promoviendo la formación de complejos de escisión covalentes TopII-ADN o inhibiendo la re-ligación de la cadena escindida. [23] Se ha propuesto que algunos venenos, como la doxorrubicina , se intercalan en la rotura de la cadena entre los pares de bases que flanquean el intermedio TopII-ADN. [50] Otros, como el etopósido , interactúan con aminoácidos específicos en TopII para formar un complejo ternario estable con el intermedio TopII-ADN. [51]

Antibióticos

Aminocumarinas

Las aminocumarinas ( cumarinas y simociclinonas) y las quinolonas son las dos clases principales de inhibidores de TopII que funcionan como antibióticos. [48] Las aminocumarinas se pueden dividir en dos grupos:

  1. Cumarina tradicional
  2. Simociclioneros

El grupo de las cumarinas, que incluye la novobiocina y la cumermicina , son productos naturales de la especie Streptomyces y se dirigen a la enzima bacteriana ADN girasa (TopII). [7] [48] Mecanísticamente, el inhibidor se une a la subunidad B de la girasa (gyrB) y previene la actividad de la ATPasa. [52] [7] [48] Esto se atribuye a que el fármaco crea una conformación estable de la enzima, que exhibe una baja afinidad por el ATP que es necesario para el superenrollamiento del ADN . [7] Se propone que el fármaco funciona como un inhibidor competitivo . Por lo tanto, a altas concentraciones, el ATP supera al fármaco. [7] Una limitación de las cumarinas tradicionales es la capacidad de la gyrB de conferir resistencia a los antibióticos debido a mutaciones y, como resultado, disminuye la capacidad del inhibidor de unirse e inducir la muerte celular. [48] [53]

Las simociclinonas son otra clase de antibióticos TopII, pero se diferencian de las aminocumarinas en que están compuestas tanto de aminocumarinas como de un elemento policétido . También inhiben la capacidad de la ADN girasa de unirse al ADN en lugar de inhibir la actividad de la ATPasa, y producen varias clases de antibióticos. [30] Estos antibióticos se dividen a su vez en dos grupos: actinomicina A y actinomicina B. [30] Se ha demostrado que tanto la actinomicina A como la actinomicina B son muy eficaces para matar bacterias grampositivas . Aunque las simociclinonas son antibióticos eficaces, las investigaciones han demostrado que una cepa de aimociclinonas, S. antibioticus, hace que los estreptomices produzcan antibióticos. [54]

Quinolonas

Las quinolonas se encuentran entre los antibióticos más utilizados para las infecciones bacterianas en humanos y se utilizan para tratar enfermedades como infecciones urinarias, infecciones de la piel, enfermedades de transmisión sexual (ETS), tuberculosis y algunas infecciones por ántrax . [53] [30] [10] Se propone que la eficacia de las quinolonas se debe a fragmentos de cromosomas, que inician la acumulación de especies reactivas de oxígeno que conducen a la apoptosis . [53] Las quinolonas se pueden dividir en cuatro generaciones:

  1. Primera generación: ácido nalidíxico [11]
  2. Segunda generación: cinoxacina , norfloxacina , ciprofloxacina [11]
  3. Tercera generación: levofloxacino , esparfloxacino [11]
  4. Cuarta generación: moxifloxacino [11]

La primera quinolona fue descubierta en 1962 por George Lesher y sus colaboradores en Sterling Drug (ahora propiedad de Sanofi) como una impureza recolectada durante la fabricación de cloroquina , un fármaco antipalúdico. [13] [55] [47] Esta impureza se utilizó para desarrollar el ácido nalidíxico, que se puso a disposición clínica en 1964. [13] Junto con su novedosa estructura y mecanismo, la actividad gramnegativa del ácido nalidíxico, la aplicación oral y la síntesis relativamente simple (cualidades comunes entre las quinolonas), mostraron ser prometedoras. [55] [11] A pesar de estas características, fue relegado al tratamiento exclusivo de infecciones del tracto urinario debido a su pequeño espectro de actividad. [13] [55] [11] La generación más nueva de medicamentos se clasifica como fluoroquinolonas debido a la adición de un flúor y una metilpiperazina , lo que permite una mejor focalización de la girasa (TopII). [10] Se propone que este sustituyente de flúor añadido ayuda en el apilamiento de bases durante la intercalación de fluoroquinolonas en el ADN escindido por TopII alterando la densidad electrónica del anillo de quinolona. [56] El primer miembro de la subclase de fluoroquinolonas, la norfloxacina, fue descubierta por Koga y colegas en la compañía farmacéutica Kyorin en 1978. [11] Se descubrió que poseía una mayor potencia anti-gram negativa que las quinolonas estándar, y mostró algunos efectos anti-gram positivos. [55] Tanto sus niveles en suero sanguíneo como sus capacidades de penetración en tejidos resultaron ser pobres, y se vieron eclipsados ​​por el desarrollo de la ciprofloxacina, una fluoroquinolona con un espectro de actividad superior. [47] Las fluoroquinolonas han demostrado ser efectivas en una amplia gama de objetivos microbianos, y algunos medicamentos de tercera y cuarta generación poseen capacidades anti-Gram positivas y anti-anerábicas. [11]

Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha actualizado al público sobre ocho fluoroquinolonas de nueva generación: moxifloxacino, delafloxacino, ciprofloxacino, ciprofloxacino de liberación prolongada, gemifloxacino , levofloxacino y ofloxacino . [18] Se observó que las nuevas fluoroquinolonas pueden causar hipoglucemia , presión arterial alta y efectos sobre la salud mental como agitación, nerviosismo, deterioro de la memoria y delirio. [57] [18]

Aunque las quinolonas tienen éxito como antibióticos, su eficacia es limitada debido a la acumulación de pequeñas mutaciones y mecanismos de eflujo de múltiples fármacos , que bombean fármacos no deseados fuera de la célula. [10] En particular, se ha demostrado que las quinolonas más pequeñas se unen con alta afinidad en la bomba de eflujo de múltiples fármacos en Escherichia coli y Staphylococcus aureus . [58] [59] [19] A pesar de la capacidad de las quinolonas para dirigirse a TopII, también pueden inhibir TopIV según los organismos y el tipo de quinolona. [10] Además, se plantea la hipótesis de que el descubrimiento de mutaciones en la región gyrB causa resistencia a los antibióticos basados ​​en quinolonas. [10] [60] Específicamente, se cree que las mutaciones de aspartato (D) a asparagina (N) y de lisina (K) a ácido glutámico (E) interrumpen las interacciones, lo que lleva a cierta pérdida de estructura terciaria. [10] [60]

Mecánicamente, el modelo de Shen et al. (1989) de unión de inhibidores de quinolona, ​​refutado desde entonces, propuso que, en cada complejo ADN-ADN, cuatro moléculas de quinolona se asocian entre sí a través de interacciones hidrofóbicas y forman enlaces de hidrógeno con las bases de segmentos separados de cadena sencilla de ADN. [11] [61] [56] Shen et al. basaron su hipótesis en observaciones sobre la mayor afinidad y especificidad del sitio de unión de quinolona al ADN de cadena sencilla en comparación con el ADN de doble cadena relajado. [61] Una versión modificada del modelo de Shen et al. todavía se consideraba un mecanismo probable a mediados y fines de la década de 2000, [11] [62] pero los modelos basados ​​en cristalografía de rayos X de intermediarios estables del complejo inhibidor-ADN-TopII desarrollados en 2009 han contradicho desde entonces esta hipótesis. [63] [56] Este modelo más nuevo sugiere que dos moléculas de quinolona se intercalan en los dos sitios de corte de ADN creados por TopII, lo que se alinea con una hipótesis propuesta por Leo et al. (2005). [64] [56] [47]

Terapéutica contra el cáncer

Veneno intercalante

Los inhibidores TopII tienen dos identificaciones principales: venenos e inhibidores catalíticos. [65] [62] Los venenos TopII se caracterizan por su capacidad de crear enlaces covalentes irreversibles con el ADN. [62] Además, los venenos TopII se dividen en dos grupos: venenos intercalantes o no intercalantes. [62] [8] La familia de las antraciclinas , uno de los tipos de venenos intercalantes más prevalentes médicamente, puede tratar una variedad de cánceres debido a sus diversas derivaciones y a menudo se prescriben en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos. [14] [62]

La primera antraciclina ( doxorrubicina ) se aisló de la bacteria Streptomyces peucetius en la década de 1960. [14] [17] Las antraciclinas están compuestas por un núcleo de cuatro anillos de hexano, los dos centrales de los cuales son anillos de quinona e hidroquinona . Un anillo adyacente a la hidroquinona está conectado a dos sustituyentes, un azúcar daunosamina y un carbonilo con una cadena lateral variable. [17] Actualmente, hay cuatro antraciclinas principales en uso médico:

  1. Doxorrubicina
  2. Daunorrubicina (precursor de la doxorrubicina)
  3. Epirubicina (un estereoisómero de doxorrubicina)
  4. Idarubicina (un derivado de la daunorrubicina) [17]

La idarrubicina puede atravesar las membranas celulares más fácilmente que la daunorrubicina y la doxorrubicina porque posee menos subunidades polares, lo que la hace más lipofílica . [17] [66] Se plantea la hipótesis de que la doxorrubicina, que posee un grupo hidroxilo y un grupo metoxi no presentes en la idarrubicina, puede formar agregados de enlaces de hidrógeno consigo misma en la superficie de las membranas de fosfolípidos, lo que reduce aún más su capacidad para entrar en las células. [66]

A pesar del éxito de estos venenos, se ha demostrado que los venenos de interacción tienen algunas limitaciones, incluyendo 1) poco éxito inhibidor de compuestos pequeños 2) efectos adversos de las antraciclinas tales como daño a la membrana y cánceres secundarios debido a la generación de radicales libres de oxígeno 3) insuficiencia cardíaca congestiva. [62] La generación dañina de radicales libres de oxígeno asociada con el uso de doxorrubicina y otras antraciclinas se debe, en parte, a que su fracción quinona experimenta reacciones redox mediadas por oxido-reductasas , lo que resulta en la formación de aniones superóxido , peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo . [17] [14] La vía de la cadena de transporte de electrones mitocondrial que contiene la NADH hidrogenasa es un instigador potencial de estas reacciones redox. [17] Las especies reactivas de oxígeno producidas por interacciones como esta pueden interferir con las vías de señalización celular que utilizan la proteína quinasa A , la proteína quinasa C y la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina (CaMKII), una quinasa integral en el control de los canales de iones de calcio en los cardiomiocitos . [14]

Venenos no intercalantes

Otra categoría de venenos TopII se conoce como venenos no intercalantes. Los principales venenos TopII no intercalantes son el etopósido y el tenipósido . Estos venenos no intercalantes se dirigen específicamente al TopII procariota en el ADN al bloquear la transcripción y la replicación. [62] Los estudios han demostrado que los venenos no intercalantes desempeñan un papel importante en el confinamiento de los complejos covalentes TopII-ADN. [62] El etopósido, un derivado semisintético de la epipodofilotoxina, se utiliza comúnmente para estudiar este mecanismo apoptótico e incluye:

  1. Etopósido
  2. Tenipósido

Tanto el etopósido como el tenipósido son derivados semisintéticos naturales de las podofilotoxinas y son importantes fármacos anticancerígenos que funcionan para inhibir la actividad de TopII. [67] El etopósido se sintetiza a partir de extractos de podófilo que se encuentran en la planta de manzana de mayo de América del Norte y la planta de mandrágora de América del Norte. Más específicamente, las podofilotoxinas son venenos del huso que causan inhibición de la mitosis al bloquear el ensamblaje mitrotubular. En relación, el etopósido funciona para inhibir la progresión del ciclo celular en la etapa premitótica (S tardía y G2) al romper cadenas de ADN a través de la interacción con el ADN y TopII o por la formación de radicales libres . [13] [68] El etopósido ha demostrado ser uno de los fármacos más activos para el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), el carcinoma testicular y el linfoma maligno . [ cita requerida ] Los estudios han indicado que se ha encontrado alguna actividad terapéutica importante para el fármaco en el carcinoma broncogénico de células pequeñas , neoplasias malignas de células germinales, leucemia no linfocítica aguda, enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. [69] Además, los estudios han demostrado que cuando se trata con derivados de etopósido hay una respuesta a la dosis antileucémica que difiere en comparación con los elementos hematopoyéticos normales. El etopósido es un fármaco altamente dependiente del horario y generalmente se administra por vía oral y se recomienda tomar el doble de la dosis para un tratamiento efectivo. [13] [68] Sin embargo, con la dosis selectiva, el tratamiento con etopósido es limitante de la dosis proponiendo efectos tóxicos como mielosupresión (leucopenia) y principalmente hematológicos. [13] [69] Además, alrededor del 20-30% de los pacientes que toman la dosis recomendada pueden tener síntomas hematológicos como alopecia , náuseas, vómitos y estomatitis. [13] A pesar de los efectos secundarios, el etopósido ha demostrado actividad en muchas enfermedades y podría contribuir en regímenes quimioterapéuticos combinados para estas enfermedades relacionadas con el cáncer. [13]

De manera similar, el tenipósido es otro fármaco que ayuda a tratar la leucemia. El tenipósido funciona de manera muy similar al etopósido, ya que ambos son específicos de la fase y actúan durante las fases S tardía y G2 temprana del ciclo celular. [70] Sin embargo, el tenipósido se une más a las proteínas que el etopósido. [70] Además, el tenipósido tiene una mayor captación, mayor potencia y mayor afinidad de unión a las células en comparación con el etopósido. Los estudios han demostrado que el tenipósido es un agente antitumoral activo y se han utilizado en entornos clínicos para evaluar la eficacia del tenipósido. [70] En un estudio realizado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Grupo Cooperativo del Cáncer de Pulmón (LCCG), los resultados de toxicidad del tenipósido indicaron síntomas hematológicos y leves similares al etopósido. [70] Sin embargo, el estudio encontró que el resultado del tratamiento para los pacientes con metástasis cerebral de SCLC tuvo bajas tasas de supervivencia y mejoría. [70 ]

Mutaciones

Aunque la función de los venenos TopII no se entiende completamente, hay evidencia de que existen diferencias en la especificidad estructural entre los venenos intercalantes y los no intercalantes. Se sabe que la diferencia entre las dos clasificaciones de venenos se basa en su actividad biológica y su papel en la formación de los complejos covalentes TopII-ADN. [71] Más específicamente, esta diferencia ocurre entre la estructura cromófora y los pares de bases del ADN. [71] Como resultado de su especificidad estructural, se observan ligeras diferencias en la amplificación química entre antibióticos. [71] Por lo tanto, esto proporciona una explicación de por qué estos medicamentos muestran diferencias en la actividad clínica en los pacientes. [71]

A pesar de la diferencia en especificidad estructural, ambos presentan mutaciones que resultan en resistencia a fármacos anticancerígenos [71] En relación a los venenos intercalantes, se ha encontrado que existen mutaciones somáticas recurrentes en la familia de las antraciclinas . [72] Estudios han demostrado que en la ADN metiltransferasa 3A (DNMT3A) la mutación más frecuente se observa en la arginina 882 (DNMT3AR882). [72] Esta mutación impacta a pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) al responder inicialmente a la quimioterapia pero recaer después. [72] La persistencia de células DNMT3AR882 induce la expansión de células madre hematopoyéticas y promueve la resistencia a la quimioterapia con antraciclinas. [72]

Si bien no ha habido suficiente investigación sobre mutaciones específicas que ocurren entre venenos no intercalantes, algunos estudios han presentado datos sobre la resistencia al etopósido específicamente en células de leucemia humana (HL-60). [73] R. Ganapathi et al. informaron que la alteración en la actividad de TopII, así como una acumulación reducida del fármaco, afectan la resistencia de las células tumorales a las epipodofilotoxinas y las antraciclinas. [14] Se ha propuesto que el nivel de actividad de TopII es un factor determinante importante en la sensibilidad al fármaco. [74] Este estudio también indicó que la hipofosforilación de TopII en células HL-60 cuando se trató con quelante de calcio (éster acetoximetílico del ácido 1,2-bis-(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético) resultó en una reducción > 2 veces en la formación del complejo escindible del ADN mediada por TopII inducida por etopósido. [14] Los científicos han indicado que esta podría ser una relación plausible entre la resistencia al fármaco etopósido y la hipofosforilación de las células HL-60. [14] Además, un estudio informado por Yoshihito Matsumoto et al. mostró una incidencia de mutación y deleción en el ARNm de TopIIα de líneas celulares resistentes al etopósido y a la m-amsacrina (mAMSA). [75] TopIIα mostró una disminución en la actividad y la expresión y un aumento de los niveles de proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP). Como resultado, esto disminuyó el objetivo intracelular del etopósido y otros venenos TopII. [75] Además, se encontró que la fosforilación de TopIIα de las células resistentes estaba más hipofosforilada en comparación con las células parentales, así como la pérdida de sitios de fosforilación ubicados en el dominio C-terminal. [75] Otras fuentes han observado esta misma tendencia y han informado de la hiperfosforilación de TopII en células resistentes al etopósido y que el TopIIα ubicado en estas células resistentes al etopósido tiene una mutación en los residuos de aminoácidos Ser861-Phe. [74]

Inhibidores catalíticos

Los inhibidores catalíticos son la otra identificación principal de los inhibidores TopII. Los inhibidores catalíticos comunes son compuestos de Bisdioxopiperazina y algunas veces actúan competitivamente contra los venenos TopII. Funcionan para dirigirse a las enzimas dentro de la célula inhibiendo así los procesos genéticos como la replicación del ADN y la dinámica cromosómica. [76] Además, los venenos catalíticos pueden interferir con la ATPasa y los pasajes de la cadena de ADN llevando a la estabilización del complejo covalente intermedio del ADN. [77] Debido a estas funciones únicas, la investigación ha sugerido que las bis(2,6-dioxopiperazinas) podrían resolver potencialmente los problemas de toxicidad cardíaca causados ​​por antibióticos antitumorales. [78] Además, en entornos preclínicos y clínicos, las bis(2,6-dioxopiperazinas) se utilizan para reducir los efectos secundarios de los venenos TopII. [78] Los inhibidores catalíticos comunes que se dirigen a TopII son dexrazoxano , novobiocina , merbarona y antriciclina aclarubicina.

  1. Dexrazoxano
  2. Novobiocina
  3. Merbaron
  4. Antrilciclina aclarubicina

El dexrazoxano, también conocido como ICRF-187, es actualmente el único fármaco aprobado clínicamente que se utiliza en pacientes con cáncer para atacar y prevenir la cardiotoxicidad mediada por antrociclinas , así como para prevenir lesiones tisulares posteriores a la extravasación de antrociclinas. [79] [80] El dexrazoxano funciona para inhibir TopII y sus efectos en la regulación de la homeostasis del hierro. [80] El dexrazoxano es una bisdioxopiperazina con actividades quelantes de hierro, quimioprotectoras , cardioprotectoras y antineoplásicas. [81]

La novobiocina también se conoce como catomicina, albamicina o estreptonivicina y es un compuesto antibiótico aminocumarina que funciona para unirse a la ADN girasa e inhibe la actividad de la ATPasa. [82] Actúa como un inhibidor competitivo e inhibe específicamente Hsp90 y TopII. [83] La novobiocina se ha investigado y utilizado en ensayos clínicos de cáncer de mama metastásico , células de cáncer de pulmón no pequeñas y tratamientos para la psoriasis cuando se combina con ácido nalidíxico . Además, se utiliza regularmente como tratamiento para infecciones por bacterias grampositivas . [84] La novobiocina se deriva de la cumarina y la estructura de la novobiocina es similar a la de la cumarina .

Letalidad sintética con expresión deficiente de WRN

La letalidad sintética se produce cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en la expresión de uno solo de estos genes no lo hace. Las deficiencias pueden surgir a través de mutaciones, alteraciones epigenéticas o inhibidores de los genes. La letalidad sintética con el inhibidor de la topoisomerasa irinotecan parece ocurrir cuando se administra a pacientes con cáncer con expresión deficiente del gen de reparación del ADN WRN . [ cita requerida ]

El análisis de 630 tumores primarios humanos en 11 tejidos muestra que la hipermetilación del promotor de la isla CpG de WRN (con pérdida de expresión de la proteína WRN) es un evento común en la tumorigénesis. [85] WRN está reprimido en aproximadamente el 38% de los cánceres colorrectales y carcinomas de pulmón de células no pequeñas y en aproximadamente el 20% de los cánceres de estómago , cánceres de próstata , cánceres de mama , linfomas no Hodgkin y condrosarcomas , además de en niveles significativos en los otros cánceres evaluados. La proteína helicasa WRN es importante en la reparación del ADN recombinatorio homólogo y también tiene funciones en la reparación del ADN por unión de extremos no homólogos y la reparación del ADN por escisión de bases . [86]

En 2006 se realizó un estudio retrospectivo, con un seguimiento clínico prolongado, de pacientes con cáncer de colon tratados con el inhibidor de la topoisomerasa irinotecán . En este estudio, 45 pacientes tenían promotores del gen WRN hipermetilados y 43 pacientes tenían promotores WRN no metilados . [85] El irinotecán fue más beneficioso para los pacientes con promotores WRN hipermetilados (supervivencia de 39,4 meses) que para aquellos con promotores WRN no metilados (supervivencia de 20,7 meses). Por lo tanto, un inhibidor de la topoisomerasa pareció ser especialmente letal sintéticamente con una expresión deficiente de WRN . Evaluaciones posteriores también han indicado letalidad sintética de la expresión deficiente de WRN y de inhibidores de la topoisomerasa. [87] [88] [89] [90] [91]

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