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IFRD1

El regulador del desarrollo relacionado con el interferón 1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IFRD1 . [5] [6] El gen se expresa principalmente en los neutrófilos , el músculo esquelético y cardíaco, el cerebro y el páncreas. [5] [6] Los genes homólogos de rata y ratón del gen regulador del desarrollo relacionado con el interferón 1 (y sus proteínas) también se conocen con el nombre de PC4 [7] y Tis21, respectivamente. IFRD1 es miembro de una familia de genes que comprende un segundo gen, IFRD2, también conocido como SKmc15. [5] [6]

Importancia clínica

Se ha identificado al IFRD1 como un gen modificador de la enfermedad pulmonar por fibrosis quística . En los seres humanos, la función efectora de los neutrófilos depende del tipo de polimorfismo IRFD1 presente en el individuo. Los datos obtenidos en humanos y ratones indican que el IFRD1 tiene un impacto considerable en la patogénesis de la fibrosis quística al regular la función efectora de los neutrófilos. [8]

Inductor de la regeneración muscular

El IFRD1 (también conocido como PC4 o Tis7, ver arriba) participa en el proceso de diferenciación de las células del músculo esquelético. De hecho, la inhibición de la función del IFRD1 en los mioblastos C2C12, mediante la transfección del ADNc del IFRD1 antisentido o la microinyección de anticuerpos anti-IFRD1, previene su diferenciación morfológica y bioquímica al inhibir la expresión de MyoD y miogenina , genes clave del desarrollo muscular. [9] También se ha observado un papel del IFRD1 en la diferenciación muscular in vivo. Los músculos de ratones que carecen de IFRD1 muestran niveles disminuidos de proteína y ARNm de MyoD y miogenina, y después del daño muscular por choque en ratones jóvenes hubo un retraso en la regeneración. [10]

Recientemente se ha demostrado que la regulación positiva de IFRD1 in vivo en músculo lesionado potencia la regeneración muscular al aumentar la producción de células musculares estaminales (células satélite). [11] El mecanismo molecular subyacente radica en la capacidad de IFRD1 para cooperar con MyoD en la inducción de la actividad transcripcional de MEF2C . Esto depende de la capacidad de IFRD1 para unirse selectivamente a MEF2C, inhibiendo así su interacción con HDAC4. [11] [12] Por lo tanto, IFRD1 parece actuar como un cofactor positivo de MyoD. [11] [12] Más recientemente se ha demostrado que IFRD1 potencia la regeneración muscular mediante un segundo mecanismo que potencia MyoD, es decir, reprimiendo la actividad transcripcional de NF-κB, que se sabe que inhibe la acumulación de ARNm de MyoD. IFRD1 reprime la actividad de NF-κB p65 al potenciar la desacetilación mediada por HDAC de la subunidad p65, favoreciendo el reclutamiento de HDAC3 a p65. De hecho, IFRD1 forma complejos trimoleculares con p65 y HDAC3. [11]

Por lo tanto, el IFRD1 puede inducir la regeneración muscular actuando como un regulador fundamental de la vía MyoD a través de múltiples mecanismos. Dada la drástica disminución de células miogénicas que se produce en patologías degenerativas musculares como la distrofia de Duchenne, la capacidad del IFRD1 para potenciar el proceso regenerativo sugiere que el IFRD1 podría ser un objetivo terapéutico.

Interacciones

Se ha demostrado que IFRD1 interactúa con varias proteínas en el complejo SIN3, incluidas SIN3B , SAP30 , NCOR1 y HDAC1 . [13] Además, la proteína IFRD1 se une a MyoD , MEF2C , HDAC4 , HDAC3 y la subunidad p65 de NF-κB , formando complejos trimoleculares con las proteínas HDAC3 y p65 de NF-κB . [11] [12] La proteína IFRD1 también forma homodímeros. [12]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000006652 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001627 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Buanne P, Incerti B, Guardavaccaro D, Avvantaggiato V, Simeone A, Tirone F (noviembre de 1998). "Clonación del gen regulador del desarrollo relacionado con el interferón humano (IFRD1) que codifica la proteína PC4, un miembro de una nueva familia de genes regulados por el desarrollo". Genomics . 51 (2): 233–42. doi :10.1006/geno.1998.5260. PMID  9722946.
  6. ^ abc "Gen Entrez: regulador del desarrollo relacionado con el interferón IFRD1 1".
  7. ^ Tirone F, Shooter EM (marzo de 1989). "Regulación temprana de genes por el factor de crecimiento nervioso en células PC12: inducción de un gen relacionado con el interferón". Proc. Natl. Sci. USA . 86 (6): 2088–92. Bibcode :1989PNAS...86.2088T. doi : 10.1073/pnas.86.6.2088 . PMC 286853 . PMID  2467301. 
  8. ^ Gu Y, Harley IT, Henderson LB, Aronow BJ, Vietor I, Huber LA, Harley JB, Kilpatrick JR, Langefeld CD, Williams AH, Jegga AG, Chen J, Wills-Karp M, Arshad SH, Ewart SL, Thio CL, Flick LM, Filippi MD, Grimes HL, Drumm ML, Cutting GR, Knowles MR, Karp CL (abril de 2009). "Identificación de IFRD1 como un gen modificador para la enfermedad pulmonar de fibrosis quística". Nature . 458 (7241): 1039–42. Bibcode :2009Natur.458.1039G. doi :10.1038/nature07811. PMC 2841516 . PMID  19242412. 
  9. ^ Montagnoli A, Guardavaccaro D, Starace G, Tirone F (octubre de 1996). "La sobreexpresión del gen PC3 inducible por el factor de crecimiento nervioso se asocia con la inhibición del crecimiento". Cell Growth Differ . 7 (10): 1327–36. PMID  8891336.
  10. ^ Vadivelu SK, Kurzbauer R, Dieplinger B, Zweyer M, Schafer R, Wernig A, Vietor I, Huber LA (abril de 2004). "Regeneración muscular y defectos de diferenciación miogénica en ratones que carecen de TIS7". Mol. Cell. Biol . 24 (8): 3514–25. doi :10.1128/mcb.24.8.3514-3525.2004. PMC 381666. PMID  15060170 . 
  11. ^ abcde Micheli L, Leonardi L, Conti F, Maresca G, Colazingari S, Mattei E, Lira SA, Farioli-Vecchioli S, Caruso M, Tirone F (febrero de 2011). "PC4/Tis7/IFRD1 estimula la regeneración del músculo esquelético y participa en la diferenciación de mioblastos como regulador de MyoD y NF-kappaB". J. Biol. química . 286 (7): 5691–707. doi : 10.1074/jbc.M110.162842 . PMC 3037682 . PMID  21127072. 
  12. ^ abcd Micheli L, Leonardi L, Conti F, Buanne P, Canu N, Caruso M, Tirone F (marzo de 2005). "PC4 coactiva MyoD al aliviar la inhibición mediada por la histona desacetilasa 4 del factor potenciador de miocitos 2C". Mol. Cell. Biol . 25 (6): 2242–59. doi :10.1128/MCB.25.6.2242-2259.2005. PMC 1061592. PMID  15743821 . 
  13. ^ Vietor I, Vadivelu SK, Wick N, Hoffman R, Cotten M, Seiser C, Fialka I, Wunderlich W, Haase A, Korinkova G, Brosch G, Huber LA (septiembre de 2002). "TIS7 interactúa con el complejo de histona desacetilasa SIN3 de mamíferos en células epiteliales". EMBO J . 21 (17): 4621–31. doi :10.1093/emboj/cdf461. PMC 125408 . PMID  12198164. 

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