Bortezomib , que se comercializa bajo la marca Velcade , entre otras, es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto . [4] Esto incluye el mieloma múltiple en pacientes que han recibido tratamiento previamente y en aquellos que no lo han recibido. [3] Generalmente se utiliza junto con otros medicamentos. [3] Se administra mediante inyección. [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, cansancio, plaquetas bajas , fiebre, entumecimiento, glóbulos blancos bajos , dificultad para respirar, sarpullido y dolor abdominal. [4] Otros efectos secundarios graves incluyen presión arterial baja , síndrome de lisis tumoral , insuficiencia cardíaca y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible . [4] [3] Está en la clase de medicamentos conocidos como inhibidores del proteasoma . [4] Funciona inhibiendo los proteasomas , complejos celulares que descomponen las proteínas. [3]
El bortezomib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2003 y en la Unión Europea en 2004. [4] [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] Está disponible como medicamento genérico . [6]
Dos ensayos abiertos establecieron la eficacia de bortezomib (con o sin dexametasona ) en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días durante un máximo de ocho ciclos en personas con mieloma múltiple en recaída/refractario que habían recibido un tratamiento intensivo previamente. [7] La fase III demostró la superioridad de bortezomib sobre un régimen de dexametasona en dosis altas (p. ej., TTP medio de 6,2 frente a 3,5 meses y supervivencia a 1 año del 80 % frente al 66 %). [7] Nuevos estudios muestran que bortezomib puede ayudar potencialmente a recuperarse del tratamiento con vincristina en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, al reemplazar la vincristina en el proceso. [8]
También se evaluó el bortezomib junto con otros fármacos para el tratamiento de mielomas múltiples en adultos. Se observó que el bortezomib más lenalidomida más dexametasona , así como el bortezomib más melfalán y prednisona, pueden producir un gran aumento de la supervivencia libre de progresión. [9]
Los efectos gastrointestinales y la astenia son los eventos adversos más comunes. [10] El bortezomib se asocia con neuropatía periférica en el 30% de las personas, lo que resulta en dolor. Esto puede ser peor en personas con neuropatía preexistente . Además, también puede ocurrir mielosupresión que causa neutropenia y trombocitopenia y puede ser limitante de la dosis. Sin embargo, estos efectos secundarios suelen ser leves en relación con el trasplante de médula ósea y otras opciones de tratamiento para personas con enfermedad avanzada. El bortezomib se asocia con una alta tasa de herpes zóster , [11] aunque el aciclovir profiláctico puede reducir el riesgo de esto. [12]
Los efectos secundarios oculares, como el chalazión o el orzuelo, pueden ser más frecuentes en mujeres y han llevado a la interrupción del tratamiento. [13] También se ha informado de nefritis intersticial aguda. [14]
Se descubrió que los polifenoles derivados del extracto de té verde, incluido el galato de epigalocatequina (EGCG), que se esperaba que tuvieran un efecto sinérgico, en cambio reducían la eficacia del bortezomib en experimentos de cultivo celular. [15]
El fármaco es un dipéptido N-protegido y puede escribirse como Pyz-Phe-boroLeu, que significa ácido pirazinoico , fenilalanina y leucina con un ácido borónico en lugar de un ácido carboxílico .
Se ha propuesto que el átomo de boro presente en el bortezomib se une al sitio catalítico del proteasoma 26S [16] con alta afinidad y especificidad. En las células normales, el proteasoma regula la expresión y la función de las proteínas mediante la degradación de las proteínas ubiquitinadas , y también libera a la célula de proteínas anormales o mal plegadas. Los datos clínicos y preclínicos respaldan el papel del proteasoma en el mantenimiento del fenotipo inmortal de las células de mieloma, y los datos de cultivos celulares y xenoinjertos respaldan una función similar en los cánceres de tumores sólidos. Si bien es probable que intervengan múltiples mecanismos, la inhibición del proteasoma puede prevenir la degradación de los factores proapoptóticos, lo que desencadena la muerte celular programada en las células neoplásicas. El bortezomib provoca un cambio rápido y drástico en los niveles de péptidos intracelulares que produce el proteasoma. [17] Se ha demostrado que algunos péptidos intracelulares son biológicamente activos, por lo que el efecto del bortezomib sobre los niveles de péptidos intracelulares puede contribuir a los efectos biológicos y/o secundarios del fármaco.
Después de la administración subcutánea, los niveles plasmáticos máximos son de ~25-50 nM y este pico se mantiene durante 1-2 horas. Después de la inyección intravenosa, los niveles plasmáticos máximos son de ~500 nM pero solo durante ~5 minutos, después de lo cual los niveles caen rápidamente a medida que el fármaco se distribuye a los tejidos (el volumen de distribución es de ~500 L). [18] [19] Ambas vías proporcionan exposiciones iguales al fármaco y una eficacia terapéutica generalmente comparable. La vida media de eliminación es de 9 a 15 horas y el fármaco se elimina principalmente por metabolismo hepático. [20]
La farmacodinamia de bortezomib se determina cuantificando la inhibición del proteasoma en células mononucleares de sangre periférica extraídas de personas que reciben el medicamento.
El bortezomib se fabricó originalmente en 1995 en Myogenics. El fármaco (PS-341) se probó en un pequeño ensayo clínico de fase I en personas con mieloma múltiple . En octubre de 1999, Millennium Pharmaceuticals lo llevó a ensayos clínicos posteriores. [21]
En mayo de 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aprobó el uso de bortezomib (comercializado como Velcade por Millennium Pharmaceuticals Inc.) para el mieloma múltiple, basándose en los resultados del ensayo de fase II SUMMIT. [22] [23] En 2008, el bortezomib fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento inicial de personas con mieloma múltiple. [24] El bortezomib fue aprobado previamente en 2005, para el tratamiento de personas con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa y en 2003, para el tratamiento del mieloma múltiple más refractario. [24]
La aprobación de 2008 se basó en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de control activo en personas no tratadas previamente con mieloma múltiple sintomático. [24] Las personas fueron aleatorizadas para recibir nueve ciclos de melfalán oral (M) más prednisona (P) o MP más bortezomib. [24] Las personas recibieron M (9 mg/m2) más prednisona (60 mg/m2) diariamente durante cuatro días cada 6 semanas o el mismo esquema de MP con bortezomib, 1,3 mg/m2 iv los días 1, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo de 6 semanas durante 4 ciclos y luego una vez a la semana durante 4 semanas durante 5 ciclos. [24] El tiempo hasta la progresión (TTP) fue el criterio de valoración principal de eficacia. [24] La supervivencia general (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta (RR) fueron criterios de valoración secundarios. [24] Las personas elegibles tenían más de 65 años. [24] Se asignó aleatoriamente a un total de 682 personas: 338 para recibir MP y 344 para la combinación de bortezomib más MP. [24] Las características demográficas y de la enfermedad al inicio fueron similares entre los dos grupos. [24]
El ensayo se detuvo después de un análisis provisional preespecificado que mostró una mejora estadísticamente significativa en el TTP con la adición de bortezomib a MP (mediana de 20,7 meses) en comparación con MP (mediana de 15 meses) [HR: 0,54 (IC del 95 %: 0,42, 0,70), p = 0,000002]. [24] La SG, la SSP y la RR también fueron significativamente superiores para la combinación de bortezomib-MP. [24]
En agosto de 2014, bortezomib fue aprobado en los Estados Unidos para el retratamiento de adultos con mieloma múltiple [25] [26] que habían respondido previamente a la terapia con Velcade y habían recaído al menos seis meses después de completar el tratamiento anterior. [26]
En octubre de 2014, el bortezomib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de personas con linfoma de células del manto que no habían recibido tratamiento anteriormente . [26]
En septiembre de 2024 se aprobó una formulación lista para usar de bortezomib para uso médico en los Estados Unidos. [2] [27]
En el Reino Unido, NICE inicialmente recomendó no usar Velcade en octubre de 2006, debido a su costo de aproximadamente £18.000 por persona, y porque los estudios revisados por NICE informaron que solo podía extender la expectativa de vida en un promedio de seis meses sobre el tratamiento estándar. [28] Sin embargo, la compañía propuso posteriormente una reducción de costos vinculada al rendimiento para el mieloma múltiple, [29] y esto fue aceptado. [30]
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