stringtranslate.com

Estricnina

La estricnina ( / ˈ s t r ɪ k n n , - n ɪ n / , STRIK -neen, -⁠nin , EE. UU. principalmente /- n n / -⁠nyne ) [6] [7] es un alcaloide altamente tóxico , incoloro, amargo y cristalino utilizado como pesticida , particularmente para matar pequeños vertebrados como pájaros y roedores . La estricnina, cuando se inhala, se ingiere o se absorbe a través de los ojos o la boca, causa envenenamiento que resulta en convulsiones musculares y eventualmente la muerte por asfixia . [8] Si bien ya no se usa con fines medicinales, se usaba históricamente en pequeñas dosis para fortalecer las contracciones musculares, como un estimulante del corazón [9] e intestinal [10] y una droga para mejorar el rendimiento. La fuente más común son las semillas del árbol Strychnos nux-vomica .

Biosíntesis

Biosíntesis de estricnina
Biosíntesis de estricnina

La estricnina es un alcaloide indólico terpénico que pertenece a la familia Strychnos de alcaloides de Corynanthe , y se deriva de la triptamina y la secologanina . [11] [12] La biosíntesis de la estricnina se resolvió en 2022. [13] La enzima, la estrictosidina sintasa , cataliza la condensación de triptamina y secologanina, seguida de una reacción de Pictet-Spengler para formar estrictosidina . [14] Se han inferido muchos pasos mediante el aislamiento de intermediarios de Strychnos nux-vomica . [15] El siguiente paso es la hidrólisis del acetal , que abre el anillo mediante la eliminación de glucosa (O-Glu) y proporciona un aldehído reactivo. El aldehído naciente es luego atacado por una amina secundaria para producir geissoschizina, un intermediario común de muchos compuestos relacionados en la familia Strychnos . [11]

Una reacción inversa de Pictet-Spengler escinde el enlace C2-C3, mientras que posteriormente se forma el enlace C3-C7 a través de una migración de 1,2-alquilo, una oxidación de una enzima del citocromo P450 a un espiro- oxindol , un ataque nucleofílico del enol en C16 y la eliminación de oxígeno forma el enlace C2-C16 para proporcionar deshidropreakuammicina. [16] La hidrólisis del éster metílico y la descarboxilación conducen a norfluorocurarina. La reducción estereoespecífica del doble enlace endocíclico por NADPH y la hidroxilación proporciona el aldehído de Wieland-Gumlich , que fue aislado por primera vez por Heimberger y Scott en 1973, aunque previamente sintetizado por Wieland y Gumlich en 1932. [15] [17] Para alargar el apéndice en dos carbonos, se añade acetil-CoA al aldehído en una reacción aldólica para producir prestricnina. Luego, la estricnina se forma mediante una fácil adición de la amina con el ácido carboxílico o su tioéster CoA activado , seguido del cierre del anillo mediante el desplazamiento de un alcohol activado.

Síntesis química

Como observaron los primeros investigadores, la estructura molecular de la estricnina, con su conjunto específico de anillos , estereocentros y grupos funcionales de nitrógeno , es un objetivo sintético complejo y ha estimulado el interés por esa razón y por el interés en las relaciones estructura-actividad subyacentes a sus actividades farmacológicas. [18] Uno de los primeros químicos sintéticos que se centró en la estricnina, Robert Burns Woodward , citó al químico que determinó su estructura a través de la descomposición química y estudios físicos relacionados diciendo que "por su tamaño molecular es la sustancia orgánica más compleja conocida" (atribuido a Sir Robert Robinson ). [19] [20]

La primera síntesis total de estricnina fue reportada por el grupo de investigación de RB Woodward en 1954, y es considerada un clásico en este campo. [21] [11] El relato de Woodward publicado en 1954 fue muy breve (3 páginas), [22] pero fue seguido por un informe de 42 páginas en 1963. [23] Desde entonces, la molécula ha recibido una amplia atención continua en los años posteriores por los desafíos a la estrategia y tácticas orgánicas sintéticas presentadas por su complejidad; su síntesis ha sido dirigida y su preparación estereocontrolada lograda de forma independiente por más de una docena de grupos de investigación desde el primer éxito.

Mecanismo de acción

La estricnina es una neurotoxina que actúa como antagonista de los receptores de glicina y acetilcolina . Afecta principalmente a las fibras nerviosas motoras de la médula espinal que controlan la contracción muscular. Un impulso se desencadena en un extremo de una célula nerviosa por la unión de neurotransmisores a los receptores. En presencia de un neurotransmisor inhibidor, como la glicina , una mayor cantidad de neurotransmisores excitadores deben unirse a los receptores antes de que se genere un potencial de acción . La glicina actúa principalmente como un agonista del receptor de glicina, que es un canal de cloruro controlado por ligando en las neuronas ubicadas en la médula espinal y en el cerebro. Este canal de cloruro permite que los iones de cloruro con carga negativa ingresen a la neurona, lo que provoca una hiperpolarización que empuja el potencial de membrana más allá del umbral. La estricnina es un antagonista de la glicina; se une de forma no covalente al mismo receptor, lo que evita los efectos inhibidores de la glicina en la neurona postsináptica. Por lo tanto, los potenciales de acción se desencadenan con niveles más bajos de neurotransmisores excitadores. Cuando se impiden las señales inhibidoras, las neuronas motoras se activan más fácilmente y la víctima tiene contracciones musculares espásticas, lo que resulta en muerte por asfixia. [8] [24] La estricnina se une a la proteína de unión a acetilcolina de Aplysia californica (un homólogo de los receptores nicotínicos ) con alta afinidad pero baja especificidad, y lo hace en múltiples conformaciones. [25]

Toxicidad

En dosis altas, la estricnina es muy tóxica para los humanos (la dosis oral letal mínima en adultos es de 30 a 120 mg) y para muchos otros animales ( la DL50 oral = 16 mg/kg en ratas, 2 mg/kg en ratones), [26] y el envenenamiento por inhalación, ingestión o absorción a través de los ojos o la boca puede ser fatal. Las semillas de S. nux-vomica generalmente son efectivas como veneno solo cuando se trituran o mastican antes de tragarlas porque el pericarpio es bastante duro e indigerible; por lo tanto, los síntomas de envenenamiento pueden no aparecer si las semillas se ingieren enteras. [27] [28]

Toxicidad animal

Lobos envenenados con estricnina en el Parque Nacional de Abruzzo , Italia, 1924.

La intoxicación por estricnina en animales suele producirse por la ingestión de cebos diseñados para su uso contra tuzas, ratas, ardillas, topos, ardillas listadas y coyotes. La estricnina también se utiliza como raticida , pero no es específica para este tipo de plagas no deseadas y puede matar a otros animales pequeños. [29] [30] En los Estados Unidos, la mayoría de los cebos que contienen estricnina han sido sustituidos por cebos de fosfuro de zinc desde 1990. En la Unión Europea, los raticidas con estricnina están prohibidos desde 2006. Algunos animales son inmunes a la estricnina; normalmente han desarrollado resistencia a los alcaloides venenosos de la estricnina presentes en la fruta que comen, como los murciélagos frugívoros . El escarabajo de la farmacia tiene una levadura intestinal simbiótica que le permite digerir la estricnina pura.

La toxicidad de la estricnina en ratas depende del sexo. Es más tóxica para las hembras que para los machos cuando se administra por inyección subcutánea o intraperitoneal . Las diferencias se deben a mayores tasas de metabolismo de los microsomas hepáticos de las ratas macho. Los perros y los gatos son más susceptibles entre los animales domésticos, se cree que los cerdos son tan susceptibles como los perros y los caballos pueden tolerar cantidades relativamente grandes de estricnina. Las aves afectadas por intoxicación con estricnina presentan caída de las alas, salivación , temblores , tensión muscular y convulsiones . La muerte se produce como resultado de un paro respiratorio . Los signos clínicos de intoxicación por estricnina se relacionan con sus efectos sobre el sistema nervioso central . Los primeros signos clínicos de intoxicación incluyen nerviosismo, inquietud, espasmos musculares y rigidez del cuello. A medida que progresa la intoxicación, los espasmos musculares se vuelven más pronunciados y aparecen de repente convulsiones en todos los músculos esqueléticos. Las extremidades se extienden y el cuello se curva hasta formar opistótonos . Las pupilas se dilatan considerablemente. A medida que se acerca la muerte, las convulsiones se suceden unas a otras con mayor rapidez, gravedad y duración. La muerte se produce por asfixia debido a una parálisis prolongada de los músculos respiratorios. Tras la ingestión de estricnina, los síntomas de intoxicación suelen aparecer entre 15 y 60 minutos después.

Toxicidad humana

Una pintura de 1809 de Charles Bell que representa el opistótonos causado por el tétanos.

Después de la inyección, inhalación o ingestión, los primeros síntomas que aparecen son espasmos musculares generalizados . Aparecen muy rápidamente después de la inhalación o inyección, en tan solo cinco minutos, y tardan algo más en manifestarse después de la ingestión, típicamente aproximadamente 15 minutos. Con una dosis muy alta, el inicio de la insuficiencia respiratoria y muerte cerebral puede ocurrir en 15 a 30 minutos. Si se ingiere una dosis más baja, comienzan a desarrollarse otros síntomas, incluyendo convulsiones , calambres, rigidez , [42] hipervigilancia y agitación . [43] Las convulsiones causadas por intoxicación con estricnina pueden comenzar tan pronto como 15 minutos después de la exposición y durar de 12 a 24 horas. A menudo se desencadenan por imágenes, sonidos o tacto y pueden causar otros síntomas adversos, incluyendo hipertermia , rabdomiólisis , insuficiencia renal mioglobinúrica , acidosis metabólica y acidosis respiratoria . Durante las convulsiones, pueden aparecer midriasis (dilatación anormal), exoftalmos (protrusión de los ojos) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios). [30]

A medida que progresa la intoxicación por estricnina, pueden aparecer taquicardia (latidos cardíacos rápidos), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), cianosis (coloración azulada), diaforesis (sudoración), desequilibrio hidroelectrolitario , leucocitosis (número elevado de glóbulos blancos ), trismo (trismo), risa sardónica (espasmo de los músculos faciales) y opistótonos (espasmo dramático de los músculos de la espalda, que causa arqueamiento de la espalda y el cuello). En casos raros, la persona afectada puede experimentar náuseas o vómitos . [30]

La causa próxima de muerte en caso de intoxicación por estricnina puede ser paro cardíaco , insuficiencia respiratoria , insuficiencia orgánica múltiple o daño cerebral . [30]

Para la exposición ocupacional a la estricnina, la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional y el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional han establecido límites de exposición de 0,15 mg/m3 durante una jornada laboral de 8 horas. [2]

Debido a que la estricnina produce algunos de los síntomas más dramáticos y dolorosos de cualquier reacción tóxica conocida, el envenenamiento por estricnina se retrata a menudo en la literatura y el cine, incluidos los de autores como Agatha Christie y Arthur Conan Doyle . [51]

Tratamiento

No existe antídoto para la intoxicación por estricnina. [52] La intoxicación por estricnina requiere un tratamiento agresivo con control temprano de los espasmos musculares, intubación por pérdida de control de las vías respiratorias, eliminación de toxinas ( descontaminación ), hidratación intravenosa y posibles esfuerzos de enfriamiento activo en el contexto de la hipertermia, así como hemodiálisis en insuficiencia renal (no se ha demostrado que la estricnina se elimine por hemodiálisis). [53] El tratamiento implica la administración oral de carbón activado , que adsorbe la estricnina dentro del tracto digestivo; la estricnina no absorbida se elimina del estómago mediante lavado gástrico , junto con soluciones de ácido tánico o permanganato de potasio para oxidar la estricnina. [54]

Carbón activado

El carbón activado es una sustancia que puede unirse a ciertas toxinas en el tracto digestivo y evitar su absorción en el torrente sanguíneo. [55] La eficacia de este tratamiento, así como el tiempo durante el cual es efectivo después de la ingestión, son objeto de debate. [56] [57] [58] Según una fuente, el carbón activado solo es efectivo una hora después de la ingestión del veneno, aunque la fuente no se refiere específicamente a la estricnina. [59] Otras fuentes específicas sobre la estricnina afirman que el carbón activado puede usarse después de una hora de la ingestión, dependiendo de la dosis y el tipo de producto que contenga estricnina. [60] [57] Por lo tanto, generalmente se prefieren otras opciones de tratamiento al carbón activado. [57] [61]

El uso de carbón activado se considera peligroso en pacientes con vías respiratorias frágiles o estados mentales alterados. [62]

Otros tratamientos

La mayoría de las demás opciones de tratamiento se centran en controlar las convulsiones que surgen de la intoxicación por estricnina. Estos tratamientos implican mantener al paciente en una habitación tranquila y oscura, [63] anticonvulsivos como fenobarbital o diazepam , [53] relajantes musculares como dantroleno , [64] barbitúricos y propofol , [65] y cloroformo o dosis altas de cloral , bromuro , uretano o nitrito de amilo . [66] [67] [68] [69] Si una persona intoxicada puede sobrevivir durante 6 a 12 horas después de la dosis inicial, tiene un buen pronóstico. [53]

La condición sine qua non de la toxicidad de la estricnina es la convulsión "despierto", en la que se produce una actividad tónico-clónica pero el paciente está alerta y orientado durante todo el proceso y después de él. [70] En consecuencia, George Harley (1829-1896) demostró en 1850 que el curare (wourali) era eficaz para el tratamiento del tétanos y el envenenamiento por estricnina.

Farmacocinética

Absorción

La estricnina puede introducirse en el organismo por vía oral, por inhalación o por inyección. Es una sustancia muy amarga y se ha demostrado que en los seres humanos activa los receptores del sabor amargo TAS2R10 y TAS2R46 . [71] [72] [73] La estricnina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. [74]

Distribución

La estricnina es transportada por el plasma y los glóbulos rojos . Debido a la ligera unión a las proteínas , la estricnina abandona el torrente sanguíneo rápidamente y se distribuye a los tejidos corporales. Aproximadamente el 50% de la dosis ingerida puede entrar en los tejidos en 5 minutos. También a los pocos minutos de la ingestión, la estricnina puede detectarse en la orina. Se observó poca diferencia entre la administración oral e intramuscular de estricnina en una dosis de 4 mg. [75] En las personas asesinadas por estricnina, las concentraciones más altas se encuentran en la sangre, el hígado, los riñones y la pared del estómago. La dosis letal habitual es de 60 a 100 mg de estricnina y es fatal después de un período de 1 a 2 horas, aunque las dosis letales varían según el individuo.

Metabolismo

La estricnina se metaboliza rápidamente por el sistema enzimático microsomal del hígado, que requiere NADPH y O2 . La estricnina compite con el neurotransmisor inhibidor glicina, lo que produce un estado excitatorio. Sin embargo, la toxicocinética después de una sobredosis no ha sido bien descrita. En los casos más graves de intoxicación por estricnina, el paciente muere antes de llegar al hospital. La vida media biológica de la estricnina es de aproximadamente 10 horas.

Excreción

Unos minutos después de la ingestión, la estricnina se excreta sin cambios en la orina y representa aproximadamente entre el 5 y el 15% de una dosis subletal administrada durante 6 horas. Aproximadamente entre el 10 y el 20% de la dosis se excreta sin cambios en la orina en las primeras 24 horas. El porcentaje excretado disminuye con el aumento de la dosis. De la cantidad excretada por los riñones, aproximadamente el 70% se excreta en las primeras 6 horas y casi el 90% en las primeras 24 horas. La excreción es prácticamente completa en 48 a 72 horas. [76]

Historia

La estricnina fue el primer alcaloide identificado en plantas del género Strychnos , familia Loganiaceae . Strychnos , nombrado así por Carl Linnaeus en 1753, es un género de árboles y arbustos trepadores del orden Gentianales . El género contiene 196 especies diferentes y se distribuye por las regiones cálidas de Asia (58 especies), América (64 especies) y África (75 especies). Las semillas y la corteza de muchas plantas de este género contienen estricnina.

Los efectos tóxicos y medicinales del Strychnos nux-vomica son bien conocidos desde los tiempos de la antigua India, aunque el compuesto químico en sí no fue identificado y caracterizado hasta el siglo XIX. Los habitantes de estos países tenían conocimiento histórico de las especies Strychnos nux-vomica y frijol de San Ignacio ( Strychnos ignatii ). El Strychnos nux-vomica es un árbol originario de los bosques tropicales de la costa de Malabar en el sur de la India, Sri Lanka e Indonesia, que alcanza una altura de unos 12 metros (39 pies). El árbol tiene un tronco torcido, corto y grueso y la madera es de veta cerrada y muy duradera. El fruto tiene un color naranja y es aproximadamente del tamaño de una manzana grande con una cáscara dura y contiene cinco semillas, que están cubiertas con una sustancia suave similar a la lana. Las semillas maduras parecen discos aplanados, que son muy duros. Estas semillas son la principal fuente comercial de estricnina y fueron importadas y comercializadas por primera vez en Europa como veneno para matar roedores y pequeños depredadores . Strychnos ignatii es un arbusto trepador leñoso de Filipinas. El fruto de la planta, conocido como frijol de San Ignacio, contiene hasta 25 semillas incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen más estricnina que otros alcaloides comerciales. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente las del alcaloide estricnina.

La estricnina fue descubierta por primera vez por los químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en la judía de San Ignacio. [77] [78] En algunas plantas de Strychnos también está presente un derivado 9,10-dimetoxi de la estricnina, el alcaloide brucina . La brucina no es tan venenosa como la estricnina. Los registros históricos indican que se habían utilizado preparados que contenían estricnina (presumiblemente) para matar perros, gatos y pájaros en Europa desde 1640. [76] Supuestamente fue utilizada por el asesino convicto William Palmer para matar a su última víctima, John Cook. [79] También fue utilizada durante la Segunda Guerra Mundial por la Brigada Dirlewanger contra la población civil. [80]

La estructura de la estricnina fue determinada por primera vez en 1946 por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio por Robert B. Woodward . Esta es una de las síntesis más famosas en la historia de la química orgánica. Ambos químicos ganaron el premio Nobel (Robinson en 1947 y Woodward en 1965). [76]

La estricnina se ha utilizado como recurso argumental en los misterios de asesinatos de la autora Agatha Christie . [81]

Otros usos

La estricnina se utilizó popularmente como potenciador del rendimiento atlético y estimulante recreativo a finales del siglo XIX y principios del XX, debido a sus efectos convulsivos . Un ejemplo notorio de su uso fue durante el maratón de los Juegos Olímpicos de 1904 , cuando al atleta de pista y campo Thomas Hicks sus asistentes le administraron sin saberlo una mezcla de claras de huevo y brandy mezclado con una pequeña cantidad de estricnina en un vano intento de aumentar su resistencia. Hicks ganó la carrera, pero estaba alucinando [82] cuando llegó a la línea de meta, y poco después se desplomó. [83]

Maximilian Theodor Buch lo propuso como cura para el alcoholismo en la misma época. Se pensaba que era similar al café, [84] [85] y también se ha utilizado y abusado de forma recreativa. [86] [87]

Sus efectos están bien descritos en la novela de H. G. Wells El hombre invisible : el personaje principal dice: "La estricnina es un gran tónico... para eliminar la flacidez de un hombre". El Dr. Kemp, un conocido, responde: "Es el diablo. Es el paleolítico en una botella". [88]

Véase también

Referencias

  1. ^ Recuperado de SciFinder. [7 de mayo de 2018]
  2. ^ abcde "Estrincnina". CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards . Archivado desde el original el 2017-05-11 . Consultado el 2017-09-15 .
  3. ^ Everett AJ, Openshaw HT, Smith GF (1957). "La constitución de la aspidospermina. Parte III. Reactividad en los átomos de nitrógeno y consideraciones biogenéticas". Journal of the Chemical Society : 1120–1123. doi :10.1039/JR9570001120. S2CID  94111547.
  4. ^ Anvisa (24 de julio de 2023). "RDC Nº 804 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 804 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 25 de julio de 2023). Archivado desde el original el 27 de agosto de 2023 . Consultado el 27 de agosto de 2023 .
  5. ^ ab "Estricnina". Concentraciones inmediatamente peligrosas para la vida o la salud (IDLH) . Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH).
  6. ^ Wells JC (2008). Diccionario de pronunciación Longman (3.ª ed.). Longman. ISBN 978-1-4058-8118-0.
  7. ^ Jones D (2011). Roach P , Setter J , Esling J (eds.). Diccionario de pronunciación de Cambridge English (18.ª ed.). Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-15255-6.
  8. ^ ab Sharma RK (2007). "Venenos espinales". Libro de texto conciso de medicina forense y toxicología (2.ª ed.). Elsevier. págs. 306–308. ISBN 978-81-312-1145-8.
  9. ^ "Muerto por sobredosis de estricnina". Newark Star-Eagle . 12 de julio de 1915 . Consultado el 24 de junio de 2024 .
  10. ^ Munro J (18 de abril de 1914). "Envenenamiento por veronal: caso de recuperación de 125 granos". British Medical Journal . 1 (2781): 854–856. doi :10.1136/bmj.1.2781.854. ISSN  0007-1447. PMC 2300683 . PMID  20767090. S2CID  41592291. Se intentó administrar un enema de agua y jabón, pero el esfínter no funcionaba. Después de una inyección hipodérmica de 1/45 de grano [1,44 mg] de estricnina, se hizo un segundo intento y se logró una buena evacuación del intestino, tras lo cual se inyectó y retuvo media pinta [284 ml] de solución salina normal. [...] Decidimos continuar con el tratamiento ya iniciado, es decir, inyecciones rectales periódicas de solución salina y extracciones de orina mediante catéter, con inhalación de oxígeno en caso de cianosis y estricnina por vía hipodérmica a medida que el pulso se debilitaba. 
  11. ^ abc Bonjoch J, Solé D (septiembre de 2000). "Síntesis de estricnina". Reseñas químicas . 100 (9): 3455–3482. doi :10.1021/cr9902547. PMID  11777429. S2CID  30921537.
  12. ^ Dewick PM (2009). Productos naturales medicinales: un enfoque biosintético (3.ª ed.). Chichester: A John Wiley & Sons. pp. 377–378. ISBN 978-0-470-74167-2.
  13. ^ Hong B, Grzech D, Caputi L, Sonawane P, López CE, Kamileen MO, et al. (julio de 2022). "Biosíntesis de estricnina". Nature . 607 (7919): 617–622. Código Bibliográfico :2022Natur.607..617H. doi :10.1038/s41586-022-04950-4. PMC 9300463 . PMID  35794473. S2CID  250337382. 
  14. ^ Treimer JF, Zenk MH (noviembre de 1979). "Purificación y propiedades de la estrictósidina sintasa, la enzima clave en la formación de alcaloides indólicos". Revista Europea de Bioquímica . 101 (1): 225–233. doi : 10.1111/j.1432-1033.1979.tb04235.x . PMID  510306. S2CID  44588157.
  15. ^ ab Heimberger SI, Scott AI (1973). "Biosíntesis de estricnina". Revista de la Sociedad Química, Comunicaciones Químicas (6): 217–218. doi :10.1039/C39730000217. S2CID  98685777.
  16. ^ Tatsis EC, Carqueijeiro I, Dugé de Bernonville T, Franke J, Dang TT, Oudin A, et al. (agosto de 2017). "Un sistema de tres enzimas para generar el andamiaje del alcaloide Strychnos a partir de un intermediario biosintético central". Nature Communications . 8 (1): 316. Bibcode :2017NatCo...8..316T. doi : 10.1038/s41467-017-00154-x . PMC 5566405 . PMID  28827772. S2CID  205542422. 
  17. ^ Wieland H, Gumlich W (1932). "Über einige neue Reaktionen der Strychnos – Alkaloide. XI" [Sobre algunas reacciones nuevas de los alcaloides de Strychnos. XI]. Annalen der Chemie de Justus Liebig (en alemán). 494 : 191-200. doi :10.1002/jlac.19324940116. S2CID  95378554.
  18. ^ Nicolaou KC, Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (enero de 2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349. S2CID  20559096.
  19. ^ Robinson R (1952). "Estructura molecular de la estricnina, la brucina y la vomicina". Progreso en química orgánica . 1 : 2.
  20. ^ Seeman JI , House MC (2022). "'Por su tamaño, el producto natural más complejo conocido'. ¿Quién merece el crédito por determinar la estructura de la estricnina?". ACS Central Science . 8 (6): 672–681. doi :10.1021/acscentsci.1c01348. PMC 9228570 . PMID  35756373. Por su tamaño molecular, es la sustancia más compleja conocida. citando a Woodward RB, Cava MP, Ollis WD, Hunger A, Daeniker HU, Schenker K (1963). "La síntesis total de estricnina". Tetraedro . 19 (2): 247–288. doi :10.1016/S0040-4020(01)98529-1.
  21. ^ Nicolaou KC, Sorensen EJ (1996). Clásicos en síntesis total: objetivos, estrategias, métodos . Wiley. ISBN 978-3-527-29231-8. [ página necesaria ]
  22. ^ Woodward RB, Cava MP, Ollis WD, Hunger A, Daeniker HU, Schenker K (1954). "La síntesis total de estricnina". Revista de la Sociedad Química Americana . 76 (18): 4749–4751. doi :10.1021/ja01647a088.
  23. ^ Woodward RB (1963). "La síntesis total de estricnina". Experientia . 19 (Supl 2): ​​213–228. doi :10.1016/S0040-4020(01)98529-1. PMID  13305562.
  24. ^ Waring RH, Steventon GB, Mitchell SC (2007). Moléculas de la muerte . Imperial College Press. [ página necesaria ]
  25. ^ Brams M, Pandya A, Kuzmin D, van Elk R, Krijnen L, Yakel JL, et al. (marzo de 2011). "Un modelo estructural y mutagénico para el reconocimiento molecular de estricnina y d-tubocurarina por diferentes receptores de bucle cys". PLOS Biology . 9 (3): e1001034. doi : 10.1371/journal.pbio.1001034 . PMC 3066128 . PMID  21468359. S2CID  14123035. 
  26. ^ "Estricnina". INCHEM: Información sobre seguridad química de organizaciones intergubernamentales . Archivado desde el original el 3 de enero de 2015. Consultado el 14 de diciembre de 2010 .
  27. ^ Koleva II, van Beek TA, Soffers AE, Dusemund B, Rietjens IM (enero de 2012). "Alcaloides en la cadena alimentaria humana: aparición natural y posibles efectos adversos". Molecular Nutrition & Food Research . 56 (1): 30–52. doi :10.1002/mnfr.201100165. PMID  21823220. S2CID  9188046.
  28. ^ Otter J, D'Orazio JL (7 de agosto de 2023). Toxicidad de la estricnina . StatPearls. PMID  29083795. NCBI NBK459306. 
  29. ^ "Venta de estricnina gratuita, un abuso escandaloso de la política liberal del condado". The Weekly Spokesman-Review. 23 de agosto de 1894. Consultado el 5 de junio de 2024 .
  30. ^ abcd "CDC – Base de datos de salud y seguridad en respuesta a emergencias: Biotoxina: estricnina – NIOSH". www.cdc.gov . Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2015 . Consultado el 2 de enero de 2016 .
  31. ^ abcd Tucker RK, Haegele MA (septiembre de 1971). "Toxicidad oral aguda comparativa de pesticidas en seis especies de aves". Toxicología y farmacología aplicada . 20 (1): 57–65. Bibcode :1971ToxAP..20...57T. doi :10.1016/0041-008X(71)90088-3. PMID  5110827. S2CID  41296708.
  32. ^ abc RTECS (1935)
  33. ^ ab Moraillon R, Pinoult L (1978). "Diagnostic et traceement d'intoxications courantes des carnivores" [Diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones comunes de carnívoros]. Rec Med Vet (en francés). 174 (1–2): 36–43.
  34. ^ ab Longo VG, Silvestrini B, Bovet D (mayo de 1959). "Una investigación de las propiedades convulsivas del 5-7-difenil-1-3-diazadamantan-6-01 (1757-IS)". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 126 (1): 41–49. PMID  13642285. S2CID  41814802. Archivado desde el original el 26 de marzo de 2020. Consultado el 5 de febrero de 2017 .
  35. ^ Setnikar I, Murmann W, Magistretti MJ, Da Re P (febrero de 1960). "Amino-metilcromonas, estimulantes del tronco encefálico y antagonistas del pentobarbital". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 128 (2): 176–181. PMID  14445192. S2CID  33238862. Archivado desde el original el 26 de marzo de 2020. Consultado el 5 de febrero de 2017 .
  36. ^ Haas H (octubre de 1960). "[Sobre el 3-piperidino-1-fenil-1-bicicloheptenil-1-propanol (Akineton). 2]". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie (en alemán). 128 : 204–238. PMID  13710192. S2CID  23479593.
  37. ^ Prasad CR, Patnaik GK, Gupta RC, Anand N, Dhawan BN (noviembre de 1981). "Actividad estimulante del sistema nervioso central de la n-(delta 3-cromeno-3-carbonil)-4 iminopiridina (compuesto 69/224)". Indian Journal of Experimental Biology . 19 (11): 1075–1076. PMID  7338366.
  38. ^ Zapata-Ortiz V, Castro De La Mata R , Barantes-Campos R (julio 1961). "[La acción anticonvulsiva de la cocaína]" [La acción anticonvulsiva de la cocaína]. Arzneimittel-Forschung (en alemán). 11 : 657–662. PMID  13787891. S2CID  43797281.
  39. ^ Sandberg F, Kristianson K (septiembre de 1970). "Un estudio comparativo de los efectos convulsivos de los alcaloides de la estricnina". Acta Pharmaceutica Suecica . 7 (4): 329–336. PMID  5480076. S2CID  28220152.
  40. ^ Spector WS (1956). Manual de toxicología . Vol. 1. Filadelfia: WB Saunders Company. pág. 286.
  41. ^ Ward JC, Crabtree DG (1942). "Estrincnina X. Precisión comparativa de los métodos de bioensayo de inyección intraperitoneal y de sonda gástrica". Revista de la Asociación Farmacéutica Estadounidense . 31 (4): 113–115. doi :10.1002/jps.3030310406.
  42. ^ Duverneuil C, de la Grandmaison GL, de Mazancourt P, Alvarez JC (abril de 2004). "Detección por cromatografía líquida/matriz de fotodiodos para la determinación de estricnina en sangre: informe de un caso fatal". Forensic Science International . 141 (1): 17–21. doi :10.1016/j.forsciint.2003.12.010. PMID  15066709. S2CID  42860729.
  43. ^ Santhosh GJ, Joseph W, Thomas M (julio de 2003). "Intoxicación por estricnina". Revista de la Asociación de Médicos de la India . 51 : 739–740. PMID  14621058.
  44. ^ Zenz C, Dickerson OB, Horvath EP (15 de enero de 1994). Medicina del trabajo (3.ª ed.). St. Louis: Mosby. pág. 640. ISBN 978-0-8016-6676-6.
  45. ^ Palatnick W, Meatherall R, Sitar D, Tenenbein M (1997). "Toxicocinética del envenenamiento agudo por estricnina". Revista de toxicología. Toxicología clínica . 35 (6): 617–620. doi :10.3109/15563659709001242. PMID  9365429. S2CID  26117078.
  46. ^ Lewis RG (1996). Propiedades peligrosas de los materiales industriales de Sax . Vol. 1–3 (novena edición). Nueva York: Van Nostrand Reinhold. pág. 3025.
  47. ^ Goodman LS, Gilman AG, Gilman AM (1985). La base farmacológica de la terapéutica . Nueva York: Macmillan Publishing & Co., Inc.
  48. ^ ab Gossel TA, Bricker JD (1994). Principios de toxicología clínica (3.ª ed.). Nueva York: Raven Press. pág. 351.
  49. ^ Migliaccio E, Celentano R, Viglietti A, Viglietti G (1990). "Avvelenamento da stricnina. Un caso clínico" [Intoxicación por estricnina. Un caso clínico]. Minerva Anestesiológica (en italiano). 56 (1–2): 41–42. PMID  2215981. S2CID  30164858.
  50. ^ Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J, eds. (1997). "Estricnina". Toxicología médica: diagnóstico y tratamiento del envenenamiento humano . Baltimore: Williams & Wilkins. págs. 1660–1662.
  51. ^ "La química en su elemento: la estricnina". Royal Society of Chemistry. Archivado desde el original el 23 de junio de 2016. Consultado el 18 de mayo de 2016 .
  52. ^ "Estrincnina: biotoxina | NIOSH | CDC". www.cdc.gov . 2023-05-26 . Consultado el 2024-08-12 .
  53. ^ abc "CDC – Base de datos de salud y seguridad en respuesta a emergencias: Biotoxina: estricnina – NIOSH". www.cdc.gov . Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2015 . Consultado el 2 de enero de 2016 .
  54. ^ Patocka J (diciembre de 2015). Gupta RC (ed.). "Estricnina". Manual de toxicología de agentes de guerra química (2.ª ed.). Elsevier Inc.: 215–222 – vía ResearchGate.
  55. ^ "Uso adecuado del carbón activado (vía oral) - Mayo Clinic". Mayo Clinic . Archivado desde el original el 2024-02-06 . Consultado el 2024-02-06 .
  56. ^ Shadnia S, Moiensadat M, Abdollahi M (abril de 2004). "Un caso de intoxicación aguda por estricnina". Toxicología veterinaria y humana . 46 (2): 76–9. PMID  15080207. S2CID  23272093.
  57. ^ abc Otter J, D'Orazio JL (7 de agosto de 2023). Toxicidad de la estricnina . StatPearls. PMID  29083795. NCBI NBK459306. 
  58. ^ Cooney DO (agosto de 1995). "Evaluación de las pruebas de adsorción de la farmacopea estadounidense para carbones activados y propuestas de cambios". Toxicología veterinaria y humana . 37 (4): 371–7. PMID  8540235. S2CID  67975596.
  59. ^ Lapus RM (abril de 2007). "Carbón activado para intoxicaciones pediátricas: ¿el antídoto universal?" (PDF) . Current Opinion in Pediatrics . 19 (2): 216–222. doi :10.1097/MOP.0b013e32801da2a9. PMID  17496769. S2CID  6728477. Archivado (PDF) desde el original el 2024-02-06 . Consultado el 2024-02-06 .
  60. ^ Hayden JW, Comstock EG (1975). "Uso de carbón activado en intoxicaciones agudas". Toxicología clínica . 8 (5): 515–533. doi :10.3109/15563657508988096. PMID  770060. S2CID  42542989. Archivado desde el original el 8 de marzo de 2024 . Consultado el 6 de febrero de 2024 .
  61. ^ "CDC Strychnine | Datos sobre Strychnine | Preparación y respuesta ante emergencias de salud pública". 16 de enero de 2020. Archivado desde el original el 6 de febrero de 2024. Consultado el 6 de febrero de 2024 .
  62. ^ Smith BA (1990). "Intoxicación por estricnina". Revista de Medicina de Urgencias . 8 (3): 321–325. doi :10.1016/0736-4679(90)90013-L. PMID  2197324.
  63. ^ "Hoja informativa sobre drogas y venenos: Permisos de estricnina: lo que necesita saber". Salud de Queensland . Consultado el 12 de agosto de 2024 .
  64. ^ "Diagnóstico final - Caso 550". path.upmc.edu . Consultado el 12 de agosto de 2024 .
  65. ^ Lages A, Pinho J, Alves R, Capela C, Lourenço E, Lencastre L (16 de mayo de 2013). "Intoxicación por estricnina: informe de un caso". Revista de Casos Médicos . 4 (6): 385–388. doi : 10.4021/jmc1189w . S2CID  54707248.
  66. ^ Cushny AR (1 de enero de 1940). Farmacología y terapéutica (12.ª ed.). Lea y Febiger. ASIN  B000SNDA1U.
  67. ^ Buckley S (septiembre de 1873). "Caso de envenenamiento por estricnina tratado con éxito con atropina". Revista Médica de Edimburgo . 19 (3): 211–213. PMC 5315983 . PMID  29640880. S2CID  4760315. 
  68. ^ "El tratamiento del envenenamiento por estricnina". Journal of the American Medical Association . 98 (23): 1992. 1932. doi :10.1001/jama.1932.02730490038013. Archivado desde el original el 2024-02-06 . Consultado el 2024-02-06 .
  69. ^ "Estrincnina y vómito: la historia no contada de los tratamientos de adicción anteriores en Estados Unidos". 8 de septiembre de 2021. Archivado desde el original el 6 de febrero de 2024. Consultado el 6 de febrero de 2024 .
  70. ^ Boyd RE, Brennan PT, Deng JF, Rochester DF, Spyker DA (marzo de 1983). "Intoxicación por estricnina. Recuperación de acidosis láctica profunda, hipertermia y rabdomiólisis". The American Journal of Medicine . 74 (3): 507–512. doi :10.1016/0002-9343(83)90999-3. PMID  6829597. S2CID  3222667.
  71. ^ Meyerhof W, Batram C, Kuhn C, Brockhoff A, Chudoba E, Bufe B, et al. (febrero de 2010). "Los rangos receptivos moleculares de los receptores humanos del sabor amargo TAS2R". Chemical Senses . 35 (2): 157–170. doi : 10.1093/chemse/bjp092 . PMID  20022913. S2CID  15537937.
  72. ^ Born S, Levit A, Niv MY, Meyerhof W, Behrens M (enero de 2013). "El receptor de sabor amargo humano TAS2R10 está diseñado para acomodar numerosos ligandos diversos". The Journal of Neuroscience . 33 (1): 201–213. doi :10.1523/JNEUROSCI.3248-12.2013. PMC 6618634 . PMID  23283334. S2CID  17263291. 
  73. ^ Meyerhof W, Born S, Brockhoff A, Behrens M (2011). "Biología molecular de los receptores del sabor amargo en mamíferos. Una revisión". Revista de sabores y fragancias . 26 (4): 260–268. doi :10.1002/ffj.2041. S2CID  82519304.
  74. ^ Lambert JR, Byrick RJ, Hammeke MD (mayo de 1981). "Manejo de la intoxicación aguda por estricnina". Revista de la Asociación Médica Canadiense . 124 (10): 1268–1270. PMC 1705440 . PMID  7237316. 
  75. ^ Gupta RC (2009). Manual de toxicología de agentes de guerra química . Elsevier/Academic Press. ISBN 978-0-12-800159-2.OCLC 433545336  .
  76. ^ abc Gupta RC, Patocka J (2009). Manual de toxicología de agentes de guerra química. Londres: Academic Press. pág. 199. ISBN 978-0-08-092273-7Archivado desde el original el 8 de marzo de 2024. Consultado el 20 de octubre de 2020 .
  77. Pelletier PP , Caventou JB (1818). "Note sur un nouvel alkalai" [Nota sobre un nuevo álcali]. Annales de Chimie et de Physique (en francés). 8 : 323–324. Archivado desde el original el 8 de marzo de 2024 . Consultado el 6 de octubre de 2016 .
  78. ^ Pelletier PP, Caventou JB (1819). "Mémoire sur un nouvel alcali vegetal (la stricnina) trouvé dans la feve de Saint-Ignace, la noix vomique, etc" [Memoria sobre un nuevo álcali vegetal (la estricnina) encontrado en el frijol de San Ignacio, la nux-vomica, etc. )]. Annales de Chimie et de Physique (en francés). 10 : 142-176. Archivado desde el original el 8 de marzo de 2024 . Consultado el 6 de octubre de 2016 .
  79. ^ Hayhurst A (2008). ASESINATOS EN Staffordshire . Gloucestershire : The History Press. Págs. 15-36. ISBN. 978-0-7509-4706-0.
  80. ^ Grunberger R (1971). El Reich de 12 años: Una historia social de la Alemania nazi, 1933-1945 . Holt, Rinehart y Winston. pág. 104.
  81. ^ "Asesinado por Agatha Christie: la estricnina y la novela policiaca". www.open.edu . Open University . Archivado desde el original el 20 de agosto de 2017 . Consultado el 27 de julio de 2017 .
  82. ^ Abbott K (7 de agosto de 2012). "El maratón olímpico de 1904 puede haber sido el más extraño de todos". Revista Smithsonian . Consultado el 8 de abril de 2024. Comenzó a alucinar, creyendo que la línea de meta todavía estaba a 20 millas de distancia.
  83. ^ "Thomas Hicks". Olimpiada . Consultado el 17 de enero de 2021 .
  84. ^ Inglis-Arkell E (11 de junio de 2013). "El veneno para ratas estricnina fue una de las primeras drogas que mejoraban el rendimiento". io9 . Gawker Media . Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2015 . Consultado el 23 de noviembre de 2015 .
  85. ^ "Sólo estricnina: medicamentos que los deportistas deben evitar". Archivado desde el original el 28 de mayo de 2015. Consultado el 27 de mayo de 2015 .
  86. ^ "Noticias breves". The Sioux City Journal . 14 de noviembre de 1908. Consultado el 4 de junio de 2024 .
  87. ^ "The Sonics - Strychnine lyrics". Genius.com . Consultado el 4 de junio de 2024 .
  88. ^ Wells HG (1897). "Capítulo 20"  . El hombre invisible  – vía Wikisource .