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NF-κB

Mecanismo de acción de NF-κB . El complejo NF-κB "canónico" clásico es un heterodímero de p50 y RelA, [1] como se muestra. NF-κB espera la activación en el citosol, formando un complejo con la proteína inhibidora IκBα . Varias señales extracelulares pueden ingresar a la célula a través de receptores de membrana y activar la enzima IκB quinasa (IKK). IKK, a su vez, fosforila la proteína IκBα, lo que resulta en ubiquitinación , disociación de IκBα de NF-κB y eventual degradación de IκBα por el proteasoma . El NF-κB activado luego se transloca al núcleo donde se une a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta (RE). El complejo ADN/NF-κB luego recluta otras proteínas como coactivadores y ARN polimerasa , que transcriben el ADN corriente abajo en ARNm. A su vez, el ARNm se traduce en proteína, lo que produce un cambio en la función celular. [2] [3] [4] [5]

El factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas ( NF-κB ) es una familia de complejos proteicos de factores de transcripción que controlan la transcripción del ADN , la producción de citocinas y la supervivencia celular. El NF-κB se encuentra en casi todos los tipos de células animales y está involucrado en las respuestas celulares a estímulos como el estrés, las citocinas , los radicales libres , los metales pesados , la irradiación ultravioleta , las LDL oxidadas y los antígenos bacterianos o virales . [2] [3] [4] [6] [7] El NF-κB desempeña un papel clave en la regulación de la respuesta inmunitaria a las infecciones. La regulación incorrecta del NF-κB se ha relacionado con el cáncer, las enfermedades inflamatorias y autoinmunes , el choque séptico , la infección viral y el desarrollo inmunológico inadecuado. El NF-κB también se ha implicado en procesos de plasticidad sináptica y memoria. [8] [9] [10] [11] [12] [13]

Descubrimiento

El NF-κB fue descubierto por Ranjan Sen en el laboratorio del premio Nobel David Baltimore a través de su interacción con una secuencia de 11 pares de bases en el potenciador de la cadena ligera de inmunoglobulina en las células B. [ 14] Trabajos posteriores de Alexander Poltorak y Bruno Lemaitre en ratones y moscas de la fruta Drosophila establecieron que los receptores tipo Toll son activadores universalmente conservados de la señalización del NF-κB. Estos trabajos contribuyeron en última instancia a la concesión del Premio Nobel a Bruce Beutler y Jules A. Hoffmann , quienes fueron los investigadores principales de esos estudios. [15] [16] [17]

Estructura

Todas las proteínas de la familia NF-κB comparten un dominio de homología Rel en su extremo N. Una subfamilia de proteínas NF-κB, que incluye RelA, RelB y c-Rel, tienen un dominio de transactivación en su extremo C. Por el contrario, las proteínas NF-κB1 y NF-κB2 se sintetizan como grandes precursores, p105 y p100, que se procesan para generar las subunidades maduras p50 y p52, respectivamente. El procesamiento de p105 y p100 está mediado por la vía de la ubiquitina / proteasoma e implica la degradación selectiva de su región C-terminal que contiene repeticiones de anquirina . Mientras que la generación de p52 a partir de p100 es un proceso estrechamente regulado, p50 se produce a partir del procesamiento constitutivo de p105. [18] [19] Las proteínas p50 y p52 no tienen capacidad intrínseca para activar la transcripción y, por lo tanto, se ha propuesto que actúen como represores transcripcionales cuando se unen a elementos κB como homodímeros. [20] [21] De hecho, esto confunde la interpretación de los estudios de eliminación de p105, donde la manipulación genética elimina un IκB (p105 de longitud completa) y un probable represor (homodímeros p50) además de un activador transcripcional (el heterodímero RelA-p50).

Miembros

Los miembros de la familia NF-κB comparten homología estructural con la oncoproteína retroviral v-Rel, lo que resulta en su clasificación como proteínas NF-κB/Rel. [2]

Hay cinco proteínas en la familia NF-κB de mamíferos: [22]

Las proteínas NF-κB/Rel se pueden dividir en dos clases, que comparten características estructurales generales: [1]

Diagrama esquemático de la estructura de la proteína NF-κB . [1] Existen dos clases estructurales de proteínas NF-κB: clase I (arriba) y clase II (abajo). Ambas clases de proteínas contienen un dominio de unión al ADN (DBD) N-terminal , que también sirve como interfaz de dimerización para otros factores de transcripción de NF-κB y, además, se une a la proteína inhibidora IκBα . El extremo C-terminal de las proteínas de clase I contiene varias repeticiones de anquirina y tiene actividad de transrepresión . Por el contrario, el extremo C-terminal de las proteínas de clase II tiene una función de transactivación . [2] [3] [4] [5]

A continuación se muestran los cinco miembros de la familia NF-κB humana:

Distribución y evolución de las especies

Además de los mamíferos, el NF-κB también se encuentra en varios animales simples. [23] Estos incluyen cnidarios (como anémonas de mar , corales e hidras ), poríferos (esponjas), eucariotas unicelulares como Capsaspora owczarzaki y coanoflagelados, e insectos (como polillas , mosquitos y moscas de la fruta ). La secuenciación de los genomas de los mosquitos A. aegypti y A. gambiae , y la mosca de la fruta D. melanogaster ha permitido estudios genéticos y evolutivos comparativos sobre el NF-κB. En esas especies de insectos, la activación del NF-κB se desencadena por la vía Toll (que evolucionó de forma independiente en insectos y mamíferos) y por la vía Imd (deficiencia inmunitaria). [24]

Señalización

Efecto de activación

NF-κB (verde) se heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complejo ternario con ADN (naranja) que promueve la transcripción genética. [25]

El NF-κB es crucial en la regulación de las respuestas celulares porque pertenece a la categoría de factores de transcripción primarios de "acción rápida", es decir, factores de transcripción que están presentes en las células en un estado inactivo y no requieren de nueva síntesis de proteínas para activarse (otros miembros de esta familia incluyen factores de transcripción como c-Jun , STAT y receptores de hormonas nucleares ). Esto permite que el NF-κB sea un primer respondedor a estímulos celulares dañinos. Los inductores conocidos de la actividad del NF-κB son muy variables e incluyen especies reactivas de oxígeno ( ROS ), factor de necrosis tumoral alfa ( TNFα ), interleucina 1-beta ( IL-1β ), lipopolisacáridos bacterianos ( LPS ), isoproterenol , cocaína , endotelina-1 y radiación ionizante . [26]

La supresión de la citotoxicidad del factor de necrosis tumoral (apoptosis) por NF-κB se debe a la inducción de enzimas antioxidantes y a la supresión sostenida de las quinasas N-terminales c-Jun (JNK). [27]

El activador del receptor de NF-κB ( RANK ), que es un tipo de TNFR , es un activador central de NF-κB. La osteoprotegerina (OPG), que es un homólogo del receptor señuelo para el ligando de RANK ( RANKL ), inhibe a RANK al unirse a RANKL y, por lo tanto, la osteoprotegerina está estrechamente involucrada en la regulación de la activación de NF-κB. [28]

Muchos productos bacterianos y la estimulación de una amplia variedad de receptores de la superficie celular conducen a la activación de NF-κB y a cambios bastante rápidos en la expresión génica. [2] La identificación de los receptores tipo Toll (TLR) como moléculas de reconocimiento de patrones específicos y el hallazgo de que la estimulación de los TLR conduce a la activación de NF-κB mejoraron nuestra comprensión de cómo los diferentes patógenos activan NF-κB. Por ejemplo, los estudios han identificado a TLR4 como el receptor para el componente LPS de las bacterias Gram-negativas . [29] Los TLR son reguladores clave de las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas. [30]

A diferencia de RelA, RelB y c-Rel, las subunidades p50 y p52 de NF-κB no contienen dominios de transactivación en sus mitades C-terminales. Sin embargo, los miembros p50 y p52 de NF-κB desempeñan papeles críticos en la modulación de la especificidad de la función de NF-κB. Aunque los homodímeros de p50 y p52 son, en general, represores de la transcripción del sitio κB, tanto p50 como p52 participan en la transactivación del gen diana formando heterodímeros con RelA, RelB o c-Rel. [31] Además, los homodímeros p50 y p52 también se unen a la proteína nuclear Bcl-3 , y dichos complejos pueden funcionar como activadores transcripcionales. [32] [33] [34]

Inhibición

En las células no estimuladas, los dímeros de NF-κB son secuestrados en el citoplasma por una familia de inhibidores, llamados IκB (Inhibitor of κB), que son proteínas que contienen múltiples copias de una secuencia llamada repeticiones de anquirina . En virtud de sus dominios de repetición de anquirina, las proteínas IκB enmascaran las señales de localización nuclear (NLS) de las proteínas NF-κB y las mantienen secuestradas en un estado inactivo en el citoplasma. [35]

Las IκB son una familia de proteínas relacionadas que tienen un dominio regulador N-terminal, seguido de seis o más repeticiones de anquirina y un dominio PEST cerca de su extremo C. Aunque la familia IκB consta de IκBα , IκBβ , IκBε y Bcl-3 , la proteína IκB más estudiada y principal es IκBα. Debido a la presencia de repeticiones de anquirina en sus mitades C-terminales, p105 y p100 también funcionan como proteínas IκB. La mitad C-terminal de p100, que a menudo se conoce como IκBδ, también funciona como inhibidor. [36] [37] La ​​degradación de IκBδ en respuesta a estímulos de desarrollo, como los transducidos a través de LTβR , potencia la activación del dímero NF-κB en una vía no canónica dependiente de NIK. [36] [38]

Proceso de activación (canónico/clásico)

La activación del NF-κB se inicia mediante la degradación inducida por señales de las proteínas IκB. Esto ocurre principalmente a través de la activación de una quinasa llamada quinasa IκB (IKK). IKK está compuesta por un heterodímero de las subunidades catalíticas IKKα e IKKβ y una proteína reguladora "maestra" denominada NEMO (modulador esencial de NF-κB) o IKKγ. Cuando se activa mediante señales, que generalmente provienen del exterior de la célula, la quinasa IκB fosforila dos residuos de serina ubicados en un dominio regulador de IκB. Cuando se fosforilan en estas serinas (por ejemplo, las serinas 32 y 36 en IκBα humana), las proteínas IκB se modifican mediante un proceso llamado ubiquitinación , que luego las lleva a ser degradadas por una estructura celular llamada proteasoma .

Con la degradación de IκB, el complejo NF-κB se libera para entrar al núcleo, donde puede "activar" la expresión de genes específicos que tienen sitios de unión al ADN para NF-κB cercanos. La activación de estos genes por NF-κB conduce a la respuesta fisiológica dada, por ejemplo, una respuesta inflamatoria o inmunitaria, una respuesta de supervivencia celular o proliferación celular. La translocación de NF-κB al núcleo se puede detectar inmunocitoquímicamente y medir mediante citometría de barrido láser. [39] NF-κB activa la expresión de su propio represor, IκBα. El IκBα recién sintetizado vuelve a inhibir NF-κB y, por lo tanto, forma un bucle de retroalimentación automática, que da como resultado niveles oscilantes de actividad de NF-κB. [40] Además, varios virus, incluido el virus del SIDA VIH, tienen sitios de unión para NF-κB que controla la expresión de genes virales, que a su vez contribuyen a la replicación viral o patogenicidad viral. En el caso del VIH-1, la activación de NF-κB puede, al menos en parte, estar involucrada en la activación del virus desde un estado latente e inactivo. [41] YopP es un factor secretado por Yersinia pestis , el agente causante de la peste, que previene la ubiquitinación de IκB. Esto hace que este patógeno inhiba eficazmente la vía NF-κB y, por lo tanto, bloquee la respuesta inmune de un humano infectado con Yersinia. [42]

Inhibidores de la actividad de NF-κB

En cuanto a los inhibidores proteicos conocidos de la actividad de NF-κB, uno de ellos es el IFRD1 , que reprime la actividad de p65 de NF-κB al potenciar la desacetilación mediada por HDAC de la subunidad p65 en la lisina 310, favoreciendo el reclutamiento de HDAC3 a p65. De hecho, el IFRD1 forma complejos trimoleculares con p65 y HDAC3. [43] [44]

La proteína desacetilasa dependiente de NAD + y el factor de longevidad SIRT1 inhiben la expresión del gen NF-κB al desacetilar la subunidad RelA/p65 de NF-κB en la lisina 310. [45]

Vía no canónica/alternativa

Un conjunto selecto de estímulos de diferenciación o desarrollo celular, como el receptor de linfotoxina β (LTβR), BAFF o RANKL , activan la vía no canónica NF-κB para inducir el dímero NF-κB/RelB:p52 en el núcleo. En esta vía, la activación de la quinasa inductora de NF-κB (NIK) tras la ligación del receptor condujo a la fosforilación y posterior procesamiento proteasómico de la proteína precursora de NF-κB2 p100 en la subunidad p52 madura de una manera dependiente de IKK1/IKKa. Luego, p52 se dimeriza con RelB para aparecer como una actividad de unión al ADN RelB:p52 nuclear. RelB:p52 regula la expresión de linfocinas homeostáticas, que instruyen la organogénesis linfoide y el tráfico de linfocitos en los órganos linfoides secundarios. [46] A diferencia de la señalización canónica que depende de la degradación mediada por NEMO-IKK2 de IκBα, -β, -ε, la señalización no canónica depende del procesamiento mediado por NIK de p100 en p52. Dadas sus distintas regulaciones, se pensaba que estas dos vías eran independientes entre sí. Sin embargo, se encontró que las síntesis de los componentes de la vía no canónica, a saber, RelB y p52, están controladas por la señalización canónica IKK2-IκB-RelA:p50. [47] Además, la generación de los dímeros canónicos y no canónicos, a saber, RelA:p50 y RelB:p52, dentro del medio celular están interconectados mecánicamente. [47] Estos análisis sugieren que una red integrada del sistema NF-κB subyace a la activación de RelA y RelB que contienen dímeros y que una vía canónica que funciona mal conducirá a una respuesta celular aberrante también a través de la vía no canónica. Lo más intrigante es que un estudio reciente identificó que la señalización canónica inducida por TNF subvierte la actividad no canónica RelB:p52 en los tejidos linfoides inflamados, lo que limita el ingreso de linfocitos. [48] Mecanísticamente, TNF inactivó NIK en células estimuladas por LTβR e indujo la síntesis de ARNm de Nfkb2 que codifica p100; estos juntos acumularon p100 sin procesar de forma potente, lo que atenuó la actividad de RelB. Un papel de p100/ Nfkb2 en dictar el ingreso de linfocitos en el tejido linfoide inflamado puede tener amplias implicaciones fisiológicas.

Además de su papel tradicional en la organogénesis linfoide, la vía no canónica NF-κB también refuerza directamente las respuestas inmunitarias inflamatorias a los patógenos microbianos al modular la señalización canónica NF-κB. Se ha demostrado que p100/ Nfkb2 media la comunicación cruzada selectiva de estímulos y específica del tipo celular entre las dos vías NF-κB y que la comunicación cruzada mediada por Nfkb2 protege a los ratones de los patógenos intestinales. [49] [50] Por otro lado, la falta de regulaciones mediadas por p100 reposiciona RelB bajo el control de la señalización canónica inducida por TNF. De hecho, la inactivación mutacional de p100/ Nfkb2 en el mieloma múltiple permitió que TNF indujera una actividad duradera de RelB, que impartió resistencia en las células de mieloma a los fármacos quimioterapéuticos. [51]

En inmunidad

NF-κB es un factor de transcripción importante que regula los genes responsables de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa . [52] Tras la activación del receptor de células T o B , NF-κB se activa a través de distintos componentes de señalización. Tras la ligadura del receptor de células T, se recluta la proteína quinasa Lck y fosforila los ITAM de la cola citoplasmática de CD3 . Luego, ZAP70 se recluta a los ITAM fosforilados y ayuda a reclutar LAT y PLC-γ , lo que provoca la activación de PKC . A través de una cascada de eventos de fosforilación, el complejo de quinasas se activa y NF-κB puede ingresar al núcleo para regular positivamente los genes involucrados en el desarrollo, la maduración y la proliferación de células T. [53]

En el sistema nervioso

Además de los roles en la mediación de la supervivencia celular, los estudios de Mark Mattson y otros han demostrado que NF-κB tiene diversas funciones en el sistema nervioso , incluyendo roles en la plasticidad , el aprendizaje y la memoria. [54] Además de los estímulos que activan NF-κB en otros tejidos, NF-κB en el sistema nervioso puede ser activado por factores de crecimiento ( BDNF , NGF ) y transmisión sináptica como el glutamato . [9] Todos estos activadores de NF-κB en el sistema nervioso convergen en el complejo IKK y la vía canónica.

Recientemente ha habido un gran interés en el papel del NF-κB en el sistema nervioso. Los estudios actuales sugieren que el NF-κB es importante para el aprendizaje y la memoria en múltiples organismos, incluidos cangrejos, [11] [12] moscas de la fruta, [55] y ratones. [9] [10] El NF-κB puede regular el aprendizaje y la memoria en parte modulando la plasticidad sináptica, [8] [56] la función de la sinapsis, [55] [57] [58] así como regulando el crecimiento de las dendritas [59] y las espinas dendríticas . [58]

Se ha demostrado que los genes que tienen sitios de unión de NF-κB tienen una mayor expresión después del aprendizaje, [10] lo que sugiere que los objetivos transcripcionales de NF-κB en el sistema nervioso son importantes para la plasticidad. Muchos genes objetivo de NF-κB que pueden ser importantes para la plasticidad y el aprendizaje incluyen factores de crecimiento (BDNF, NGF) [60] citocinas ( TNF-alfa , TNFR ) [61] y quinasas ( PKAc ). [56]

A pesar de la evidencia funcional de un papel para los factores de transcripción de la familia Rel en el sistema nervioso, aún no está claro que los efectos neurológicos de NF-κB reflejen la activación transcripcional en las neuronas. La mayoría de las manipulaciones y ensayos se realizan en los entornos de células mixtas que se encuentran in vivo, en cultivos de células "neuronales" que contienen cantidades significativas de glía, o en líneas celulares "neuronales" derivadas de tumores. Cuando las transfecciones u otras manipulaciones se han dirigido específicamente a las neuronas, los puntos finales medidos son típicamente la electrofisiología u otros parámetros muy alejados de la transcripción genética. Las pruebas cuidadosas de la transcripción dependiente de NF-κB en cultivos altamente purificados de neuronas generalmente muestran poca o ninguna actividad de NF-κB. [62] [63]

Algunos de los informes de NF-κB en neuronas parecen haber sido un artefacto de la no especificidad de los anticuerpos. [64] Por supuesto, los artefactos del cultivo celular (por ejemplo, la eliminación de neuronas de la influencia de la glía) también podrían crear resultados espurios. Pero esto se ha abordado en al menos dos enfoques de co-cultivo. Moerman et al. [65] utilizaron un formato de co-cultivo mediante el cual las neuronas y la glía podían separarse después del tratamiento para el análisis EMSA , y descubrieron que el NF-κB inducido por estímulos glutamatérgicos estaba restringido a la glía (y, curiosamente, solo a la glía que había estado en presencia de neuronas durante 48 horas). Los mismos investigadores exploraron el tema en otro enfoque, utilizando neuronas de un ratón transgénico reportero de NF-κB cultivado con glía de tipo salvaje; los estímulos glutamatérgicos nuevamente no se activaron en las neuronas. [66] Algunas de las actividades de unión al ADN observadas en ciertas condiciones (en particular las que se consideran constitutivas) parecen ser resultado de la unión de Sp3 y Sp4 a un subconjunto de secuencias potenciadoras de κB en las neuronas. [67] Esta actividad es inhibida en realidad por el glutamato y otras condiciones que elevan el calcio intraneuronal. En el análisis final, el papel de NF-κB en las neuronas sigue siendo opaco debido a la dificultad de medir la transcripción en células que se identifican simultáneamente por tipo. Ciertamente, el aprendizaje y la memoria podrían verse influenciados por cambios transcripcionales en astrocitos y otros elementos gliales. Y debe considerarse que podría haber efectos mecanísticos de NF-κB además de la transactivación directa de genes.

Importancia clínica

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Cánceres

Las células eucariotas utilizan ampliamente el NF-κB como regulador de los genes que controlan la proliferación y la supervivencia celular. Por ello, muchos tipos diferentes de tumores humanos tienen el NF-κB mal regulado: es decir, el NF-κB es constitutivamente activo. El NF-κB activo activa la expresión de genes que mantienen la proliferación celular y la protegen de condiciones que de otro modo provocarían su muerte por apoptosis . En el cáncer, las proteínas que controlan la señalización del NF-κB están mutadas o se expresan de forma aberrante, lo que conduce a una coordinación defectuosa entre la célula maligna y el resto del organismo. Esto es evidente tanto en la metástasis como en la erradicación ineficiente del tumor por parte del sistema inmunológico. [68]

Las células normales pueden morir cuando se las separa del tejido al que pertenecen, o cuando su genoma no puede funcionar en armonía con la función del tejido: estos eventos dependen de la regulación por retroalimentación de NF-κB y fallan en el cáncer. [69]

Los defectos en el NF-κB aumentan la susceptibilidad a la apoptosis, lo que conduce a un aumento de la muerte celular. Esto se debe a que el NF-κB regula los genes antiapoptóticos, especialmente TRAF1 y TRAF2 , y por lo tanto anula las actividades de la familia de enzimas caspasas , que son fundamentales para la mayoría de los procesos apoptóticos. [70]

En las células tumorales, la actividad de NF-κB se ve potenciada, como por ejemplo en el 41% de los carcinomas nasofaríngeos , [71] cáncer colorrectal , cáncer de próstata y tumores pancreáticos . Esto se debe a mutaciones en los genes que codifican los propios factores de transcripción de NF-κB o en los genes que controlan la actividad de NF-κB (como los genes IκB); además, algunas células tumorales secretan factores que hacen que NF-κB se active. [72] [73] El bloqueo de NF-κB puede hacer que las células tumorales dejen de proliferar, mueran o se vuelvan más sensibles a la acción de los agentes antitumorales. [74] [75] Por tanto, NF-κB es objeto de mucha investigación activa entre las empresas farmacéuticas como objetivo de la terapia contra el cáncer. [76]

Sin embargo, aunque datos experimentales convincentes han identificado a NF-κB como un promotor crítico de la tumorogénesis, lo que crea una sólida justificación para el desarrollo de una terapia antitumoral basada en la supresión de la actividad de NF-κB, se debe tener precaución al considerar la actividad anti-NF-κB como una estrategia terapéutica amplia en el tratamiento del cáncer, ya que los datos también han demostrado que la actividad de NF-κB mejora la sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis y la senescencia. Además, se ha demostrado que el NF-κB canónico es un activador de la transcripción de Fas y el NF-κB alternativo es un represor de la transcripción de Fas. [77] Por lo tanto, NF-κB promueve la apoptosis mediada por Fas en las células cancerosas y, por lo tanto, la inhibición de NF-κB puede suprimir la apoptosis mediada por Fas para perjudicar la supresión tumoral mediada por células inmunes del huésped.

Inflamación

Debido a que NF-κB controla muchos genes involucrados en la inflamación, no es sorprendente que se encuentre que NF-κB es crónicamente activo en muchas enfermedades inflamatorias, como enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, sepsis, gastritis, asma, aterosclerosis [78] y otras. Sin embargo, es importante señalar que la elevación de algunos activadores de NF-κB, como la osteoprotegerina (OPG), se asocia con una mortalidad elevada, especialmente por enfermedades cardiovasculares . [79] [80] El NF-κB elevado también se ha asociado con la esquizofrenia . [81] Recientemente, se ha sugerido la activación de NF-κB como un posible mecanismo molecular para los efectos catabólicos del humo del cigarrillo en el músculo esquelético y la sarcopenia . [82] La investigación ha demostrado que durante la inflamación, la función de una célula depende de señales que activa en respuesta al contacto con células adyacentes y a combinaciones de hormonas, especialmente citocinas que actúan sobre ella a través de receptores específicos. [83] El fenotipo de una célula dentro de un tejido se desarrolla a través de la estimulación mutua de señales de retroalimentación que coordinan su función con otras células; esto es especialmente evidente durante la reprogramación de la función celular cuando un tejido está expuesto a la inflamación, porque las células alteran su fenotipo y expresan gradualmente combinaciones de genes que preparan el tejido para la regeneración después de que se elimina la causa de la inflamación. [83] [84] Particularmente importantes son las respuestas de retroalimentación que se desarrollan entre las células residentes en el tejido y las células circulantes del sistema inmunológico. [84]

La fidelidad de las respuestas de retroalimentación entre los diversos tipos de células y el sistema inmunológico depende de la integridad de los mecanismos que limitan el rango de genes activados por NF-κB, permitiendo solo la expresión de genes que contribuyen a una respuesta inmunológica eficaz y, posteriormente, una restauración completa de la función tisular después de la resolución de la inflamación. [84] En el cáncer, los mecanismos que regulan la expresión genética en respuesta a estímulos inflamatorios se alteran hasta el punto de que una célula deja de vincular su supervivencia con los mecanismos que coordinan su fenotipo y su función con el resto del tejido. [69] Esto a menudo es evidente en la regulación gravemente comprometida de la actividad de NF-κB, que permite que las células cancerosas expresen cohortes anormales de genes diana de NF-κB. [85] Esto da como resultado que no solo las células cancerosas funcionen de manera anormal: las células del tejido circundante alteran su función y dejan de apoyar exclusivamente al organismo. Además, varios tipos de células en el microambiente del cáncer pueden cambiar sus fenotipos para apoyar el crecimiento del cáncer. [86] [87] [88] La inflamación, por lo tanto, es un proceso que pone a prueba la fidelidad de los componentes del tejido porque el proceso que conduce a la regeneración del tejido requiere la coordinación de la expresión genética entre diversos tipos de células. [83] [89]

NEMO

El síndrome de deficiencia de NEMO es una enfermedad genética poco frecuente relacionada con una falla en IKBKG que, a su vez, activa el NF-κB. Afecta principalmente a varones y tiene un conjunto de síntomas y pronósticos muy variables. [90]

Envejecimiento y obesidad

El NF-κB se expresa cada vez más con la obesidad y el envejecimiento, [91] lo que resulta en niveles reducidos de la proteína antiinflamatoria, proautofagia y antiresistencia a la insulina sirtuina 1. El NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a , que inhibe la síntesis de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) al unirse a su región promotora , [92] lo que resulta en niveles más bajos de sirtuina 1.

El NF-κB y la interleucina 1 alfa se inducen mutuamente en las células senescentes en un ciclo de retroalimentación positiva que provoca la producción de factores de fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [93] El NF-κB y la enzima degradadora de NAD CD38 también se inducen mutuamente. [94]

El NF-κB es un componente central de la respuesta celular al daño. [95] El NF-κB se activa en una variedad de tipos de células que experimentan un envejecimiento normal o acelerado . [95] La inhibición genética o farmacológica de la activación del NF-κB puede retrasar la aparición de numerosos síntomas y patologías relacionados con el envejecimiento. [95] Este efecto puede explicarse, en parte, por el hallazgo de que la reducción del NF-κB reduce la producción de especies reactivas de oxígeno derivadas de las mitocondrias que pueden dañar el ADN . [95]

Adicción

NF-κB es uno de los varios objetivos transcripcionales inducidos de ΔFosB que facilita el desarrollo y mantenimiento de una adicción a un estímulo. [96] [97] [98] En el putamen caudado , la inducción de NF-κB se asocia con aumentos en la locomoción, mientras que en el núcleo accumbens , la inducción de NF-κB mejora el efecto de refuerzo positivo de una droga a través de la sensibilización de recompensa . [97]

Inhibidores no farmacológicos

También se ha demostrado que muchos productos naturales (incluidos los antioxidantes) que se han promocionado por su actividad anticancerígena y antiinflamatoria inhiben el NF-κB. Existe una patente estadounidense controvertida (patente estadounidense 6.410.516) [100] que se aplica al descubrimiento y uso de agentes que pueden bloquear el NF-κB con fines terapéuticos. Esta patente está involucrada en varias demandas, incluida Ariad v. Lilly . Trabajos recientes de Karin, [101] Ben-Neriah [102] y otros han destacado la importancia de la conexión entre el NF-κB, la inflamación y el cáncer, y han subrayado el valor de las terapias que regulan la actividad del NF-κB. [103]

Los extractos de varias hierbas y plantas dietéticas son inhibidores eficientes de la activación de NF-κB in vitro. [104] Se ha demostrado que la nobiletina , un flavonoide aislado de las cáscaras de cítricos, inhibe la vía de señalización de NF-κB en ratones. [105] Se ha demostrado que la proteína circumsporozoíto de Plasmodium falciparum es un inhibidor de NF-κB. [106] Asimismo, se ha descubierto que varios withanólidos de Withania somnifera (Ashwagandha) tienen efectos inhibidores sobre NF-κB a través de la inhibición de la degradación de IκBα mediada por ubiquitina mediada por proteasoma . [107] [108]

Como objetivo farmacológico

La activación aberrante del NF-κB se observa con frecuencia en muchos tipos de cáncer. Además, la supresión del NF-κB limita la proliferación de células cancerosas. Además, el NF-κB es un factor clave en la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, los métodos de inhibición de la señalización del NF-κB tienen una posible aplicación terapéutica en el cáncer y las enfermedades inflamatorias. [109] [110]

Tanto las vías canónicas como las no canónicas de NF-κB requieren la degradación proteosomal de los componentes de la vía reguladora para que se produzca la señalización de NF-κB. El inhibidor del proteosoma Bortezomib bloquea ampliamente esta actividad y está aprobado para el tratamiento del linfoma de células del manto y el mieloma múltiple impulsados ​​por NF-κB . [111] [112]

El descubrimiento de que la activación de la translocación nuclear de NF-κB puede separarse de la elevación del estrés oxidativo [113] ofrece una vía prometedora de desarrollo para estrategias dirigidas a la inhibición de NF-κB.

El fármaco denosumab actúa para aumentar la densidad mineral ósea y reducir las tasas de fracturas en muchos subgrupos de pacientes al inhibir RANKL . RANKL actúa a través de su receptor RANK , que a su vez promueve NF-κB, [114] RANKL normalmente funciona permitiendo la diferenciación de osteoclastos de monocitos.

El disulfiram , el olmesartán y los ditiocarbamatos pueden inhibir la cascada de señalización de NF-κB. [115] Se han realizado esfuerzos para desarrollar un inhibidor directo de NF-κB con compuestos como (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 e IT-901. [116] [117] [118] (-)-DHMEQ y PBS-1086 son aglutinantes irreversibles de NF-κB, mientras que IT-603 e IT-901 son aglutinantes reversibles. DHMEQ se une covalentemente a Cys 38 de p65. [119]

Se afirma que los efectos antiinflamatorios de la anatabina son el resultado de la modulación de la actividad de NF-κB. [120] Sin embargo, los estudios que afirman su beneficio utilizan dosis anormalmente altas en el rango milimolar (similar a la concentración de potasio extracelular), que es poco probable que se alcancen en humanos.

BAY 11-7082 también se ha identificado como un fármaco que puede inhibir la cascada de señalización de NF-κB. Es capaz de prevenir la fosforilación de IKK-α de manera irreversible, de modo que se produce una regulación negativa de la activación de NF-κB. [121]

Se ha demostrado que la administración de BAY 11-7082 rescató la funcionalidad renal en ratas Sprague-Dawley con diabetes inducida al suprimir el estrés oxidativo regulado por NF-κB. [122]

Las investigaciones han demostrado que la N-aciletanolamina, palmitoiletanolamida, es capaz de inhibir el NF-κB mediada por PPAR. [123]

El objetivo biológico de iguratimod , un fármaco comercializado para tratar la artritis reumatoide en Japón y China, era desconocido en 2015, pero el mecanismo de acción principal parecía ser prevenir la activación de NF-κB. [124]

Véase también

Notas

  1. ^ En otras palabras, la represión de c-Fos permite que ΔFosB se acumule dentro de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens más rápidamente porque se induce selectivamente en este estado. [98]
  2. ^ Se ha implicado a ΔFosB en causar tanto aumentos como disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; [97] [99] esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.

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