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Relativo

El factor de transcripción p65, también conocido como factor nuclear NF-kappa-B subunidad p65, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RELA . [5]

RELA, también conocida como p65, es una proteína asociada a REL involucrada en la formación del heterodímero de NF-κB , la translocación nuclear y la activación. [6] NF-κB es un complejo de factores de transcripción esencial involucrado en todos los tipos de procesos celulares, incluido el metabolismo celular, la quimiotaxis , etc. La fosforilación y acetilación de RELA son modificaciones postraduccionales cruciales necesarias para la activación de NF-κB. También se ha demostrado que RELA modula las respuestas inmunes, y la activación de RELA está asociada positivamente con múltiples tipos de cáncer.

Gen y expresión

RELA, u homólogo A del oncogén viral de la reticuloendoteliosis aviar v-rel, también se conoce como p65 o NFKB3. [7] Se encuentra en el cromosoma 11 q13 y su secuencia de nucleótidos tiene una longitud de 1473 nucleótidos. [8] La proteína RELA tiene cuatro isoformas, siendo la más larga y predominante la de 551 aminoácidos. RELA se expresa junto con p50 en varios tipos de células, incluidas las células epiteliales/endoteliales y los tejidos neuronales. [9]

Estructura

RELA es un miembro de la familia NF-κB, uno de los factores de transcripción esenciales bajo estudio intensivo. Siete proteínas codificadas por cinco genes están involucradas en el complejo NF-κB, a saber, p105 , p100 , p50 , p52 , RELA, c-REL y RELB . [10] Al igual que otras proteínas en este complejo, RELA contiene un dominio de homología REL N-terminal (RHD), y también un dominio de transactivación C-terminal (TAD). RHD está involucrado en la unión del ADN, la dimerización y la interacción del inhibidor NF-κB/REL. Por otro lado, TAD es responsable de interactuar con el complejo de transcripción basal que incluye muchos coactivadores de la transcripción como TBP , TFIIB y CREB-CBP. [10] RELA y p50 es el complejo heterodímero más comúnmente encontrado entre los homodímeros y heterodímeros de NF-κB, y es el componente funcional que participa en la translocación nuclear y la activación de NF-κB.

RELA es una proteína de 65 kDa. [11]

Fosforilación

La fosforilación de RELA desempeña un papel clave en la regulación de la activación y función de NF-κB. Después de la translocación nuclear de NF-κB, RELA sufre modificaciones postraduccionales específicas del sitio para mejorar aún más la función de NF-κB como factor de transcripción. RELA puede fosforilarse en la región RHD o en la región TAD, atrayendo diferentes socios de interacción. Activada por lipopolisacárido (LPS), la proteína quinasa A (PKA) fosforila específicamente la serina 276 en el dominio RHD en el citoplasma, controlando la unión al ADN y la oligomerización de NF-κB. [12] Por otro lado, la quinasa 1 activada por mitógeno y estrés ( MSK1 ) también puede fosforilar RELA en el residuo 276 bajo inducción de TNFα en el núcleo, aumentando la respuesta de NF-κB a nivel transcripcional. [13] La fosforilación de la serina 311 por la proteína quinasa C tipo zeta ( PKCζ ) cumple el mismo propósito. [14] Dos residuos en la región TAD son el objetivo de la fosforilación. Después de la estimulación con IL-1 o TNFα, la serina 529 es fosforilada por la caseína quinasa II ( CKII ), [15] mientras que la serina 536 es fosforilada por las quinasas IκB (IKK). En respuesta al daño del ADN, la subunidad quinasa ribosómica 1 (RSK1) también tiene la capacidad de fosforilar RELA en la serina 536 de una manera dependiente de p53. [16] Un par de otras quinasas también pueden fosforilar RELA en diferentes condiciones, incluyendo la glucógeno-sintasa quinasa-3β ( GSK3β ), AKT/fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la quinasa activadora de NF-κB (NAK, es decir, quinasa de unión a TANK-1 ( TBK1 ) y quinasa asociada a TRAF2 (T2K)). [10] El hecho de que RELA pueda ser modificado por una colección de quinasas a través de la fosforilación en diferentes sitios/regiones dentro de la proteína bajo diferentes estimulaciones podría sugerir un efecto sinérgico de estas modificaciones. La fosforilación en estos sitios mejora la respuesta transcripcional de NF-κB a través de una unión más estrecha a los coactivadores de la transcripción. Por ejemplo, la unión de CBP y p300 a RELA se mejora cuando se fosforila la serina 276 o 311. [10] El estado de varios sitios de fosforilación determina la estabilidad de RELA mediada por la proteólisis mediada por ubiquitina. [17] [18] [19] También se observa fosforilación específica del tipo de célula para RELA. La fosforilación de sitios múltiples es común en las células endoteliales, y diferentes tipos de células pueden contener diferentes estímulos, lo que lleva a la fosforilación dirigida de RELA por diferentes quinasas. Por ejemplo, se ha descubierto que IKK2 es el principal responsable de la fosforilación de la serina 536 en monocitos y macrófagos, o de la unión del receptor CD40 en las células estrelladas hepáticas. [9] IKK1 funciona como la principal quinasa que fosforila la serina 536 bajo diferentes estímulos, como la activación del ligando del receptor de linfotoxina-β (LTβR). [9]

Acetilación

Los estudios in vivo revelaron que RELA también está bajo modificación de acetilación en el núcleo, que es tan importante como la fosforilación como una modificación postraduccional de las proteínas. Las lisinas 218, 221 y 310 son objetivos de acetilación dentro de RELA, y la respuesta a la acetilación es específica del sitio. [10] Por ejemplo, la acetilación de la lisina 221 facilita la disociación de RELA de IκBα y mejora su afinidad de unión al ADN. La acetilación de la lisina 310 es indispensable para la actividad transcripcional completa de RELA, pero no afecta su capacidad de unión al ADN. La hipótesis sobre la acetilación de RELA sugiere que la acetilación ayuda a su posterior reconocimiento por coactivadores transcripcionales con bromodominios, que están especializados en reconocer residuos de lisina acetilados. [10] Se encontró que la acetilación de las lisinas 122 y 123 está correlacionada negativamente con la activación transcripcional de RELA. Mecanismos desconocidos median la acetilación de RELA posiblemente usando p300/CBP y coactivadores asociados al factor p300/CBP bajo estimulación con TNFα o acetato de miristato de forbol (PMF) tanto in vivo como in vitro. [10] RELA también está bajo el control de la desacetilación a través de HDAC, y HDAC3 es el mediador de este proceso tanto in vivo como in vitro. [9] [10]

Metilación

La metilación de la lisina 218 y 221 juntas o de la lisina 37 sola en el dominio RHD de RELA puede conducir a una mayor respuesta a citocinas como IL-1 en cultivos de células de mamíferos. [20]

Interacciones

Como miembro prototípico del complejo heterodímero del NF-κB, junto con p50, RELA/p65 interactúa con varias proteínas tanto en el citoplasma como en el núcleo durante el proceso de activación clásica del NF-κB y translocación nuclear. En el estado inactivo, el complejo RELA/p50 es secuestrado principalmente por IκBα en el citosol. TNFα, LPS y otros factores sirven como inductores de activación, seguidos de fosforilación en los residuos 32 y 36 de IκBα, lo que conduce a una rápida degradación de IκBα a través del sistema ubiquitina-proteasomal y la posterior liberación del complejo RELA/p50. [10] La señal de localización nuclear de RELA que solía ser secuestrada por IκBα ahora está expuesta y se produce una rápida translocación del NF-κB. En paralelo, existe una vía de activación de NF-κB no clásica que implica la escisión proteolítica de p100 en p52 en lugar de p50. Este proceso no requiere RELA, por lo que no se discutirá en detalle aquí. [10] Después de la localización nuclear de NF-κB debido a la estimulación de TNFα, el heterodímero p50/RELA funcionará como un factor de transcripción y se unirá a una variedad de genes involucrados en todo tipo de procesos biológicos, como la activación/quimiotaxis de leucocitos, la regulación negativa de la vía TNFIKK, el metabolismo celular, el procesamiento de antígenos, solo por nombrar algunos. [21] La fosforilación de RELA en diferentes residuos también permite su interacción con CDK y P-TEFb. La fosforilación en la serina 276 en RELA permite su interacción con P-TEFb que contiene CDK9 y subunidades de ciclina T1, y el complejo fosfo-ser276 RELA-P-TEFb es necesario para la activación de IL-8 y Gro-β. [21] Otro mecanismo está involucrado en la activación de genes precargados con Pol II de manera independiente de la fosforilación de la serina 276 de RELA.

Se ha demostrado que RELA interactúa con:

Papel en el sistema inmunológico

La eliminación de genes NF-κB mediante recombinación homóloga en ratones mostró el papel de estos componentes en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. La eliminación de RELA en ratones es letal en el embrión debido a la apoptosis hepática. [9] También se observa un fallo en la activación de los linfocitos, lo que sugiere que RELA es indispensable para el desarrollo adecuado del sistema inmunitario. En comparación, la eliminación de otros genes relacionados con REL no provocará un fallo en el desarrollo embrionario, aunque también se observan diferentes niveles de defectos. [9] El hecho de que las citocinas como TNFα e IL-1 puedan estimular la activación de RELA también respalda su participación en la respuesta inmunitaria. En general, RELA participa en la inmunidad adaptativa y en las respuestas a los patógenos invasores mediante la activación de NF-κB. Los ratones sin proteínas NF-κB individuales son deficientes en la activación y proliferación de células B y T, la producción de citocinas y el cambio de isotipo. [9] Las mutaciones en RELA también son responsables de la enfermedad inflamatoria intestinal. [9]

Cáncer

Se ha descubierto que la activación de NF-κB/RELA está correlacionada con el desarrollo del cáncer, [92] lo que sugiere el potencial de RELA como biomarcador del cáncer. [93] También se han observado patrones de modificación específicos de RELA en muchos tipos de cáncer. [94] [95]

Próstata

RELA puede tener un papel potencial como biomarcador de la progresión y metástasis del cáncer de próstata, como lo sugiere la asociación encontrada entre la localización nuclear de RELA y la agresividad del cáncer de próstata y la recurrencia bioquímica. [96]

Tiroides

Fuerte correlación entre la localización nuclear de RELA y los parámetros clinicopatológicos del carcinoma papilar de tiroides (PTC), lo que sugiere el papel de la activación de NF-κB en el crecimiento y la agresividad del tumor en el PTC. [97] Además de su uso como biomarcador, la fosforilación de la serina 536 en RELA también se correlaciona con la translocación nuclear y la expresión de algunos genes transactivadores como COX-2 , IL-8 y GST-pi en carcinomas foliculares de tiroides a través del análisis morfoproteómico. [98]

Leucemia

Las mutaciones en el dominio de transactivación de RELA pueden conducir a una disminución de la capacidad de transactivación y esta mutación se puede encontrar en la neoplasia linfoide. [99]

Cabeza y cuello

La localización nuclear de NF-κB/RELA se correlaciona positivamente con las micrometástasis tumorales en la linfa y la sangre y negativamente con el resultado de supervivencia del paciente con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). [100] Esto sugiere un papel de NF-κB/RELA como un posible objetivo para la terapia dirigida.

Mama

Existe una asociación tanto física como funcional entre RELA y el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR), y la posterior activación de la transcripción del gen c-myc en células de cáncer de mama. [23] Otro artículo informó interacciones entre el receptor de estrógeno (ER) y los miembros de NF-κB, incluidos p50 y RELA. Se muestra que ERα interactúa tanto con p50 como con RELA in vitro e in vivo, y el anticuerpo RELA puede reducir la formación del complejo ERα:ERE. El artículo afirma una represión mutua entre ER y NF-κB. [101]

Afecciones similares a la enfermedad de Behçet monogénica

Cada vez se reconocen más las enfermedades similares a la enfermedad de Behçet y hasta la fecha implican predominantemente variantes de pérdida de función en TNFAIP3 . Sin embargo, se ha informado que una mutación RELA que da como resultado una variante de proteína truncada causa una enfermedad autoinflamatoria grave debido a una señalización NF-κB deteriorada y un aumento de la apoptosis. [102] Los fenotipos asociados con esta enfermedad incluyen el síndrome ulcerativo mucocutáneo y la neuromielitis óptica (NMO).

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