Los síndromes de Ehlers-Danlos ( EDS ) son un grupo de 13 trastornos genéticos del tejido conectivo . [7] Los síntomas a menudo incluyen articulaciones flojas, dolor en las articulaciones, piel aterciopelada y elástica y formación anormal de cicatrices. [1] Estos pueden notarse en el nacimiento o en la primera infancia. [3] Las complicaciones pueden incluir disección aórtica , dislocaciones articulares , escoliosis , dolor crónico u osteoartritis temprana . [1] [4] La clasificación actual se actualizó por última vez en 2017, cuando se agregaron varias formas más raras de EDS. [1]
El EDS se produce debido a variaciones de más de 19 genes que están presentes al nacer. [1] El gen específico afectado determina el tipo de SED, aunque aún se desconocen las causas genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (SEDh). [1] [8] Algunos casos resultan de una nueva variación que ocurre durante el desarrollo temprano, mientras que otros se heredan de manera autosómica dominante o recesiva . [1] Normalmente, estas variaciones dan como resultado defectos en la estructura o procesamiento de la proteína colágeno o tenascina . [1]
El diagnóstico a menudo se basa en los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas o biopsia de piel , particularmente con hEDS, pero inicialmente las personas pueden ser diagnosticadas erróneamente con hipocondría , depresión o encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica . [4] Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar todos los demás tipos de EDS. [8]
Aún no se conoce una cura [6] y el tratamiento es de apoyo por naturaleza. [4] La fisioterapia y los aparatos ortopédicos pueden ayudar a fortalecer los músculos y dar soporte a las articulaciones. [4] Algunas formas de EDS dan como resultado una esperanza de vida normal , pero aquellas que afectan a los vasos sanguíneos generalmente la disminuyen. [6] Todas las formas de EDS pueden tener resultados fatales para algunos pacientes. [9] [10] [11]
Si bien el SEDh afecta al menos a una de cada 5000 personas en todo el mundo, [1] [12] otros tipos ocurren con frecuencias más bajas. [9] [13] El pronóstico depende del trastorno específico. [4] El exceso de movilidad fue descrito por primera vez por Hipócrates en el año 400 a.C. [14] Los síndromes llevan el nombre de dos médicos, Edvard Ehlers y Henri-Alexandre Danlos , que los describieron a principios del siglo XX. [15]
En 2017, se clasificaron 13 subtipos de EDS utilizando criterios de diagnóstico específicos. [5] Según la Sociedad Ehlers-Danlos , los síndromes también pueden agruparse según los síntomas determinados por mutaciones genéticas específicas. Los trastornos del grupo A son aquellos que afectan la estructura y el procesamiento del colágeno primario. Los trastornos del grupo B afectan el plegamiento y la reticulación del colágeno. El grupo C son trastornos de la estructura y función de la miomatriz. Los trastornos del grupo D son aquellos que afectan la biosíntesis de glucosaminoglicanos . Los trastornos del grupo E se caracterizan por defectos en la vía del complemento. El grupo F son trastornos de los procesos intracelulares y el grupo G se considera formas no resueltas de EDS. [dieciséis]
El EDS hipermóvil (EDSh, anteriormente clasificado como tipo 3) se caracteriza principalmente por una hipermovilidad que afecta tanto a las articulaciones grandes como a las pequeñas. Puede provocar frecuentes subluxaciones articulares (luxaciones parciales) y dislocaciones. En general, las personas con esta variante tienen la piel suave, tersa y aterciopelada, se hematomanen con facilidad y pueden tener dolores musculares y/o óseos crónicos. [5] Afecta a la piel menos que otras formas. No tiene test genético disponible. [17] El SEDh es el más común de los 19 tipos de trastornos del tejido conectivo. Dado que no existe ninguna prueba genética, los proveedores deben diagnosticar el SEDh basándose en lo que saben sobre la afección y los atributos físicos del paciente. Además de los signos generales, los atributos pueden incluir tejidos conectivos defectuosos en todo el cuerpo, problemas musculoesqueléticos e antecedentes familiares. Además de estos signos generales y efectos secundarios, los pacientes pueden tener problemas para sanar. [18]
Las personas embarazadas que padecen SEDh tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones. Algunas posibles complicaciones son la rotura de membranas antes del parto, una caída de la presión arterial con la anestesia, un parto precipitado (parto muy rápido y activo), una mala posición del feto y un aumento del sangrado. Las personas con hEDS pueden correr el riesgo de sufrir caídas, depresión posparto (más que la población general) y una curación lenta del proceso de parto. [19]
La Universidad Médica de Carolina del Sur descubrió una variante genética común en los pacientes con hEDS. [20]
Si bien 12 de los 13 subtipos de SED tienen variaciones genéticas que pueden detectarse mediante pruebas genéticas , no se conoce una causa genética del SEDh. Recientemente, varios laboratorios e iniciativas de investigación han intentado descubrir un gen potencial de hEDS. En 2018, la Sociedad Ehlers-Danlos inició el estudio de Evaluación Genética Hipermóvil de Ehlers-Danlos (HEDGE). [21] El estudio en curso ha examinado a más de 1000 personas a las que se les ha diagnosticado SEDh según los criterios de 2017 para evaluar su genoma en busca de una mutación común. Hasta la fecha, a 200 personas con SEDh se les ha secuenciado el genoma completo y a 500 se les ha secuenciado el exoma completo ; este estudio tiene como objetivo aumentar esas cifras significativamente. [ cita necesaria ]
El Laboratorio Norris, dirigido por Russell Norris, en el Departamento de Medicina Regenerativa y Biología Celular de la Universidad Médica de Carolina del Sur , ha informado sobre resultados prometedores de este aumento de la detección. [22] Utilizando la edición del genoma mediada por CRISPR Cas-9 en modelos de ratón de la enfermedad, el laboratorio ha identificado recientemente un "gen candidato muy potente" [23] para el SEDh. Este hallazgo, y una mayor comprensión de las complicaciones cardíacas asociadas con la mayoría de los subtipos de EDS, ha llevado al desarrollo de múltiples vías farmacológicas involucradas en las enfermedades de la válvula aórtica y mitral . Si bien este gen candidato no ha sido identificado públicamente, el laboratorio de Norris ha realizado varios estudios que implican la secuenciación del genoma de poblaciones pequeñas y ha elaborado una lista funcional de posibles genes de hEDS. Se descubrió que una mutación en COL3A1 [24] en una sola familia con fenotipo hEDS autosómico dominante causaba una reducción de la secreción de colágeno y una sobremodificación del colágeno. En 35 familias, las alteraciones en el número de copias de TPSAB1 , [25] que codifica la alfa-triptasa, se asociaron con niveles elevados de triptasa sérica basal , asociados con disfunción autonómica , trastornos gastrointestinales , síntomas alérgicos y cutáneos y anomalías del tejido conectivo, todo ello concurrente con el fenotipo hEDS. . Por último, la tenascina X , [26] una proteína de la matriz extracelular importante para la mutación del colágeno codificada por el gen TNXB , se ha asociado con el SEDh en pacientes con deficiencia de tenascina X. [ cita necesaria ]
Otra forma en que el laboratorio de Norris intenta encontrar este gen es observando los genes implicados en la formación de la aorta y las válvulas mitrales, ya que estas válvulas suelen prolapsarse o malformarse como síntoma del EDS. Debido a que el SEDh es una enfermedad multiorgánica tan compleja, centrarse en un rasgo distintivo ha demostrado ser exitoso. Un gen encontrado de esta manera es el DZIP1 , que regula el desarrollo de la válvula cardíaca en mamíferos a través de un mecanismo CBY1 -beta-catenina. Las mutaciones en este gen afectan la cascada de beta-catenina implicada en el desarrollo, provocando una malformación de la matriz extracelular, lo que provoca la pérdida de colágeno. La falta de colágeno aquí es consistente con el SEDh y explica los defectos cardíacos "flexibles" de las válvulas mitral y aórtica. Un segundo estudio genético específico del prolapso de la válvula mitral se centró en la vía de señalización del PDGF , que participa en los ligandos del factor de crecimiento y las isoformas del receptor. [27] Las mutaciones en esta vía afectan la capacidad de localizar cilios en varios tipos de células, incluidas las células cardíacas. Con las ciliopatías resultantes , estructuras como el tracto de salida cardíaco , el conjunto de tubos cardíacos y la fusión cardíaca quedan limitadas y/o dañadas. [ cita necesaria ]
El EDS clásico (anteriormente clasificado como tipo 1) se caracteriza por una piel extremadamente elástica, frágil y que se hematoma con facilidad, además de hipermovilidad de las articulaciones. También se observan con frecuencia pseudotumores moluscoides ( hematomas calcificados que se producen sobre los puntos de presión) y esferoides (quistes que contienen grasa que aparecen sobre los antebrazos y las espinillas). Una complicación secundaria de la hiperelasticidad que se presenta en muchos casos de EDS dificulta el cierre de las heridas por sí solas. [28] A veces, el desarrollo motor se retrasa y se produce hipotonía . [5] La variación que causa este tipo de EDS está en los genes COL5A2 , COL5A1 y , con menor frecuencia, COL1A1 . Afecta más a la piel que el SEDh. [28] En el EDS clásico, se observa una gran variación en la presentación de los síntomas. Debido a esta variación, el EDS a menudo ha sido subdiagnosticado. [29] Sin pruebas genéticas, los profesionales de la salud pueden proporcionar un diagnóstico provisional basado en un examen cuidadoso de la boca, la piel y los huesos, así como mediante una evaluación neurológica. [30]
Una buena manera de comenzar el proceso de diagnóstico es observar los antecedentes familiares. El EDS es una afección autosómica dominante, por lo que a menudo se hereda de los padres. [28] Las pruebas genéticas siguen siendo la forma más confiable de diagnosticar el EDS. [31] No se ha encontrado ninguna cura para el EDS tipo 1, pero un curso de ejercicio sin soporte de peso puede ayudar con la tensión muscular, lo que puede ayudar a corregir algunos síntomas del EDS. Los medicamentos antiinflamatorios y los cambios en el estilo de vida pueden ayudar con el dolor en las articulaciones. También se deben tomar decisiones sobre el estilo de vida de los niños que tienen EDS para tratar de prevenir heridas en la piel. Las prendas protectoras pueden ayudar con esto. En una herida, a menudo se usan puntos profundos y se dejan en el lugar por más tiempo de lo normal. [28]
El EDS vascular (anteriormente clasificado como tipo 4) se identifica por una piel delgada, translúcida, extremadamente frágil y que se hematoma con facilidad. También se caracteriza por vasos sanguíneos y órganos frágiles que pueden romperse fácilmente. Las personas afectadas suelen ser de baja estatura y tener el cuero cabelludo fino. También tiene rasgos faciales característicos, que incluyen ojos grandes, barbilla pequeña, mejillas hundidas, nariz y labios delgados y orejas sin lóbulos. [32] Hay hipermovilidad articular, pero generalmente se limita a las articulaciones pequeñas (dedos de manos y pies). Otras características comunes incluyen pie zambo , rotura de tendones y/o músculos, acrogeria (envejecimiento prematuro de la piel de las manos y los pies), venas varicosas de aparición temprana , neumotórax (colapso de un pulmón), recesión de las encías y Disminución de la cantidad de grasa debajo de la piel. [5] Puede ser causado por variaciones en el gen COL3A1 . [32] En raras ocasiones, las variaciones de COL1A1 también pueden causarlo. [13]
La cifoescoliosis EDS (antes clasificada como tipo 6) se asocia con hipotonía grave al nacer, retraso en el desarrollo motor, escoliosis progresiva (presente desde el nacimiento) y fragilidad escleral. Las personas también pueden tener moretones con facilidad, arterias frágiles que son propensas a romperse, córneas inusualmente pequeñas y osteopenia (baja densidad ósea). Otras características comunes incluyen un " hábito marfanoide " caracterizado por dedos largos y delgados ( aracnodactilia ), extremidades inusualmente largas y un tórax hundido ( pectus excavatum ) o tórax protuberante ( pectus carinatum ). [5] Puede ser causado por variaciones en el gen PLOD1 o, en raras ocasiones, en el gen FKBP14 . [33]
La artrocalasia EDS (anteriormente categorizada como tipos 7A y B) se caracteriza por hipermovilidad articular grave y luxación congénita de la cadera . Otras características comunes incluyen piel frágil y elástica con fácil aparición de hematomas, hipotonía , cifoescoliosis ( cifosis y escoliosis ) y osteopenia leve . [5] El colágeno tipo I suele verse afectado. Es muy raro, con alrededor de 30 casos reportados. Es más grave que el tipo de hipermovilidad. Lo causan variaciones en los genes COL1A1 y COL1A2 . [34]
La dermatoparaxis EDS (anteriormente categorizada como tipo 7C) se asocia con una piel extremadamente frágil que provoca hematomas y cicatrices graves; piel flácida y redundante, especialmente en la cara; hipermovilidad que va de leve a grave; y hernias. La causa son variaciones en el gen ADAMTS2 . Es extremadamente raro, con alrededor de 11 casos reportados. [35]
El síndrome de córnea frágil se caracteriza por el adelgazamiento progresivo de la córnea , queratoglobo o queratocono progresivo de aparición temprana , miopía, pérdida de audición y escleróticas azules . [5] [36] Los síntomas clásicos, como articulaciones hiperlaxas y piel hiperelástica, también se observan con frecuencia. [37] Tiene dos tipos. El tipo 1 ocurre debido a variaciones en el gen ZNF469 . El tipo 2 se debe a variaciones en el gen PRDM5 . [36]
El EDS de tipo clásico se caracteriza por hiperextensibilidad de la piel con textura aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas, hipermovilidad articular generalizada con o sin luxaciones recurrentes (con mayor frecuencia hombro y tobillo) y piel que se lastima con facilidad o equimosis espontáneas (decoloraciones de la piel resultantes del sangrado). debajo). [5] Puede ser causado por variaciones en el gen TNXB . [13]
El EDS espondilodisplásico se caracteriza por estatura baja (progresiva en la infancia), hipotonía muscular (que va desde congénita grave hasta aparición tardía leve) y arqueamiento de las extremidades. [5] Puede ser causado por variaciones en ambas copias del gen B4GALT7 . Otros casos pueden ser causados por variaciones en el gen B3GALT6 . Las personas con variaciones en este gen pueden tener cifoescoliosis , dedos ahusados, osteoporosis , aneurismas aórticos y problemas pulmonares. Otros casos pueden ser causados por el gen SLC39A13 . Aquellos con variaciones en este gen tienen ojos protuberantes, palmas de las manos arrugadas, dedos ahusados e hipermovilidad de las articulaciones distales. [38]
El EDS musculocontractural se caracteriza por contracturas múltiples congénitas, característicamente contracturas en aducción-flexión y/o talipes equinovaro ( pie zambo ), rasgos craneofaciales característicos, que son evidentes al nacer o en la primera infancia, y rasgos de la piel como hiperextensibilidad de la piel, hematomas, fragilidad de la piel con cicatrices atróficas y aumento de las arrugas palmares. [5] Puede ser causado por variaciones en el gen CHST14 . Algunos otros casos pueden ser causados por variaciones en el gen DSE . [39]
A partir de 2021, se ha informado que 48 personas tienen mcEDS-CHST14, mientras que 8 personas tienen mcEDS-DSE. [40]
La miopatía de Bethlem 2 , formalmente conocida como EDS miopático (mEDS), se caracteriza por tres criterios principales: hipotonía muscular congénita y/o atrofia muscular que mejora con la edad, contracturas de las articulaciones proximales de la rodilla, cadera y codo, e hipermovilidad de las articulaciones distales. (tobillos, muñecas, pies y manos). [5] Cuatro criterios menores también pueden contribuir al diagnóstico de mEDS. Este trastorno se puede heredar mediante un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo. [16] Se deben completar pruebas moleculares para verificar que estén presentes mutaciones en el gen COL12A1 ; en caso contrario, se deben considerar otras miopatías de tipo colágeno. [dieciséis]
El SED periodontal (pEDS) es un trastorno autosómico dominante [16] caracterizado por cuatro criterios principales: periodontitis grave e intratable de aparición temprana (niñez o adolescencia), falta de encía adherida , placas pretibiales e historia familiar de primer grado. familiar que cumpla criterios clínicos. [5] Ocho criterios menores también pueden contribuir al diagnóstico de pEDS. Las pruebas moleculares pueden revelar mutaciones en los genes C1R o C1S que afectan a la proteína C1r . [dieciséis]
El SED valvular cardíaco (cvEDS) se caracteriza por tres criterios principales: problemas valvulares cardíacos progresivos graves (que afectan las válvulas aórtica y mitral), problemas de la piel como hiperextensibilidad, cicatrices atróficas, piel fina y aparición de hematomas con facilidad, e hipermovilidad articular (generalizada o restringido a articulaciones pequeñas). [5] Cuatro criterios menores pueden ayudar en el diagnóstico del cvEDS. [16] cvEDS es un trastorno autosómico recesivo, heredado a través de la variación en ambos alelos del gen COL1A2 . [41]
Este grupo de trastornos afecta los tejidos conectivos de todo el cuerpo y los síntomas suelen presentarse en las articulaciones, la piel y los vasos sanguíneos. Sin embargo, como el tejido conectivo se encuentra en todo el cuerpo, el EDS puede provocar una variedad de impactos inesperados con cualquier grado de gravedad, y la afección no se limita a las articulaciones, la piel y los vasos sanguíneos. [42] Los efectos pueden variar desde articulaciones ligeramente flojas hasta complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales . [43] Debido a la diversidad de subtipos dentro de la familia del EDS, los síntomas pueden variar ampliamente entre las personas diagnosticadas con EDS. [44]
Los síntomas musculoesqueléticos incluyen articulaciones hiperflexibles que son inestables y propensas a esguinces , dislocaciones , subluxaciones e hiperextensiones . [4] [15] Como resultado de una lesión tisular frecuente, puede haber una aparición temprana de osteoartritis avanzada , [45] enfermedad articular degenerativa crónica, [45] deformidad en cuello de cisne de los dedos, [46] y deformidad en ojal de los dedos. los dedos. La laxitud de tendones y ligamentos ofrece una protección minúscula contra el desgarro de músculos y tendones, pero estos problemas aún persisten. [47]
También pueden estar presentes deformidades de la columna, como escoliosis (curvatura de la columna), cifosis (una joroba torácica), síndrome de la médula espinal anclada , inestabilidad craneocervical (ICC) e inestabilidad atlantoaxial. [48] [49] La osteoporosis y la osteopenia también se asocian con el EDS y la hipermovilidad articular sintomática [50] [51]
También puede haber mialgia (dolor muscular) y artralgia (dolor en las articulaciones), [52] que pueden ser graves e incapacitantes. A menudo se observa el signo de Trendelenburg , lo que significa que al estar de pie sobre una pierna, la pelvis desciende del otro lado. [53] La enfermedad de Osgood-Schlatter , un bulto doloroso en la rodilla, también es común. [54] En los bebés, la marcha puede retrasarse (más allá de los 18 meses de edad) y se produce arrastrar los pies en lugar de gatear. [55]
El tejido conectivo débil causa piel anormal. Esto puede presentarse como elástico o en otros tipos simplemente ser suave como el terciopelo. En todos los tipos, se produce un aumento de la fragilidad, pero el grado varía según el subtipo subyacente. La piel puede desgarrarse y hematomas con facilidad y puede curarse con cicatrices atróficas anormales; [45] Las cicatrices atróficas que parecen papel de fumar son un signo que se observa incluso en aquellos cuya piel podría parecer normal. [1] [15] [28] En algunos subtipos, aunque no en el subtipo hiperlaxo, se producen pliegues cutáneos redundantes, especialmente en los párpados. Los pliegues cutáneos redundantes son áreas de exceso de piel que se encuentran en pliegues. [45] [56]
Otros síntomas cutáneos incluyen pseudotumores moluscoides, [57] especialmente en los puntos de presión, petequias , [58] esferoides subcutáneos, [57] livedo reticularis y pápulas piezogénicas son menos comunes. [59] En el EDS vascular, la piel también puede ser delgada y translúcida. En la dermatosparaxis EDS, la piel es extremadamente frágil y flácida. [1]
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Los tejidos conectivos debilitados pueden provocar prolapso de órganos pélvicos en pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos. [66] Las pacientes femeninas natales también pueden experimentar dificultades para orinar, infecciones frecuentes del tracto urinario e incontinencia debido a anomalías estructurales. [67] También se informa con frecuencia dolor de la cintura pélvica. [68]
La menorragia , la dismenorrea y la dispareunia son síntomas comunes asociados con el síndrome de Ehlers-Danlos [69] y a menudo se confunden con la endometriosis. [69] El sangrado menstrual excesivo a veces puede atribuirse a una agregación plaquetaria inadecuada, pero el colágeno defectuoso conduce a paredes capilares debilitadas, lo que aumenta la probabilidad de hemorragia. [70]
En casos de embarazo, las pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos tienen más probabilidades de experimentar complicaciones durante el parto . [70] La hemorragia posparto y las lesiones maternas, como el desplazamiento pélvico esporádico, la dislocación de la cadera , los ligamentos desgarrados y estirados y el desgarro de la piel, pueden estar relacionados con la estructura alterada de los tejidos conectivos [71]
Las investigaciones sugieren una correlación entre los trastornos del tejido conectivo como el síndrome de Ehlers-Danlos y los problemas estructurales y funcionales del tracto gastrointestinal. [72]
La alta incidencia de trastornos inflamatorios coexistentes sugiere una correlación entre los trastornos del tejido conectivo y el desarrollo de las afecciones antes mencionadas. Las enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa [73] y la enfermedad celíaca [74] son más comunes en pacientes con SED en comparación con los grupos de control. Es de destacar que los pacientes a los que ya se les diagnostica un trastorno inflamatorio intestinal no necesariamente desarrollan síntomas de un trastorno del tejido conectivo, ya que los dos tienen etiologías separadas pero no totalmente confusas. [75] La esofagitis eosinofílica , una afección inflamatoria caracterizada por reacciones de tipo alérgico a diversos alimentos y productos químicos y una remodelación esofágica extensa, es ocho veces más probable en pacientes con trastornos del tejido conectivo en comparación con pacientes sin ellos. [76]
Funcionalmente, la alteración de la motilidad del intestino delgado, el retraso en el vaciamiento gástrico y el retraso en el tránsito colónico se relacionan comúnmente con el EDS. [77] [78] Estos cambios en las velocidades de tránsito dentro del sistema gastrointestinal pueden causar una serie de síntomas, que incluyen, entre otros, dolor abdominal, hinchazón , náuseas , síntomas de reflujo, vómitos , estreñimiento y diarrea [79]
Algunos estudios también sugieren problemas con el hígado , que es en gran parte responsable de la conjugación de la bilirrubina . Aunque la investigación en esta área es escasa, se encontró que los pacientes con hipermovilidad articular tenían tasas más altas de hiperbilirrubinemia indirecta que los grupos de control [80].
Estructuralmente, los cambios dentro de la musculatura del intestino, como el aumento de elastina, pueden provocar una mayor frecuencia de hernias. [72] La laxitud de los ligamentos frenoesofágico y gastrohepático puede provocar una hernia de hiato , [81] [82] que a su vez puede provocar síntomas comúnmente informados, como reflujo ácido , dolor abdominal, saciedad temprana e hinchazón. Los prolapsos de órganos internos y las intususcepciones intestinales ocurren con mayor frecuencia en pacientes con tejidos conectivos debilitados [83]
Aunque las manifestaciones neurogastroenterológicas en los trastornos del tejido conectivo son comunes, aún se desconoce su causa fundamental. [82] La circulación esplácnica, la neuropatía de fibras pequeñas y la distensibilidad vascular alterada han sido identificadas como posibles contribuyentes a las molestias gastrointestinales [84], particularmente en pacientes que tienen una condición autonómica comórbida conocida.
Los dolores de cabeza crónicos son comunes en pacientes con síndrome de Ehlers Danlos, ya sea que estén relacionados con disautonomía , [85] ATM , tensión muscular o inestabilidad craneocervical . La inestabilidad craneocervical es causada por traumatismos en las áreas de la cabeza y el cuello, como conmoción cerebral y latigazo cervical. Los ligamentos del cuello no pueden sanar adecuadamente, por lo que la estructura del cuello no tiene la capacidad de sostener el cráneo, que luego puede hundirse en el tronco del encéfalo, bloqueando el flujo de líquido cefalorraquídeo, lo que a su vez causa disfunción autonómica. [86] [49]
La malformación de Arnold-Chiari [87] también se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con SED debido a la inestabilidad en la unión entre el cráneo y la columna. Esto provoca la herniación de la fosa posterior debajo del agujero magno . [88] El aumento de presión creado por la malformación puede provocar un aplanamiento de la hipófisis , cambios hormonales, dolores de cabeza intensos y repentinos, ataxia y propiocepción deficiente [89]
Las manifestaciones oftalmológicas incluyen miopía , desgarro y desprendimiento de retina , queratocono , esclerótica azul, ojo seco, síndrome de Sjogren , subluxación del cristalino, estrías angioides, pliegues epicánticos , estrabismo , cicatrización corneal, síndrome de córnea frágil, cataratas , fístulas del seno carótido-cavernoso , degeneración macular . . [90]
También pueden ocurrir complicaciones otológicas. La pérdida de audición es común, tanto conductiva como neurosensorial, y suele ser bilateral. [91] La otosclerosis y la inestabilidad de los huesos del oído interno también pueden contribuir a la pérdida de audición [92]
Debido a que a menudo no se diagnostica o se diagnostica erróneamente en la infancia, algunos casos de EDS se han caracterizado erróneamente como abuso infantil. [104] El dolor también puede diagnosticarse erróneamente como un trastorno de conducta o Munchausen por poder . [105]
El dolor asociado con el EDS varía de leve a debilitante. [106]
Todos los tipos de EDS, excepto el tipo hiperlaxo (que afecta a la gran mayoría de las personas con EDS) pueden vincularse positivamente con una variación genética específica [ cita necesaria ] .
Las variaciones en estos genes pueden causar EDS: [13]
Las variaciones en estos genes suelen alterar la estructura, producción o procesamiento del colágeno o de las proteínas que interactúan con el colágeno. El colágeno proporciona estructura y fuerza al tejido conectivo. Un defecto en el colágeno puede debilitar el tejido conectivo de la piel, los huesos, los vasos sanguíneos y los órganos, lo que da lugar a las características del trastorno. [1] Los patrones de herencia dependen del síndrome específico.
La mayoría de las formas de EDS se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que sólo una de las dos copias del gen en cuestión debe alterarse para causar un trastorno. Algunos se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen deben estar alteradas para que una persona se vea afectada. También puede ser una variación individual ( de novo o "esporádica") . Se producen variaciones esporádicas sin herencia alguna. [107]
Se puede hacer un diagnóstico mediante una evaluación del historial médico y la observación clínica. Los criterios de Beighton se utilizan ampliamente para evaluar el grado de hipermovilidad articular. Los estudios bioquímicos y de ADN pueden ayudar a identificar a las personas afectadas. Las pruebas de diagnóstico incluyen pruebas de variantes del gen del colágeno, tipificación del colágeno mediante biopsia de piel, ecocardiograma y actividad de lisil hidroxilasa u oxidasa, pero estas pruebas no pueden confirmar todos los casos, especialmente en casos de una variación no mapeada, por lo que la evaluación clínica sigue siendo importante. Si varios miembros de una familia se ven afectados, el diagnóstico prenatal puede ser posible utilizando una técnica de información del ADN conocida como estudio de vinculación. [108] El conocimiento sobre EDS entre todo tipo de profesionales es pobre. [109] [110] Se están realizando investigaciones para identificar marcadores genéticos para todos los tipos. [111]
Varios trastornos comparten algunas características con el EDS. Por ejemplo, en la cutis laxa , la piel está suelta, colgante y arrugada. En el EDS, la piel se puede separar del cuerpo, pero es elástica y vuelve a la normalidad cuando se suelta. En el síndrome de Marfan , las articulaciones son muy móviles y se producen complicaciones cardiovasculares similares. Las personas con EDS tienden a tener una apariencia " marfanoide " (p. ej., altas, delgadas, brazos y piernas largos, dedos en forma de araña), pero la apariencia física y las características en varios tipos de EDS también tienen características que incluyen estatura baja, ojos grandes y la apariencia de boca y mentón pequeños, debido a un paladar pequeño. El paladar puede tener un arco alto, provocando apiñamiento dental. A veces, los vasos sanguíneos se pueden ver fácilmente a través de la piel translúcida, especialmente en el pecho. El trastorno genético del tejido conectivo, el síndrome de Loeys-Dietz, también tiene síntomas que se superponen con el EDS. [112]
En el pasado, se pensaba que la enfermedad de Menkes , un trastorno del metabolismo del cobre, era una forma de EDS. A las personas comúnmente se les diagnostica erróneamente fibromialgia , trastornos hemorrágicos u otros trastornos que pueden imitar los síntomas del EDS. Debido a estos trastornos y complicaciones similares que pueden surgir de un caso no controlado de EDS, un diagnóstico correcto es importante. [113] Vale la pena considerar el pseudoxantoma elástico en el diagnóstico. [114]
No se conoce cura para el síndrome de Ehlers-Danlos y el tratamiento es de apoyo. Puede ser útil una estrecha vigilancia del sistema cardiovascular, fisioterapia, terapia ocupacional e instrumentos ortopédicos (p. ej., sillas de ruedas, aparatos ortopédicos, yesos). Esto puede ayudar a estabilizar las articulaciones y prevenir lesiones. Los instrumentos ortopédicos son útiles para la prevención de mayores daños en las articulaciones, especialmente en distancias largas. Las personas deben evitar actividades que provoquen que la articulación se bloquee o se extienda demasiado. [115]
Un médico puede recetarle yesos para estabilizar las articulaciones. Los médicos pueden derivar a una persona a un ortesista para que reciba tratamiento ortopédico (aparatos ortopédicos). Los médicos también pueden consultar a un fisioterapeuta y/u terapeuta ocupacional para ayudar a fortalecer los músculos y enseñar a las personas cómo usar y preservar adecuadamente sus articulaciones. [116] [117]
La terapia acuática promueve el desarrollo muscular y la coordinación. [118] Con la terapia manual, la articulación se moviliza suavemente dentro del rango de movimiento y/o manipulación. [116] [117] Si la terapia conservadora no es útil, puede ser necesaria la reparación quirúrgica de la articulación. Se pueden recetar medicamentos para disminuir el dolor o controlar afecciones cardíacas, digestivas u otras afecciones relacionadas. Para disminuir los hematomas y mejorar la cicatrización de heridas, algunas personas han respondido a la vitamina C. [119] Los trabajadores de atención médica a menudo toman precauciones especiales debido a la gran cantidad de complicaciones que tienden a surgir en personas con EDS. En el EDS vascular, los signos de dolor torácico o abdominal se consideran situaciones traumáticas. [120]
Los cannabinoides y la marihuana medicinal han demostrado cierta eficacia para reducir los niveles de dolor. [121]
En general, la intervención médica se limita a la terapia sintomática. Antes del embarazo, se puede recomendar a las personas con EDS que reciban asesoramiento genético y se familiaricen con los riesgos que plantea el embarazo. A los niños con EDS se les debe dar información sobre el trastorno para que puedan entender por qué deben evitar los deportes de contacto y otras actividades físicamente estresantes. A los niños se les debe enseñar que no deben demostrar las posiciones inusuales que pueden mantener debido a articulaciones flojas, ya que esto puede causar una degeneración temprana de las articulaciones. El apoyo emocional junto con la terapia conductual y psicológica puede resultar útil. Los grupos de apoyo pueden ser de gran ayuda para las personas que enfrentan cambios importantes en su estilo de vida y mala salud. Se debe informar a los familiares, maestros y amigos sobre el EDS para que puedan aceptar y ayudar al niño. [122]
El tratamiento exitoso del dolor crónico en el EDS requiere un equipo multidisciplinario. Las formas de controlar el dolor pueden ser modificar las técnicas de tratamiento del dolor utilizadas en la población normal. El dolor se clasifica en varios tipos. Uno es el nociceptivo , que se produce por una lesión sufrida en los tejidos. Otro es el dolor neuropático , provocado por señales anormales del sistema nervioso. En muchos casos, el dolor que experimentan las personas es una combinación desigual de ambos. La fisioterapia (rehabilitación con ejercicios) puede resultar útil, especialmente para estabilizar el núcleo y las articulaciones. Los ejercicios de estiramiento deben reducirse a estiramientos lentos y suaves para reducir los riesgos de luxaciones o subluxaciones. Los métodos utilizables pueden incluir reeducación postural, liberación muscular, movilización articular, estabilización del tronco y terapia manual para músculos sobrecargados. La terapia cognitivo-conductual se utiliza en muchos pacientes con dolor crónico, especialmente aquellos que tienen un dolor intenso, crónico y que controla la vida y que no responde al tratamiento. No se ha comprobado su eficacia en ensayos clínicos. El estado del tratamiento del dolor con EDS se considera insuficiente. [105]
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides ( AINE ) pueden ayudar si el dolor es causado por una inflamación. Pero el uso prolongado de AINE suele ser un factor de riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, renales y sanguíneos. Puede empeorar los síntomas del síndrome de activación de mastocitos , una enfermedad que puede estar asociada con el EDS. El paracetamol se puede utilizar para evitar los efectos secundarios de los AINE relacionados con el sangrado. [105]
Los opioides han demostrado eficacia en algunos casos de EDS para el tratamiento del dolor tanto agudo como crónico. [123]
La lidocaína se puede aplicar tópicamente después de subluxaciones y encías dolorosas. También se puede inyectar en zonas dolorosas en caso de dolor musculoesquelético. [105]
Si el dolor es de origen neuropático se pueden utilizar antidepresivos tricíclicos en dosis bajas, anticonvulsivos e inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina . [105]
Cuando ocurre una dislocación o subluxación, tienden a ocurrir espasmos musculares y estrés, lo que aumenta el dolor y reduce las posibilidades de que la dislocación/subluxación se alivie naturalmente. Los métodos para sostener una articulación después de un incidente de este tipo incluyen el uso de un cabestrillo para mantener la articulación en su lugar y permitir que se relaje. No se recomiendan los yesos ortopédicos, ya que podría haber dolor si los músculos no relajados todavía intentan sufrir espasmos contra el yeso. Otras soluciones para favorecer la relajación son el calor, los masajes suaves y las distracciones mentales. [124]
La inestabilidad de las articulaciones, que provoca subluxaciones y dolor articular, a menudo requiere una intervención quirúrgica en personas con EDS. La inestabilidad de casi todas las articulaciones puede ocurrir, pero aparece con mayor frecuencia en las extremidades inferiores y superiores, siendo las más comunes la muñeca, los dedos, el hombro, la rodilla, la cadera y el tobillo. [116]
Los procedimientos quirúrgicos comunes son el desbridamiento de articulaciones , reemplazos de tendones, capsulorrafia y artroplastia . Después de la cirugía, el grado de estabilización, reducción del dolor y satisfacción de las personas puede mejorar, pero la cirugía no garantiza un resultado óptimo; Las personas afectadas y los cirujanos manifiestan estar insatisfechos con los resultados. El consenso es que el tratamiento conservador es más efectivo que la cirugía, [61] particularmente porque las personas tienen riesgos adicionales de complicaciones quirúrgicas debido a la enfermedad. Surgen tres problemas quirúrgicos básicos debido al EDS: la resistencia de los tejidos disminuye, lo que hace que el tejido sea menos adecuado para la cirugía; la fragilidad de los vasos sanguíneos puede provocar problemas durante la cirugía; y la cicatrización de las heridas suele retrasarse o ser incompleta. [116] Si se considera una intervención quirúrgica, sería prudente buscar atención de un cirujano con amplio conocimiento y experiencia en el tratamiento de personas con EDS y problemas de hipermovilidad articular. [125]
Los anestésicos locales, los catéteres arteriales y los catéteres venosos centrales provocan un mayor riesgo de formación de hematomas en personas con EDS. Algunas personas con EDS también muestran resistencia a los anestésicos locales. [126] La resistencia a la lidocaína y la bupivacaína no es infrecuente, y la mepivacaína tiende a funcionar mejor en personas con EDS. Se dan recomendaciones especiales de anestesia para personas con EDS. [ cita necesaria ] Se deben utilizar recomendaciones detalladas para la anestesia y el cuidado perioperatorio de personas con EDS para mejorar la seguridad. [125]
La cirugía en personas con EDS requiere un manejo cuidadoso del tejido y una inmovilización posterior más prolongada. [127]
El resultado para las personas con EDS depende del tipo específico de EDS que tengan. Los síntomas varían en gravedad, incluso en el mismo trastorno, y la frecuencia de las complicaciones varía. Algunas personas tienen síntomas insignificantes, mientras que otras tienen graves restricciones en la vida diaria. La inestabilidad articular extrema, el dolor musculoesquelético crónico, la enfermedad articular degenerativa, las lesiones frecuentes y las deformidades de la columna pueden limitar la movilidad. Las deformidades espinales graves pueden afectar la respiración. En el caso de una inestabilidad articular extrema, las dislocaciones pueden deberse a tareas simples como darse vuelta en la cama o girar el pomo de una puerta. Las condiciones secundarias, como la disfunción autonómica o los problemas cardiovasculares, que se presenten en cualquier tipo, pueden afectar el pronóstico y la calidad de vida. La discapacidad grave relacionada con la movilidad se observa con más frecuencia en el SEDh que en el SED clásico o el SED vascular. [128]
Aunque todos los tipos de EDS son potencialmente mortales, [9] [10] [11] la mayoría de las personas tienen una esperanza de vida normal. Sin embargo, aquellos con fragilidad de los vasos sanguíneos tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones mortales, incluida la rotura arterial espontánea, que es la causa más común de muerte súbita. La esperanza de vida media de la población con SED vascular es de 48 años. [129]
Se estima que los síndromes de Ehlers-Danlos ocurren en aproximadamente uno de cada 5.000 nacimientos en todo el mundo. Inicialmente, las estimaciones de prevalencia oscilaban entre una entre 250.000 y 500.000 personas, pero pronto se descubrió que eran bajas, a medida que los profesionales médicos se volvieron más expertos en el diagnóstico. El EDS puede ser mucho más común que la estimación actualmente aceptada debido a la amplia gama de gravedades que presenta el trastorno. [131]
La prevalencia de los trastornos difiere dramáticamente. El más común es el EDS hiperlaxo, seguido del EDS clásico. Los demás son muy raros. Por ejemplo, se han descrito en todo el mundo menos de 10 bebés y niños con EDS por dermatosparaxis.
Algunos tipos de EDS son más comunes entre los judíos asquenazíes . Por ejemplo, la probabilidad de ser portador de dermatosparaxis EDS es de una entre 2.000 en la población general, pero de una entre 248 entre los judíos asquenazíes. [132]
Hasta 1997, el sistema de clasificación del EDS incluía 10 tipos específicos y reconocía que existían otros tipos extremadamente raros. En ese momento, el sistema de clasificación sufrió una revisión y se redujo a seis tipos principales utilizando títulos descriptivos. Los especialistas en genética reconocen que existen otros tipos de esta afección, pero sólo se han documentado en familias únicas. A excepción de la hipermovilidad (tipo 3), el tipo más común de los 10 tipos, se han identificado algunas de las variaciones específicas involucradas, y pueden identificarse con precisión mediante pruebas genéticas ; esto es valioso debido a la gran variación en los casos individuales. Sin embargo, los resultados negativos de las pruebas genéticas no descartan el diagnóstico, ya que no se han descubierto todas las variaciones; por lo tanto, la presentación clínica es muy importante. [133]
Las formas de EDS en esta categoría pueden presentarse con piel suave y ligeramente estirable, huesos acortados, diarrea crónica , hipermovilidad y dislocación de las articulaciones, ruptura de la vejiga o mala cicatrización de las heridas. Los patrones de herencia en este grupo incluyen recesivo ligado al cromosoma X, autosómico dominante y autosómico recesivo. Ejemplos de tipos de síndromes relacionados distintos de los mencionados anteriormente en la literatura médica incluyen: [134]
Es posible que EDS haya contribuido a la habilidad del virtuoso violinista Niccolò Paganini , ya que podía tocar digitaciones más amplias que un violinista típico. [135]
Muchos artistas de espectáculos secundarios tienen EDS. Varios de ellos fueron anunciados como Elastic Skin Man, India Rubber Man y Frog Boy. Entre ellos se encontraban personas tan conocidas (en su época) como Felix Wehrle, James Morris y Avery Childs. Actualmente, dos artistas con EDS ostentan récords mundiales. El contorsionista Daniel Browning Smith tiene EDS hipermóvil y tiene el récord mundial Guinness actual para el hombre más flexible a partir de 2018, mientras que Gary "Stretch" Turner , artista secundario en el Circo de los Horrores, tiene el récord mundial Guinness actual para la piel más elástica. desde 1999, por su capacidad para estirar la piel de su estómago 6,25 pulgadas. [136]
La novela de fantasía Fourth Wing de Rebecca Yarros presenta a un personaje principal, Violet Sorrengail, que tiene una enfermedad crónica no identificada que se alinea estrechamente con los síntomas del EDS. Cuando se le preguntó sobre esta conexión, Rebecca Yarros está de acuerdo con la conexión, pero dice que EDS no menciona su nombre debido al nivel de conocimiento médico presente en el mundo de su historia. Yarros tiene EDS y lo incluyó como representación de su condición. [152]
Grey's Anatomy , una serie de televisión de larga duración, abordó el tema de EDS en su decimotercera temporada . En el episodio "Falling Slowly", los médicos del programa se enfrentan a una confusión cuando tienen que diagnosticar a un paciente. Debido a los síntomas complejos y contradictorios que presenta el paciente, los médicos del programa finalmente dan el diagnóstico de EDS. Este episodio se basó en conversaciones sostenidas por productores que hablaron con un paciente y un médico que padece EDS. [153]
Se ha demostrado que los síndromes similares a Ehlers-Danlos son hereditarios en los gatos del Himalaya , algunos gatos domésticos de pelo corto [154] y ciertas razas de ganado. [155] Se considera una afección esporádica en perros domésticos, con mayor frecuencia en Springers ingleses . [156] Tiene un tratamiento y pronóstico similar. Los animales con esta afección no deben criarse, ya que la afección puede heredarse. [157]
La desmitis degenerativa del ligamento suspensorio es una afección similar que se observa en muchas razas de caballos . [158] Originalmente se anotó en el Paso Peruano y se pensó que era una condición de exceso de trabajo y edad avanzada, pero se está reconociendo en todos los grupos de edad y todos los niveles de actividad. Se ha observado en potros recién nacidos.
La clasificación de 2017 describe 13 tipos de síndrome de Ehlers-Danlos.
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