stringtranslate.com

Marco Cushman

Mark S. Cushman es un químico estadounidense , cuya investigación principal se centra en el área de la química medicinal . Completó sus estudios de prefarmacia en el Fresno State College (ahora California State University, Fresno) en 1965. Luego asistió a la Universidad de California en San Francisco (como becario de la Universidad de California Regents), obteniendo un doctorado en farmacia en 1969 y un doctorado en química medicinal en 1973. Posteriormente, realizó una formación postdoctoral en el laboratorio de George Büchi , Ph.D., en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Allí, su investigación se centró en el descubrimiento y desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, [1] y el aislamiento y caracterización estructural de micotoxinas de Aspergillus niger . [2] En 1975, se unió al Departamento de Química Medicinal y Farmacología Molecular (en ese momento, Departamento de Química Medicinal y Farmacognosia) en la Universidad de Purdue . De 1983 a 1984, el profesor Cushman fue becario Fulbright sénior en la Universidad Técnica de Múnich y trabajó en el laboratorio del profesor Adelbert Bacher. Su trabajo sabático se centró en el diseño y la síntesis de sondas para dilucidar aspectos clave de la biosíntesis de la riboflavina (vitamina B 2 ). [3] Actualmente tiene el rango de profesor emérito distinguido de química medicinal en la Universidad de Purdue . [4] Ha sido mentor de 40 estudiantes de posgrado, 59 investigadores posdoctorales y 5 académicos visitantes. Ha publicado 348 artículos y posee 41 patentes. Su trabajo tiene ~17.000 citas con un índice h de 69. Sus artículos más citados tenían 471, 403 y 299 citas hasta agosto de 2021. [4] Ha realizado contribuciones fundamentales en los campos de la química sintética y medicinal, incluido el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, la síntesis de productos naturales y la preparación de antivirales, antibacterianos y agentes anticancerígenos, y sondas de mecanismos para comprender la función de más de treinta dianas macromoleculares. [4] Una de sus principales contribuciones científicas es el desarrollo de las indenoisoquinolinas, moléculas que inhiben la acción de la toposiomerasa I (Top1) y estabilizan el G-quadruplex en el promotor Myc. [5] Tres indenoisoquinolinas diseñadas y sintetizadas por su grupo de investigación en la Universidad de Purdue [indotecan (LMP 400), indimitecan (LMP 776) y LMP 744] demostraron una potente actividad anticancerígena in vivo y han completado ensayos clínicos de fase I en laInstitutos Nacionales de Salud . [6]

Vida personal

Mark Cushman nació el 20 de agosto de 1945 en la ciudad de Fresno, California. Una de las principales influencias durante sus años de formación fue su abuelo materno, Stanley Borleske , quien enseñaba ingeniería y matemáticas en el Fresno State College. El Sr. Borleske también trabajó como entrenador principal de fútbol, ​​baloncesto y béisbol en el Fresno State College. Además de inculcarle el amor por el fútbol, ​​su abuelo influyó en rasgos como el entrenamiento/mentoría, el trabajo duro, una atención especial a los detalles, la planificación, la ética y el amor por el aprendizaje. Estos atributos han sido los sellos distintivos del carácter del profesor Cushman. [7] 

La reacción de Castagnoli-Cushman

Síntesis de una indenoisoquinolina mediante la reacción de Castagnoli-Cushman

En la década de 1970, mientras trabajaba en el grupo de Neal Castagnoli, Jr., Ph.D., informó y estudió en detalle la condensación de anhídridos cíclicos con iminas [8] (trabajo que se basó en un informe previo de Castagnoli [9] ). Esta reacción se conoce actualmente como la reacción de Castagnoli-Cushman. Una de sus primeras aplicaciones fue para la preparación de análogos nitrogenados del tetrahidrocannabinol, un producto natural farmacológicamente activo aislado de Cannabis sativa . [10] Esta transformación versátil se ha utilizado para generar ácidos carboxílicos de lactama polisustituidos y para preparar alcaloides de benzofenantridina y protoberberina, y cientos de indenoisoquinolinas. [11] [12] [13] A la derecha se muestra un esquema general de la reacción de Cushman-Castagnoli, aplicado a la síntesis de una indenoisoquinolina modelo. Posteriormente, se optimizaron las condiciones e incluyeron la formación de un cloruro de acilo seguida de condensación utilizando AlCl 3 . [14] [15]

Desarrollo de las indenoisoquinolinas

Un método sintético alternativo para la preparación de una indenoisoquinolina

El Dr. Cushman es el líder mundial en el diseño y síntesis de las indenoisoquinolinas. [16] Estos fármacos, que se descubrieron por casualidad durante una síntesis del agente antileucémico cloruro de nitidina, pueden erradicar las células cancerosas. El artículo seminal que describe la síntesis de las moléculas, utilizando la reacción de Castagnoli-Cushman, fue publicado en The Journal of Organic Chemistry. [17]   Alternativamente, las indenoisoquinolinas se pueden preparar haciendo reaccionar una benz[d]indeno[1,2-b]piran-5,11-diona ( I ) con una amina ( II ).

Inicialmente, se descubrió que las indenoisoquinolinas inhibían la acción de la enzima topoisomerasa I. [18] [19] Más tarde, se encontró que estas moléculas también pueden afectar a otros objetivos, incluido el receptor X de retinoides (RXR), [20] la poli [ADP-ribosa] polimerasa 1 (PARP-1), [21] la topoisomerasa II , [22] el receptor de estrógeno, [23] el factor de crecimiento endotelial vascular-2 (VEGFR-2), [23] el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1a), [24] las tirosil ADN fosfodiesterasas (TDP) 1 y 2, y los G-cuadruplex . [5]

Además, el grupo Cushman y sus colaboradores han informado que las indenoisoquinolinas podrían potencialmente tratar otras enfermedades, incluida la leishmaniasis visceral, la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) y el síndrome de Angelman.

Síntesis total

Productos naturales seleccionados sintetizados por Mark Cushman y colaboradores

Otra contribución principal de Mark Cushman y su grupo trata de la síntesis de varios productos naturales y sustancias sintéticas farmacológicamente activas. Algunos de los compuestos que su grupo preparó incluyen: el agente antileucémico cloruro de nitidina ( III ); [25] coridalina, [26] que posee actividades antinociceptivas y antialérgicas entre otras; talictricavina, [27] un inhibidor de la acetilcolinesterasa humana y butirilcolinesterasas; [28] berlambina; [27] (±)-canadina; (+)-talictrifolina; [29] cosalano ( IV ), [30] una molécula que inhibe el VIH actuando sobre varios objetivos; [31] (±) quelidonina , [32] un inhibidor no específico de la colinesterasa; amosamida B ( V ), [33] un producto natural citotóxico que se dirige a la miosina ; [34] lavendustina A ( VI ), [35] un inhibidor de la tirosina quinasa; [36] y (+)- y (–)-corinolina. [37] [38]

Premios y honores

El profesor Cushman ha recibido varios premios, entre ellos:

Otros

El Dr. Cushman formó parte del Consejo Asesor Editorial de The Journal of Organic Chemistry (1999-2004). También formó parte del Consejo Asesor Editorial (2005-2010) y fue editor asociado (2012-2020) de The Journal of Medicinal Chemistry. Es miembro de la Junta Directiva de Gibson Oncology.

Referencias

  1. ^ Buchi, George; Cushman, Mark; Wuest, Hans (1 de agosto de 1974). "Conversión de alcoholes alílicos en amidas homólogas mediante acetales de N,N-dimetilformamida". Revista de la Sociedad Química Americana . 96 (17): 5563–5565. doi :10.1021/ja00824a041. ISSN  0002-7863.
  2. ^ Anderegg, Robert J.; Biemann, Klaus; Buechi, George; Cushman, Mark (1 de mayo de 1976). "Malformina C, un nuevo metabolito de Aspergillus niger". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 98 (11): 3365–3370. doi :10.1021/ja00427a051. ISSN  0002-7863. PMID  1262650.
  3. ^ Cushman, Mark; Patrick, Donald A.; Bacher, Adelbert; Scheuring, Johannes (1991-07-01). "Síntesis de hidratos epiméricos de 6,7-bis(trifluorometil)-8-ribitilluminazina. Interacción estereoselectiva con la riboflavina sintasa ligera de Bacillus subtilis". The Journal of Organic Chemistry . 56 (15): 4603–4608. doi :10.1021/jo00015a009. ISSN  0022-3263.
  4. ^ abc "Mark S. Cushman" . Consultado el 24 de agosto de 2021 .
  5. ^ ab Wang, Kai-Bo; Elsayed, Mohamed SA; Wu, Guanhui; Deng, Nanjie; Cushman, Mark; Yang, Danzhou (17 de julio de 2019). "Los inhibidores de la topoisomerasa de indenoisoquinolina se unen fuertemente y estabilizan el promotor G-Quadruplex de MYC y regulan negativamente MYC". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 141 (28): 11059–11070. doi :10.1021/jacs.9b02679. ISSN  0002-7863. PMC 7307421. PMID  31283877 . 
  6. ^ Pommier, Yves; Cushman, Mark; Doroshow, James H. (18 de diciembre de 2018). "Nuevos inhibidores clínicos de la topoisomerasa I de indenoisoquinolina: un giro en torno a las camptotecinas". Oncotarget . 9 (99): 37286–37288. doi :10.18632/oncotarget.26466. ISSN  1949-2553. PMC 6324668 . PMID  30647868. 
  7. ^ Conda-Sheridan, Martin (2019). «Página editorial, número especial en honor al profesor Mark Cushman». Medicinal Research Reviews . 39 (4): 1233–1234. doi : 10.1002/med.21583 . ISSN  1098-1128. PMID  31194276.
  8. ^ Castagnoli, Neal; Cushman, Mark (noviembre de 1971). "Condensación de anhídridos succínicos con bases de Schiff. Alcance y mecanismo". The Journal of Organic Chemistry . 36 (22): 3404–3406. doi :10.1021/jo00821a029. ISSN  0022-3263. PMID  5132298.
  9. ^ Castagnoli, Neal (1969-10-01). "Condensación de anhídrido succínico con N-bencilideno-N-metilamina. Síntesis estereoselectiva de trans- y cis-1-metil-4-carboxi-5-fenil-2-pirrolidinona". Revista de química orgánica . 34 (10): 3187–3189. doi :10.1021/jo01262a081. ISSN  0022-3263. PMID  5811404.
  10. ^ Cushman, M.; Castagnoli, N. (31 de mayo de 1974). "Síntesis de análogos nitrogenados farmacológicamente activos de los tetrahidrocannabinoles". The Journal of Organic Chemistry . 39 (11): 1546–1550. doi :10.1021/jo00924a021. ISSN  0022-3263. PMID  4833507.
  11. ^ Mikheyev, Alexander; Kantin, Grigory; Krasavin, Mikhail (mayo de 2018). "Aldazinas en la reacción de Castagnoli–Cushman". Síntesis . 50 (10): 2076–2086. doi :10.1055/s-0037-1609375. ISSN  0039-7881. S2CID  103885937.
  12. ^ Howard, Sara Y.; Di Maso, Michael J.; Shimabukuro, Kristin; Burlow, Noah P.; Tan, Darlene Q.; Fettinger, James C.; Malig, Thomas C.; Hein, Jason E.; Shaw, Jared T. (5 de agosto de 2021). "Investigación mecanicista de las reacciones multicomponentes de Castagnoli-Cushman que conducen a una síntesis de tres componentes de dihidroisoquinolonas". Revista de química orgánica . 86 (17): 11599–11607. doi :10.1021/acs.joc.1c01163. ISSN  0022-3263. PMID  34351161. S2CID  236927425.
  13. ^ Firsov, Andrei; Chupakhin, Evgeny; Dar'in, Dmitry; Bakulina, Olga; Krasavin, Mikhail (15 de marzo de 2019). "La reacción de Castagnoli-Cushman de tres componentes de ácidos 3-arilglutacónicos con aldehídos aromáticos y aminas produce 4,6-diaril-1,6-dihidropiridin-2(3H)-onas raras". Cartas orgánicas . 21 (6): 1637–1640. doi :10.1021/acs.orglett.9b00171. ISSN  1523-7060. PMID  30794425. S2CID  73506357.
  14. ^ Morrell, Andrew; Antony, Smitha; Kohlhagen, Glenda; Pommier, Yves; Cushman, Mark (16 de julio de 2004). "Síntesis de indenoisoquinolinas nitradas como inhibidores de la topoisomerasa I". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (14): 3659–3663. doi :10.1016/j.bmcl.2004.05.022. ISSN  0960-894X. PMID  15203138.
  15. ^ Conda-Sheridan, Martin; Reddy, PV Narasimha; Morrell, Andrew; Cobb, Brooklyn T.; Marchand, Christophe; Agama, Keli; Chergui, Adel; Renaud, Amélie; Stephen, Andrew G.; Bindu, Lakshman K.; Pommier, Yves (21 de diciembre de 2012). "Síntesis y evaluación biológica de indenoisoquinolinas que inhiben tanto la tirosil-ADN fosfodiesterasa I (Tdp1) como la topoisomerasa I (Top1)". Revista de química medicinal . 56 (1): 182–200. doi :10.1021/jm3014458. ISSN  0022-2623. PMC 3542538 . PMID  23259865. 
  16. ^ Cushman, Mark (8 de diciembre de 2021). "Diseño y síntesis de indenoisoquinolinas dirigidas a la topoisomerasa I y otras macromoléculas biológicas para la quimioterapia contra el cáncer". Revista de química medicinal . 64 (24): 17572–17600. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c01491. ISSN  0022-2623. PMID  34879200. S2CID  245065452.
  17. ^ Cushman, Mark; Cheng, Leung (1978-09-01). "Oxidación estereoselectiva por cloruro de tionilo que conduce al sistema indeno[1,2-c]isoquinolina". Revista de química orgánica . 43 (19): 3781–3783. doi :10.1021/jo00413a036. ISSN  0022-3263.
  18. ^ Kohlhagen, Glenda; Paull, Kenneth D.; Cushman, Mark; Nagafuji, Pamela; Pommier, Yves (1998-07-01). "Roturas de la cadena de ADN ligadas a proteínas inducidas por NSC 314622, un nuevo veneno de topoisomerasa I no camptotecina". Farmacología molecular . 54 (1): 50–58. doi :10.1124/mol.54.1.50. ISSN  0026-895X. PMID  9658189.
  19. ^ Antony, Smitha; Jayaraman, Muthusamy; Laco, Gary; Kohlhagen, Glenda; Kohn, Kurt W.; Cushman, Mark; Pommier, Yves (1 de noviembre de 2003). "Inducción diferencial de complejos de escisión de ADN-topoisomerasa I por la indenoisoquinolina MJ-III-65 (NSC 706744) y camptotecina: análisis de secuencia de bases y actividad contra las topoisomerasas I resistentes a la camptotecina". Investigación sobre el cáncer . 63 (21): 7428–7435. ISSN  0008-5472. PMID  14612542.
  20. ^ Park, Eun-Jung; Kondratyuk, Tamara P.; Morrell, Andrew; Kiselev, Evgeny; Conda-Sheridan, Martin; Cushman, Mark; Ahn, Soyoun; Choi, Yongsoo; White, Jerry J.; van Breemen, Richard B.; Pezzuto, John M. (abril de 2011). "Inducción de la actividad del receptor X de retinoides y consiguiente regulación positiva de p21WAF1/CIP1 por indenoisoquinolinas en células MCF7". Cancer Prevention Research (Filadelfia, Pensilvania) . 4 (4): 592–607. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-10-0004. ISSN  1940-6207. PMC 5554444. PMID 21464033  . 
  21. ^ Jagtap, Prakash G.; Baloglu, Erkan; Southan, Garry J.; Mabley, Jon G.; Li, Hongshan; Zhou, Jing; van Duzer, John; Salzman, Andrew L.; Szabó, Csaba (1 de agosto de 2005). "Descubrimiento de potentes inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 a partir de la modificación de indeno[1,2-c]isoquinolinona". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (16): 5100–5103. doi :10.1021/jm0502891. ISSN  0022-2623. PMID  16078828.
  22. ^ Marzi, Leticia; Sol, Yilun; Huang, Shar-yin N.; James, Amy; Difilippantonio, Simone; Pommier, Yves (1 de agosto de 2020). "La indenoisoquinolina LMP517: un nuevo agente antitumoral dirigido tanto a TOP1 como a TOP2". Terapéutica molecular del cáncer . 19 (8): 1589-1597. doi :10.1158/1535-7163.MCT-19-1064. ISSN  1535-7163. PMC 7415565 . PMID  32430490. 
  23. ^ ab Tang, Zhichao; Wu, Chengzhe; Wang, Tianlin; Lao, Kejing; Wang, Yejun; Liu, Linyi; Muyaba, Moses; Xu, Pei; He, Conghui; Luo, Guoshun; Qian, Zhouyang (8 de agosto de 2016). "Diseño, síntesis y evaluación de derivados de 6-aril-indenoisoquinolona que actúan de forma dual sobre ERα y VEGFR-2 como agentes contra el cáncer de mama". Revista Europea de Química Medicinal . 118 : 328–339. doi :10.1016/j.ejmech.2016.04.029. ISSN  0223-5234. PMID  27176944.
  24. ^ Xu, Xiaoli; Liu, Fang; Zhang, Shengmiao; Jia, Jianmin; Li, Zhiyu; Guo, Xiaoke; Yang, Yong; Sun, Haopeng; You, Qidong (1 de octubre de 2013). "Derivados de indenoisoquinolina como inhibidores de la topoisomerasa I que suprimen la angiogénesis al afectar la vía de señalización de HIF". Biomedicina y farmacoterapia . 67 (8): 715–722. doi :10.1016/j.biopha.2013.06.004. ISSN  0753-3322. PMID  23932721.
  25. ^ Cushman, Mark; Cheng, Leung (enero de 1978). "Síntesis total de cloruro de nitidina". The Journal of Organic Chemistry . 43 (2): 286–288. doi :10.1021/jo00396a024. ISSN  0022-3263.
  26. ^ Cushman, Mark; Dekow, Frederick W. (1978-01-01). "Una síntesis total de la corydalina". Tetrahedron . 34 (10): 1435–1439. doi :10.1016/0040-4020(78)80162-8. ISSN  0040-4020.
  27. ^ ab Cushman, Mark; Dekow, Frederick W. (1979-02-01). "Síntesis de (.+-.)-talictricavina, berlambina y (.+-.)-canadina a partir de un intermediario común". The Journal of Organic Chemistry . 44 (3): 407–409. doi :10.1021/jo01317a020. ISSN  0022-3263.
  28. ^ Chlebek, Jakub; Korábečný, Jan; Doležal, Rafael; Štěpánková, Šárka; Pérez, Daniel I.; Hošťálková, Anna; Opletal, Lubomír; Cahlíková, Lucie; Macáková, Kateřina; Kučera, Tomaš; Hrabinová, Martina (enero de 2019). "Actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa in vitro e in silico de talictricavina y canadina y su penetración prevista a través de la barrera hematoencefálica". Moléculas . 24 (7): 1340. doi : 10,3390/moléculas24071340 . PMC 6480038 . PMID  30959739. 
  29. ^ Iwasa, Kinuko; Gupta, Yash Pal; Cushman, Mark (1981-01-01). "Las configuraciones absolutas de (+)-talictrifolina y (+)-éster metílico del ácido coridálico. Síntesis total de (+)-talictrifolina". Tetrahedron Letters . 22 (25): 2333–2336. doi :10.1016/S0040-4039(01)82899-9. ISSN  0040-4039.
  30. ^ Cushman, Mark; Golebiewski, W. Marek; McMahon, James B.; Buckheit, Robert W.; Clanton, David J.; Weislow, Owen; Haugwitz, Rudiger D.; Bader, John P.; Graham, Lisa; Rice, William G. (septiembre de 1994). "Diseño, síntesis y evaluación biológica de cosalano, un nuevo agente anti-VIH que inhibe múltiples características de la reproducción del virus". Revista de química medicinal . 37 (19): 3040–3050. doi :10.1021/jm00045a008. ISSN  0022-2623. PMID  7932526.
  31. ^ Zhan, Peng; Li, Zhenyu; Liu, Xinyong (septiembre de 2010). "Cosalane y sus análogos: una clase única de agentes anti-VIH". Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 10 (10): 966–976. doi :10.2174/138955710792007222. ISSN  1875-5607. PMID  20540707.
  32. ^ Cushman, Mark; Choong, Tung-Chung; Valko, Joseph T.; Koleck, Mary P. (1980-12-01). "Síntesis total de (.+-.)-chelidonina". Revista de química orgánica . 45 (25): 5067–5073. doi :10.1021/jo01313a011. ISSN  0022-3263.
  33. ^ Reddy, PV Narasimha; Banerjee, Biplab; Cushman, Mark (2 de julio de 2010). "Síntesis total eficiente de amosamida B". Cartas orgánicas . 12 (13): 3112–3114. doi :10.1021/ol101215x. ISSN  1523-7060. PMC 2894265 . PMID  20515072. 
  34. ^ Hughes, Cámaras C.; MacMillan, John B.; Gaudêncio, Susana P.; Fenical, William; La Clair, James J. (2009). "Las ammosamidas A y B se dirigen a la miosina". Edición internacional Angewandte Chemie . 48 (4): 728–732. doi :10.1002/anie.200804107. ISSN  1521-3773. PMC 2820877 . PMID  19097126. 
  35. ^ Devraj, Rajesh; Cushman, Mark (1 de enero de 1996). "Una síntesis versátil en fase sólida de lavendustina A y ciertos análogos biológicamente activos". The Journal of Organic Chemistry . 61 (26): 9368–9373. doi :10.1021/jo961719l. ISSN  0022-3263.
  36. ^ Onoda, Toshihiko; Iinuma, Hironobu; Sasaki, Yumi; Hamada, Masa; Isshiki, Kunio; Naganawa, Hiroshi; Takeuchi, Tomio; Tatsuta, Kuniaki; Umezawa, Kazuo (1 de noviembre de 1989). "Aislamiento de un nuevo inhibidor de tirosina quinasa, Lavendustin A, de Streptomyces griseolavendus". Revista de Productos Naturales . 52 (6): 1252-1257. doi :10.1021/np50066a009. ISSN  0163-3864. PMID  2614420.
  37. ^ Cushman, Mark; Abbaspour, Aziz; Gupta, Yash Pal (1 de mayo de 1983). "Síntesis total de (.+-.)-14-epicorinolina, (.+-.)-corinolina y (.+-.)-6-oxocorinolina". Revista de la Sociedad Química Americana . 105 (9): 2873–2879. doi :10.1021/ja00347a057. ISSN  0002-7863.
  38. ^ Cushman, Mark; Abbaspour, Aziz; Gupta, Yash Pal (1 de julio de 1990). "Síntesis total de (.+-.)-14-epicorinolina, (.+-.)-corinolina y (.+-.)-6-oxocorinolina [Fe de erratas del documento citado en CA98(21):179711f]". Journal of the American Chemical Society . 112 (15): 5898. doi :10.1021/ja00171a050. ISSN  0002-7863.
  39. ^ "Premio de Investigación en Ciencia e Ingeniería del Capítulo Sigma Xi de la Universidad de Purdue".
  40. ^ "Cátedra conjunta Philip S. Portoghese".
  41. ^ "Premio de Cátedra Ole Gisvold en Química Médica". 8 de septiembre de 2015.
  42. ^ "Miembro de la Academia Nacional de Inventores".
  43. ^ "Autor muy prolífico del Journal of Medicinal Chemistry".
  44. ^ "Salón de la Fama de los Innovadores de Purdue".
  45. ^ "Premio a la Excelencia de Antiguos Alumnos del 150º Aniversario de la Universidad de California en San Francisco".
  46. ^ "Cátedra Webster-Sibilsky".
  47. ^ "Beca de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia" (PDF) .
  48. ^ "Premio Chaney Scholar a la investigación excepcional".
  49. ^ "Premio Purdue de Investigación sobre el Cáncer".
  50. ^ ab "Los fideicomisarios de Purdue ratifican nombramientos, honran a administradores y atletas, confirman cambio de plan de jubilación, aprueban compra de carbón". www.purdue.edu . Consultado el 27 de agosto de 2021 .