Los liposarcomas son el subtipo más común de sarcomas de tejidos blandos y representan al menos el 20 % de todos los sarcomas en adultos. [2] Los sarcomas de tejidos blandos son neoplasias raras con más de 150 subtipos o formas histológicas diferentes . Los liposarcomas surgen de los lipoblastos precursores de los adipocitos (es decir, células grasas) en los tejidos adiposos (es decir, grasas) . Los tejidos adiposos se distribuyen por todo el cuerpo, incluidos sitios como las capas profundas y más superficiales de los tejidos subcutáneos , así como en sitios menos accesibles quirúrgicamente como el retroperitoneo (es decir, el espacio detrás de la cavidad abdominal ) y la grasa visceral dentro de la cavidad abdominal . [3]
Todos los liposarcomas constan de al menos algunas células que se parecen a las células grasas cuando se examinan su apariencia histopatológica bajo un microscopio. [4] Sin embargo, los liposarcomas tienen varias formas según las diferencias en sus presentaciones clínicas (por ejemplo, edades, preferencias de género, sitios de tumores, signos y síntomas ), gravedad (es decir, potencial para invadir tejidos locales, recurrencia después de la extirpación quirúrgica y metastatizar a tejidos distales), anomalías genéticas , pronósticos y regímenes de tratamiento preferidos. La Organización Mundial de la Salud reclasificó en 2020 los liposarcomas en cinco formas más o menos distintas: 1) tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado (WD-LPS); 2) liposarcoma desdiferenciado (DD-LPS); 3) liposarcoma mixoide; 4) liposarcoma pleomórfico; y 5) liposarcoma pleomórfico mixoide. [5] ( Pleomorfo indica la presencia de células que tienen variaciones anormales y a menudo grandes en su tamaño y forma y/o en el tamaño y forma de sus núcleos).
Si bien las formas de liposarcoma se clasifican como agresivas y malignas o, en el caso del tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado, como relativamente no agresivas y benignas, [6] las cinco formas de liposarcoma pueden infiltrarse localmente para dañar los tejidos y órganos cercanos. , ocurren en sitios quirúrgicamente inaccesibles adyacentes a órganos vitales (por ejemplo, el retroperitoneo [7] ), recurren después de la extirpación quirúrgica y progresan a enfermedades potencialmente mortales. Los estudios realizados hasta la fecha encuentran que las cinco formas de liposarcoma, si bien generalmente se pueden tratar al menos inicialmente mediante resección quirúrgica, a menudo responden sólo marginalmente a los regímenes de quimioterapia y radioterapia utilizados actualmente. Los liposarcomas requieren una amplia gama de estudios adicionales para determinar su capacidad de respuesta a diversas radioterapia , quimioterapia y regímenes de tratamiento más novedosos utilizados individualmente y en diversas combinaciones que incluirían, cuando sea posible, la extirpación quirúrgica. [6]
"tumor graso" (plural lipomata), 1830, latín médico, del griego lipos "gordo" (n.), de la raíz PIE *leip- "pegar, adherir", también usado para formar palabras para "gordo", + - oma.
Década de 1650, "excrecencia carnosa", (liposarcomata plural), latín médico, de la forma latinizada del griego sarkoma "sustancia carnosa" (Galen), de sarkoun "producir carne, volverse carnoso", de sarx (genitivo sarkos) "carne", + -oma.
Los liposarcomas generalmente son tumores grandes (>10 cm), pero pueden tener casi cualquier tamaño. Ocurren principalmente en adultos y solo el 0,7% de los casos ocurren en menores de 16 años. [5] En los adultos, los liposarcomas ocurren predominantemente en la mediana edad y después. [8] Los casos muy raros que ocurren en niños y adolescentes se diagnostican predominantemente como forma de liposarcoma mixoide. [5]
Las cinco formas de liposarcoma deben distinguirse no sólo entre sí sino también de otros tumores de tejidos blandos. Estos otros tumores, junto con algunas de sus características histopatológicas distintivas, son: 1) lipomas displásicos (es decir, humores benignos que tienen sitios de necrosis tisular y células grasas neoplásicas de tamaño variable que contienen núcleos de tamaño/forma variable ; estas células neoplásicas, a diferencia de la mayoría de las células neoplásicas en los liposarcomas, no sobreexpresa el gen MDM2 ); [9] 2) lipomas de células fusiformes atípicos (es decir, tumores benignos con células fusiformes levemente atípicas en un estroma fibroso a mixoide entremezclados con lipoblastos vacuolados y adipocitos de tamaño variable con núcleos atípicos; 3) lipomas pleomórficos (es decir, tumores benignos caracterizados por células gigantes con núcleos superpuestos); [8] y 4) tumores fibrosos solitarios (es decir, tumores, hasta el 22% de los cuales exhiben un comportamiento maligno, que consisten en células con forma fusiforme u ovoide dentro de un estroma de fondo colágeno entremezclado con vasos sanguíneos con una forma característica de cuerno de ciervo [10] ) . [5]
En conjunto, los tumores lipomatosos atípicos (ALT) y los liposarcomas bien diferenciados (WDL) representan entre el 40 y el 45% de todos los liposarcomas. [11] Rara vez o nunca metastatizan y, por lo tanto, se consideran tumores benignos o premalignos . [12] [13] Sin embargo, son localmente invasivos y pueden transformarse en un liposarcoma más agresivo y potencialmente metastásico, es decir, un liposarcoma desdiferenciado. Además, un tumor lipomatoso atípico o un liposarcoma bien diferenciado extirpado quirúrgicamente puede reaparecer como un liposarcoma desdiferenciado. [6]
Los ALT y WDL se consideran tumores prácticamente idénticos, excepto que, por definición, los ALT designan tumores que se desarrollan en los brazos o las piernas, mientras que los WDL designan tumores que se desarrollan en sitios menos accesibles quirúrgicamente, como los tejidos blandos profundos y ubicados centralmente del retroperitoneo , región paratesticular ( es decir, área dentro del escroto que incluye los testículos , el cordón espermático , la túnica testicular , el epidídimo y el apéndice de los testículos ), [6] la cavidad bucal y la cuenca del ojo . [12] [14] Esta terminología tiene implicaciones pronósticas: menos de 7 % de los tumores ALT se convierten en liposarcomas desdiferenciados en un tiempo promedio de 7 años, mientras que 17 % de los tumores WDL se convierten en este liposarcoma más maligno en un tiempo promedio de 8 años. [6] Los tumores ALT y WDL (en adelante denominados ALT/WDL) generalmente se presentan en personas de mediana edad y mayores como masas que crecen lentamente y que tienden a ser más grandes y en una etapa más avanzada cuando se ubican en tejidos profundos. [8] [11] Estos tumores generalmente no son dolorosos y, si se ubican superficialmente, son fácilmente evidentes; también pueden causar edema extenso (es decir, hinchazón debido a la acumulación local de líquido) en áreas afectadas como el muslo (ver figura adyacente) debido a su invasión de la sangre y/o los vasos linfáticos que drenan el sitio del tumor. Los tumores ALT/WDL profundos pueden ser asintomáticos pero, dependiendo de su ubicación, producen signos y/o síntomas graves de disfunción en cualquiera de los diversos órganos en los que infiltran. Estos órganos incluyen los que están cerca o en el retroperitoneo (p. ej., intestinos, riñón y uréteres del riñón ); la región paratesticular; el mediastino (por ejemplo, la tráquea y los bronquios principales del pulmón ); y la cabeza (por ejemplo, el espacio retrobulbar detrás del globo ocular). [12] [14]
Histopatológicamente, los tumores ALT/WDL se dividen en variantes adipocíticas/tipo lipoma, esclerosantes e inflamatorias, siendo las variantes adipocíticas/tipo lipoma las más comunes. Los tumores ALT/WDL adipocíticos/tipo lipoma consisten en lóbulos de células grasas maduras interseccionadas de forma variable con septos fibrosos irregulares (consulte la fotomicrografía adyacente teñida con H&E ). Los tumores esclerosantes ALT/WDL, la segunda variante más común, se desarrollan principalmente en las áreas retroperitoneal y paratesticular; Consiste en células estromales atípicas dispersas dentro de un fondo de tejido estromal colágeno (es decir, que contiene colágeno ) . Pocos lipoblastos que contienen vacuolas pueblan este tejido. Los tumores inflamatorios ALT/WDL son la variante más rara. ocurren con mayor frecuencia en el retroperitoneo y consisten en células inflamatorias crónicas , por ejemplo, linfocitos y células plasmáticas, además de folículos ocasionales similares a ganglios linfáticos intercalados en un fondo de tejido que contiene células grasas . [14]
Las células neoplásicas en los tumores ALT/WDL contienen uno o más cromosomas marcadores supernumerarios pequeños (sSMC) adicionales en forma de anillo o un cromosoma marcador gigante anormal (es decir, un cromosoma anteriormente normal que se vuelve anormal al tener una duplicación de partes propias o de una o más material genético de otro cromosoma). Estos cromosomas anormales contienen copias adicionales del brazo largo del cromosoma 12 (también denominado brazo q ) en las bandas 13 a 15. Este tramo del cromosoma 12 incluye el protooncogén MDM2 (un gen potencialmente causante de tumores cuando se sobreexpresa ) ubicado en la banda 15 [15] y CDK4 (un gen que cuando se sobreexpresa promueve el desarrollo de diversos tumores) ubicado en la banda 14.1. [16] [17] La amplificación (es decir, un aumento de copias de un gen sin un aumento proporcional en otros genes) de estos dos genes es un indicador altamente sensible y específico de que un liposarcoma es un ALT/WDL o un liposarcoma desdiferenciado en lugar de cualquier otro. otra forma de liposarcoma o lipoma . [17] Además de los genes MDM2 y CDK4 , esta área cromosómica de la banda 13-15 también contiene los genes TSPAN31 y HMGA2 que, cuando se sobreexpresan, se asocian con diversos tumores y/o cánceres. Se ha sugerido que uno o más de estos genes sobreexpresados promueven y/o contribuyen al desarrollo y/o progresión de tumores ALT/WDL. [8]
El diagnóstico de los tumores ALT/WDL se realiza en función de las características de sus presentaciones clínicas, histopatología y hallazgos genéticos. En particular, la detección en las células tumorales ALT/WDL de un gen MDM2 o CDK4 sobreexpresado o la presencia del sSMC específico asociado a ALT/WDL o del cromosoma marcador gigante (según lo definido por la secuenciación de ADN de próxima generación , hibridación genómica comparativa , [18 ] y/o análisis citogenéticos de bandas G altamente especializados [19] ) respaldan firmemente el diagnóstico de ALT/WDL o liposarcoma desdiferenciado. La presentación clínica y las diferencias histopatológicas entre las dos últimas formas de liposarcoma generalmente ayudan a distinguirlas. [8]
Los tumores ALT/WDL se tratan mediante resección quirúrgica radical para extirpar todos los tejidos neoplásicos del tumor. Sin embargo, estos tumores recurren localmente en 30 a 50% de los casos. Las recurrencias ocurren con mayor frecuencia en tumores ubicados en sitios menos accesibles, como los del retroperitoneo, el mediastino y el cordón espermático. Estos tumores menos evaluables quirúrgicamente tienden a reaparecer repetidamente y, en última instancia, pueden causar la muerte debido a sus efectos dañinos sobre los órganos vitales. Si bien los tumores ALT/WDL tienen muy poco potencial para metastatizar , alrededor del 10% se convertirá en una forma de liposarcoma abiertamente maligna y potencialmente metastatizante, el liposarcoma desdiferenciado. El tiempo medio para esta transformación maligna es de unos 7 a 9 años. [8] Además, un ALT/WDL extirpado quirúrgicamente puede reaparecer después de un intervalo variable como un liposarcoma desdiferenciado. [6] Un gran ensayo controlado aleatorio que comparó la radioterapia seguida de cirugía con la cirugía sola en tumores ALT/WDL encontró pocas diferencias entre los dos regímenes. Estudios más pequeños que emplean inhibidores selectivos de los productos proteicos de los genes CDK4 o MDM2 implicados en ALT/WDL han mostrado, en el mejor de los casos, sólo efectos modestos. Se están investigando más estudios que utilicen estos regímenes de tratamiento o regímenes de tratamiento completamente nuevos. [8] Un estudio de revisión realizado en 2012 informó que las tasas de supervivencia a 5 y 10 años de personas con ALT/WDL eran de 100 % y 87 %, respectivamente. [20]
Las nuevas terapias de ALT/WDL son las mismas que se enumeran en la sección Nuevas terapias de Liposarcoma desdiferenciado. [ cita necesaria ]
Los liposarcomas desdiferenciados son tumores malignos que en ~10% de los casos se desarrollan en un tumor lipomatoso atípico/tumor de liposarcoma bien diferenciado (ALT/WDL) existente o en el sitio donde se extirpó quirúrgicamente un tumor ALT/WPL. Los individuos con un diagnóstico de novo de este tumor pueden haber tenido un ALT/WDL que progresó a un liposarcoma desdiferenciado pero no fue detectado porque se desarrolló asintomáticamente en un sitio altamente secuestrado como el retroperitoneo o la cavidad abdominal. Muchas de las características clínicas y genéticas de los tumores de liposarcoma desdiferenciados son similares a las que se encuentran en los tumores ALT/WDL. [8]
Los lipoosarcomas desdiferenciados (DDL) ocurren con mayor frecuencia en adultos de mediana edad y mayores, con una incidencia máxima entre la sexta y la octava décadas. [8] En raras ocasiones, estos tumores se han desarrollado en niños y adolescentes. [5] Los tumores DDL ocurren con mayor frecuencia en el espacio retroperitoneal pero, al igual que ALT/WDL, pueden ocurrir en las extremidades, el área paratesticular, el mediastino, la cabeza o el cuello. [8] Menos del 1% de todos los DDL se desarrollan en los tejidos blandos superficiales [8] o en la cuenca del ojo. [21] En el momento de la presentación, los tumores DDL generalmente son indoloros, grandes, pueden haber aumentado de tamaño lenta y progresivamente durante años, [8] y en las radiografías de rutina contienen áreas de depósito de calcio (ejemplificadas en la Fig. 1 en la sección Histopatología de liposarcomas). ). [22] [23] Con menos frecuencia, las personas afectadas presentan signos y/o síntomas debido al impacto del tumor en un órgano (por ejemplo, dolor abdominal causado por la obstrucción de los intestinos u obstrucción del tracto urinario causada por la obstrucción de la uretra ). Muy raramente, los individuos con DDL presentan uno o más signos o síntomas de inflamación crónica (ver síntomas B ) y/o uno de los síndromes paraneoplásicos endrocrinos , neurológicos , mucocutáneos , hematológicos u otros síndromes paraneoplásicos relacionados con tejidos . Los signos y síntomas de la inflamación crónica y los diversos síndromes paraneoplásicos son causados por la secreción de citocinas , hormonas , prostaglandinas y/u otros agentes de acción sistémica por parte de los tumores; desaparecen por completo después de que el DDL se trata con éxito. [8]
La apariencia histopatológica de los tumores DDL (consulte la Fig. 2 en la sección Histopatología de los liposarcomas a continuación) varía ampliamente, pero con mayor frecuencia muestra características de sarcomas pleomórficos indiferenciados (que son tumores densamente poblados con células de tamaño y forma variables que contienen núcleos de tamaño y forma variables ) o sarcomas de células fusiformes (que son tumores que consisten en células fusiformes en un fondo de tejido conectivo ). Las diferentes partes de los tumores DDL a menudo muestran variaciones en la apariencia de sus tejidos conectivos de fondo: estos tejidos pueden ser mixoides (es decir, consisten en una sustancia transparente similar a un moco que, cuando se tiñe con un método de tinción H&E estándar , parece más azul o púrpura que el rojo). color de los tejidos normales) o mixocolágeno (es decir, alto contenido de fibra de colágeno en un fondo mixoide) y, en ~5% de los casos, tienen áreas de osteoide (consulte la Fig. 1 en la sección Histopatología de liposarcomas a continuación) o material cartilaginoso . Los tumores también muestran grandes variaciones en su contenido celular. Por ejemplo, hasta el 10% de los tumores DDL tienen áreas con histopatología ALT/WDL [8] y casos raros de DDL tienen áreas que contienen verticilos de células planas de tipo meningotelial. [24] [25]
Las células neoplásicas tanto en DDL como en ALT/WDL portan cromosomas marcadores supernumerarios pequeños (sSMC) similares y/o cromosomas marcadores gigantes que contienen partes adicionales del brazo q del cromosoma 12 en las bandas 13 a 15. Esta área cromosómica incluye dos genes asociados con el desarrollo de tumores. , los genes MDM2 [26] y CDK4 . [27] [17] La presencia de copias adicionales de estos dos genes y/o sus productos proteicos sobreproducidos es un indicador altamente sensible y específico de que un tumor lipomatoso es un ALT/WDL o DDL en lugar de algún otro tipo de tumor lipomatoso. [12] [17] Se sospecha que la sobreexpresión de los genes MDM2 y CDK , y/u otro material genético en los sSMC o cromosomas marcadores gigantes, promueve el desarrollo y/o la progresión de los tumores DDL y ALT/WDL. [28] Otros genes en el sMMC y el cromosoma marcador gigante que también se sobreexpresan en las células neoplásicas ALT/WDL y DDL incluyen HMGA2 , CPM , YEATS4, [29] y DDIT3 . Sin embargo, en comparación con las células neoplásicas ALT/WDL, las células neoplásicas DDL: 1) expresan niveles más altos de genes en los dos cromosomas anormales; esto puede contribuir a la progresión de ALT/WDL a DDL; y 2) niveles más altos de productos genéticos en el brazo largo del cromosoma 1 en la banda 32, el brazo largo del cromosoma 6 en la banda 33 y, en ~25% de los casos, el brazo corto del cromosoma 1 en la banda 32.2 que contiene el Gen JUN (este gen está sobreexpresado en DDL pero no en ALT/WDL). Dado que el producto del gen JUN , c-jun , inhibe la muerte celular y promueve la proliferación celular, su sobreproducción puede contribuir a la progresión de ALT/WDL a DDL y/o a la malignidad de las células neoplásicas de DDL. [8] Los perfiles de expresión génica (es decir, la medición de la expresión de los productos de miles de genes elaborados por células, tejidos o tumores) han revelado que la diferenciación de las células de los adipocitos y las vías metabólicas en ALT/WDL están reguladas positivamente, mientras que la proliferación celular y la respuesta al daño del ADN Las vías están reguladas positivamente en DDL. [6]
La histopatología de la DDL a menudo no es lo suficientemente clara como para hacer un diagnóstico firme. Sin embargo, el diagnóstico de DDL está respaldado en individuos: cuyos tumores contienen ALT/WDL mezclados con componentes histológicos de DDL; con antecedentes de haber tenido un ALT/WDL previo; [8] o que presentan un liposarcoma retroperitoneal (el DDL constituye ~57 % de todos los liposarcomas retroperitoneales). Los tumores DDL rara vez (<1% de los casos) se presentan como tumores cutáneos superficiales; [8] tienen casi 5 veces menos probabilidades que ALT/WDL de ocurrir en la cuenca del ojo; [14] [21] y son extremadamente raros en los niños. [5] La detección de la amplificación de MDM2 de células tumorales es el estándar de oro de diagnóstico para distinguir la WDL de los lipomas, los lipomas displásicos, los sarcomas de células fusiformes atípicos, los lipomas pleomórficos y los tumores fibrosos solitarios. [8] Como alternativa, la detección en las células tumorales de un gen CDK4 sobreexpresado o la presencia de sSMC específicas asociadas a ALT/WDL o de un cromosoma marcador gigante respaldan firmemente el diagnóstico de DDL o ALT/WDL. [18] [19] La presentación clínica, la histopatología y las diferencias genéticas (p. ej., la sobreexpresión del gen cJUN en células tumorales favorece fuertemente el diagnóstico de DDL sobre ATL/WDL) entre las dos últimas formas de liposarcoma generalmente ayudan a distinguirlas. [8]
La resección quirúrgica completa suele ser el tratamiento de primera línea recomendado para los tumores DDL localizados. [6] Sin embargo, los estudios emergentes sugieren que los pacientes con tumores DDL que están restringidos a una extremidad o al tronco y que tienen una supervivencia general prevista a 10 años relacionada con el tumor de 51 % o menos tienen mejores resultados cuando reciben quimioterapia (p. ej., doxorrubicina más ifosfamida ) . se agrega a sus regímenes quirúrgicos. [30] Para estas formas localizadas de DDL, también se puede considerar la radioterapia perioperatoria siguiendo las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer . [8]
La DDL retroperitoneal es la forma de DDL más común, quirúrgicamente inaccesible y grave: tiene una tasa de recurrencia del 66 % y una tasa de supervivencia general a cinco años del 54 %. [31] La opción de tratamiento principal para la DDL retroperitoneal es la resección quirúrgica. Un ensayo clínico de fase III encontró poca diferencia en los resultados de la radioterapia seguida de resección quirúrgica en comparación con la resección quirúrgica sola en el tratamiento de la DDL retroperitoneal. [6] En otros ensayos clínicos de fase III, los pacientes con DDL con tumores retroperitoneales o metastásicos inaccesibles fueron tratados con quimioterapia de primera línea comparando doxorrubicina con doxorrubicina más ifosfamida o doxorrubicina con gemcitabina más docetaxel . Otros estudios también han examinado el valor de varios regímenes de quimioterapia. Estos estudios a menudo encontraron pocas diferencias en los tiempos de supervivencia general en sus comparaciones, pero mostraron algunas mejoras en la supervivencia libre de progresión y otros parámetros clínicos. Según estos estudios, una terapia de primera línea recomendada para los tumores DDL retroperitoneales y otros tumores DDL metastásicos o no evaluables quirúrgicamente es el tratamiento con un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas o, en casos de tumores resistentes o con recaída, quimioterapia con eribulina . Una revisión realizada en 2020 informó que la mediana de los tiempos de supervivencia para la DDL de grado histopatológico bajo y alto fue de 113 meses y 48 meses, respectivamente. [32] Se necesitan más estudios para proporcionar evidencia sobre la eficacia de la radioterapia, la quimioterapia y las terapias novedosas en todas las variedades de DDL. [33]
Actualmente se están sometiendo a ensayos clínicos varios regímenes terapéuticos novedosos para DDL y los casos más agresivos o problemáticos de ALT/WDL . Se está llevando a cabo un estudio clínico de fase II que investiga abemaciclib en pacientes con DDL pretratado o no tratado. El análisis preliminar mostró que este inhibidor de las enzimas proteína quinasa específicas de serina/treonina, producto de los genes CDK4 y CDK6 , produjo una mediana prolongada de supervivencia libre de progresión de 30,4 semanas. [6] Un estudio clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de abemaciclib se encuentra en su fase activa y pronto (como se indicó en julio de 2021) comenzará a reclutar a 108 personas con enfermedad avanzada, recurrente y/o metastásica. DDL. El estudio está patrocinado por Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration [34] en colaboración con Eli Lilly and Company . [35] Ribociclib , también un inhibidor de los genes CDK4 y CDK6 , en combinación con un inhibidor de mTOR , everolimus , se encuentra en un ensayo clínico de fase II en personas con DDL avanzado o leiomiosarcoma . [35] Un estudio de registro de fase III (es decir, un gran estudio confirmatorio destinado a establecer un perfil de beneficio/seguridad aceptable para obtener la aprobación regulatoria para una indicación definida con precisión) está evaluando la seguridad y eficacia del milademetan en comparación con la trabectedina en pacientes con enfermedad irresecable. (es decir, se considera que la resección causa una morbilidad o mortalidad inaceptable) o DDL metastásico que ha progresado con 1 o más terapias sistémicas previas, incluida al menos 1 terapia basada en antraciclina. El patrocinador, Rain Therapeutics Inc, está reclutando actualmente a 160 personas para el ensayo. [36] Otro ensayo clínico de fase III está investigando el inhibidor de MDM2 milademetan [37] versus trabectedina , un bloqueador del factor de transcripción oncogénico FUS-CHOP , en MDM2 que sobreexpresa ALT/WDL y DDL. [38] Milademetan ha mostrado una toxicidad manejable y cierta actividad que resulta en una enfermedad estable y/o algunas respuestas parciales en DDL. [6]
El liposarcoma mixoide (MLS), que incluye un tipo de liposarcoma denominado liposarcoma de células redondas, [39] representa aproximadamente el 30 % de todos los liposarcomas. Tiene una incidencia máxima en la cuarta y quinta décadas de las personas con predominio masculino en la mayoría de los estudios. Si bien es poco común en niños y adolescentes, el MLS es la forma de liposarcoma más común diagnosticada en estos grupos de edad. El MLS típicamente se presenta como una masa grande (1 a 39 cm; promedio 12 cm), móvil, bien circunscrita e indolora que se desarrolló entre 1 semana y 15 años antes del diagnóstico. Los tumores MLS se localizan en tejidos blandos profundos de los muslos (65 a 80 % de los casos), la parte inferior de las piernas (10 a 15 % de los casos), el retroperitoneo (8 % de los casos) y los brazos (5 % de los casos). En aproximadamente un tercio de los casos, estos tumores metastatizan a otros sitios de tejido blando (p. ej., retroperitoneo, tórax u otra extremidad), hueso esquelético y/o pulmón. Los individuos pueden presentar estas metástasis, particularmente aquellas en los huesos; Se ha recomendado que los pacientes sean evaluados en el momento de la presentación para detectar metástasis óseas mediante imágenes médicas , incluidas radiografías , tomografías computarizadas y/o imágenes por resonancia magnética . [40]
Los análisis histopatológicos de MLS (ver Figs. 3 y 4 en la sección Histopatología de liposarcomas a continuación) revelan células dispersas a lo largo de una matriz mixoide (es decir, un fondo de tejido conectivo que aparece más azul o púrpura que el color rojo del tejido conectivo normal cuando estos tejidos se preparado adecuadamente, teñido con H&E y observado al microscopio). Estas células son lipoblastos , algunos de los cuales tienen forma de anillo de sello (una forma que sugiere que la célula puede ser neoplásica), ovalada o redonda. [40] Los tumores MLS pueden ser hipercelulares y contener láminas sólidas de células redondas que comprenden al menos el 5 % de todas las células o una celularidad baja poblada con células que tienen núcleos blandos y <5 % de células redondas en un fondo de capilares curvos que se asemejan a un pollo. patrón de alambre. Los tumores que contienen al menos un 5% de células redondas se clasifican como de alto grado, mientras que aquellos con <5% de células redondas se clasifican como de bajo grado. [39] Los tumores MLS de grado alto suelen tener un curso clínico más agresivo que los tumores MLS de grado bajo. [40]
Las células tumorales MLS se definen virtualmente por su expresión de un gen de fusión FUS-DDIT3 (también denominado gen quimérico ) que ocurre en >95 % de los casos o un gen de fusión EWSR1-DDIT3 que ocurre en el <5 % restante de los casos. El gen de fusión FUS-DDIT3 se forma como resultado de una translocación (denominada t(12:16)(q13:p11)) entre el sitio del gen DDIT3 [41] en la banda 12 del brazo q del cromosoma 12 y el sitio del Gen FUS [42] en la banda 11 del brazo corto del cromosoma 16 (también denominado brazo p ). Se sabe que la proteína de fusión (también denominada proteína quimérica) producto de este gen oncogén quimérico , FUS-DDIT3, detiene la maduración de las células grasas y promueve la neoplasia. El gen de fusión EWSR1-DDIT3 (denominado t(12;22)(q13;q12)) resulta de una translocación del gen EWSR1 [43] ubicado en la banda 12.2 en el brazo q del cromosoma 22 con el gen DDIT2 . El producto de la proteína de fusión del gen EWSR1-DDIT3 , al igual que la proteína de fusión FUS-DDIT3, promueve la neoplasia. [44] A pesar de estas relaciones de genes de fusión, se requieren más estudios para definir su contribución al desarrollo y/o mantenimiento de los tumores MLS. [6]
Los tumores MLS de grado bajo e intermedio pueden identificarse histológicamente por su morfología clásica de vasculatura distintiva en forma de alambre de gallinero diseminada a lo largo de un estroma mixoide. Sin embargo, los tumores MLS de alto grado pueden ser difíciles de distinguir de otras neoplasias de células redondas, en particular los tumores MLS de alto grado que consisten en una morfología de células difusas y/o de células redondas puras hasta tal punto que oscurecen este patrón vascular-mixoide clásico. La detección de reordenamientos del gen DDIT3 con el gen FUS o EWSR1 mediante hibridación in situ o inmunohistoquímica o las transcripciones de fusión de ARN de estos genes mediante reacciones en cadena de la polimerasa en tiempo real confirma el diagnóstico de casos de alto grado y ambiguos de bajo grado o de bajo grado. Tumores MLS de grado intermedio. [44]
Por lo general, el MLS se ha tratado mediante resección quirúrgica, pero puede requerir intervenciones más radicales; por ejemplo, puede ser necesaria la amputación de una extremidad cuando el haz neurovascular de una extremidad está comprometido. Se ha informado que el riesgo posquirúrgico de recurrencia dentro de los 3 años posteriores a la cirugía es de ~15 % cuando no se extirpa todo el tumor y ~10 % cuando se completa la extirpación del tumor. [40] La adición de radioterapia a la resección quirúrgica ha mejorado el control local de los tumores MLS y se ha recomendado para tratar el MLS irresecable y recurrente. [45] Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar el valor de la radioterapia en el tratamiento de las diversas variedades de MLS. [40] Se ha descubierto que los regímenes de quimioterapia que utilizan ifosfamida , una antraciclina como daunorrubicina , dacarbazina y/o trabectedina son útiles: un ensayo clínico de fase III mostró que los tiempos de supervivencia libre de progresión en pacientes con MLS tratados con trabectedina o dacarbazina fueron de 5,6 y 1,5 meses. , respectivamente. En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la trabectedina para su uso en liposarcomas metastásicos e irresecables. [ cita necesaria ]
En general, la tasa de supervivencia a 10 años de los individuos con MLS ha sido del 77 %, una tasa de supervivencia considerablemente más larga que la de otras formas de liposarcoma. En comparación con el MLS de bajo riesgo, el MLS de alto riesgo (riesgo definido por el contenido de células redondas del tumor y/u otros indicadores de pronóstico desfavorables) se asocia con mayores tasas de metástasis y, por lo tanto, un tiempo de supervivencia más corto. El aumento del tamaño del tumor (≥ 10 cm) está fuertemente asociado con un MLS de mayor grado y, por lo tanto, con un tiempo de supervivencia más corto. Otros factores que se han asociado con resultados desfavorables en MLS incluyen la presencia de necrosis tumoral, la edad >45 años, la sobreexpresión del gen P53 [40] y el sexo masculino. [46] La forma de células redondas de los liposarcomas mixoides también parece tener un pronóstico relativamente malo: en varias revisiones retrospectivas, generalmente se encontró que el liposarcoma mixoide era de bajo grado y, por lo tanto, relativamente sensible a la quimioterapia, mientras que el lipsarcoma mixoide de alto grado (es decir, de células redondas) tenían tasas más altas de metástasis, se comportaban de manera más agresiva y no respondían bien a la quimioterapia. [40] Sin embargo, es importante señalar que casi todos los casos de liposarcomas mixoides en pacientes pediátricos han tenido un pronóstico excelente. [45]
Un agonista (es decir, activador) de PPAR-γ , efatutazona, [47] se estudió en un pequeño ensayo de fase I en individuos con diversas neoplasias malignas en estadio avanzado. El fármaco produjo una respuesta notablemente duradera en una persona con MLS, lo que sugiere que los agonistas de PPAR-γ serían útiles para tratar esta enfermedad. [48] Un ensayo clínico en etapa II realizado en Italia está examinando los efectos de una trabectedina más pioglitazona (otro agonista de PPAR-γ) en personas con tumores MLS estables. El estudio consta de dos pasos secuenciales. El primer paso examina la respuesta de los pacientes tratados durante un mínimo de 4 ciclos con trabectedina sola. Si se logra una enfermedad estable, el segundo paso examinará los efectos de seguir tratando a los pacientes que responden inicialmente con una combinación de trabectedina y pioglitazona. [49] Está a punto de finalizar un ensayo clínico en etapa II para evaluar la eficacia de sirolimus (un inhibidor de MTOR ; sirolimus también se conoce como rapamicina) más ciclofosfamida (un fármaco de quimioterapia) en la MLS metastásica o irresecable. [50] Un ensayo clínico de fase II está reclutando pacientes para evaluar sintilimab (un anticuerpo monoclonal IgG4 humano dirigido contra la proteína de muerte celular programada 1 ubicada en la superficie de las células) en combinación con dos fármacos de quimioterapia, doxorrubicina e ifosfamida , como primera línea. Tratamiento de sarcomas de tejidos blandos, incluido MLS. [51]
Las células T han sido diseñadas genéticamente para atacar el antígeno MAGE-A4 expresado en un péptido que contiene HLA-A*02 MAGE-A4 ubicado en la superficie de las células neoplásicas en ciertos tipos de tumores. Estas células diseñadas (llamadas células ADP-A2M4-T) atacaron y mataron varias células cancerosas humanas cultivadas que portaban este antígeno [ 52] y, en un estudio clínico en etapa 1, redujeron varios tipos de tumores sólidos en pacientes cuyos tumores contenían células neoplásicas que expresaban este antígeno. antígeno. [53] Actualmente, un estudio clínico de fase II está reclutando personas para investigar la eficacia y seguridad de las células T ADP-A2M4 (diseñadas a partir de las propias células T del receptor) en pacientes HLA-A*02 positivos con enfermedad metastásica o inoperable en etapa avanzada. Tumores MLS positivos para MSGE-4. [54]
Los liposarcomas pleomórficos (PLS), que representan del 5% al 10% de todos los casos de liposarcomas, [55] son tumores de adipocitos de rápido crecimiento, generalmente grandes (>5 cm) e indoloros pero altamente malignos. [56] Ocurren principalmente en personas mayores de 50 años [56] con predominio en mujeres. [45] Los tumores PLS rara vez se encuentran en niños. [56] Los tumores PLS se presentan en una pierna o un brazo (65 % de los casos), retroperitoneo o abdomen (15 % de los casos), [6] o, en casos raros, en la pared del tronco, el cordón espermático , [56] áreas de la cabeza y el cuello, [57] pared torácica, cavidad pélvica , pleura pulmonar , pericardio y columna. [55] Estos tumores generalmente se localizan en tejidos blandos profundos y solo el 25% de los casos se presentan en tejidos subcutáneos. [56] Se han presentado casos raros de PLS en personas con los síndromes de Li-Fraumeni o Muir-Torre , dos trastornos genéticos hereditarios que predisponen a las personas afectadas a desarrollar varios tipos de cáncer. [45]
La histopatología de los tumores PLS a menudo consiste en áreas que se asemejan a un liposarcoma mixoide [58] mezcladas con áreas que contienen células indiferenciadas. [56] Estos tumores están marcados como hipercelulares y contienen al menos algunos lipoblastos de forma variable que tienen núcleos pleomórficos. [58] Las áreas de necrosis son comunes, ocasionalmente hay células gigantes, algunas de las cuales son multinucleadas y/o contienen neutrófilos engullidos, y se pueden observar gotitas hialinas en algunas células, así como dispersas extracelularmente por todo el tumor. [59] El componente indiferenciado de estos tumores con mayor frecuencia consiste en células fusiformes, y el 25 % de los casos muestran células con una morfología de células epitelioides . Estos tumores tienen al menos algunos focos con una histopatología similar a los histiocitomas de tipo mixofibrosarcoma de alto grado , [56] [58] [60] un tumor anteriormente denominado histiocitoma fibroso mixoide maligno. [61]
Las células neoplásicas de PLS contienen diversas anomalías genéticas y cromosómicas: el gen TP53 está eliminado o mutado en 17 a 60% de los casos; el gen RB1 está delecionado en el 60% de los casos; y el gen Neurofibromin 1 se pierde mediante mutaciones inactivadoras en el 8% de los casos o, en casos más raros, mediante una eliminación alrededor de su ubicación en la banda 11.2 en el brazo largo del cromosoma 12. Estas células también pueden mostrar ganancias en el material genético alrededor de: bandas 12 –15 en el brazo corto del cromosoma 5; banda 21 en el brazo corto del cromosoma 1; y la banda 22 en el brazo largo del cromosoma 7. Las alteraciones en el número de copias de genes inducidas por estas anomalías son similares a las observadas en el tipo mixofibrosarcoma de los histiocitomas . No se ha definido el papel de estos cambios en el número de copias de genes en la promoción de PLS. Por lo tanto, el PLS se diferencia de otros liposarcomas en que sus células neoplásicas tienen un genoma complejo sin alteraciones genómicas características ni genes identificables que impulsen la enfermedad. La detección de alteraciones en la expresión de los genes TP53, RB1 y neurofibromina 1 , así como otros genes alterados con menos frecuencia en PLS (por ejemplo, PIK3CA , tirosina-proteína quinasa SYK , PTK2B , EPHA5 y ERBB4 ), puede ayudar a respaldar, pero no definen claramente un tumor como PLS. [6] [56] La extensión de los extremos de los telómeros del cromosoma mediante mecanismos patológicos denominados alargamiento alternativo de los telómeros ocurre en las células neoplásicas de ~80% de los casos de PLS, pero es mucho menos común o no se observa en las otras cuatro formas de liposarcoma. [58]
El diagnóstico de PLS depende de su presentación, histopatología y genética. La histopatología del PLS a menudo se parece mucho a la del mixofibrosarcoma, pero se distingue de ese tumor por su contenido de lipoblastos pleomórficos. [58]
La resección quirúrgica radical es el tratamiento principal para el PLS; también es una importante intervención paliativa para aliviar los síntomas debidos a la compresión de órganos y tejidos. La cirugía puede requerir la extirpación de un órgano comprimido completo, como el riñón o el colon. Sin embargo, independientemente de esta cirugía, las tasas de recurrencia local son muy altas. No se ha demostrado que los usos de quimioterapia y/o radioterapia junto con la cirugía radical prolonguen la supervivencia y se consideran intervenciones controvertidas. [55] La Red Nacional Integral del Cáncer recomienda el tratamiento para personas con PLS localizado de alto riesgo mediante resección quirúrgica completa, cuando sea posible, combinada con radioterapia. Las personas con enfermedad metastásica han sido tratadas con quimioterapia (p. ej., doxorrubicina más ifosfamida o eribulina ) similar a los regímenes utilizados para el liposarcoma desdiferenciado (consulte la sección anterior sobre el tratamiento de este tipo de liposarcoma) [6] Aproximadamente el 20 % de los tumores PLS metastatizan en sitios distantes , las más comunes son el pulmón (82% de las metástasis), el hígado (18% de las metástasis) y el hueso o el páncreas (18% de las metástasis). Se informa que las tasas de supervivencia de PLS a 1, 3 y 5 años son del 93%, 75% y 29%, respectivamente. Los tumores ubicados en la posición central del tronco, mayores de 10 cm, profundamente asentados o que contienen áreas de necrosis tienen peor pronóstico. [55]
El liposarcoma pleomórfico mixoide (originalmente denominado liposarcoma mixoide pleomórfico [62] ) se describió por primera vez en un gran estudio de liposarcomas realizado en 2009. [63] Si bien inicialmente se consideró una posible variante de los liposarcomas mixoides con características pleomórficas , la Organización Mundial de la Salud (2020) lo clasificó como una forma nueva y distinta de los liposarcomas. Esta clasificación se basó en los hallazgos de que los liposarcomas pleomórficos mixoides, si bien tenían características histopatológicas similares a los liposarcomas mixoides, tenían características clínicas y, lo más importante, genéticas y moleculares críticas que diferían del mixoide y de las otras tres formas de liposarcoma. [5]
El liposarcoma pleomórfico mixoide (MPL) es una forma excepcionalmente rara y muy agresiva de liposarcomas que se desarrolla en niños, adolescentes, [5] adultos jóvenes, [6] y, en un estudio más reciente, personas mayores de 50 años. [62] Los tumores MPL se presentan como masas profundas de tejido blando que a menudo se ubican en el mediastino [44] y, con menos frecuencia, en las extremidades, la cabeza y el cuello, la cavidad abdominal o el tronco. [6] Al menos dos casos de MPL se han presentado en personas con el síndrome de Li-Fraumeni , un trastorno genético hereditario que predispone a las personas a desarrollar diversos cánceres. [58] [64] [65]
En los análisis histopatológicos, los tumores MPL constan de áreas que se asemejan al liposarcoma mixoide convencional; Estas áreas, que representan del 30 al 50% del total de las áreas tumorales, tienen una abundante matriz mixoide, una vasculatura capilar bien desarrollada, células blandas redondas y/o ligeramente fusiformes, lipoblastos vacuolados y células multinucleadas con forma de pequeñas células. flores. Sin embargo, estas áreas también contienen una dispersión de células altamente pleomórficas que muestran mayores grados de agrandamiento e irregularidad nuclear que las células observadas en los tumores de liposarcoma mixoide. Otras áreas de tumores MPL son más celulares y consisten en lipoblastos altamente pleomórficos y de rápido crecimiento . [62]
Las células neoplásicas en MPL no expresan los genes de fusión FUS-DDIT3 o EWSR1-DDIT3 que expresan las células neoplásicas en >95% o <5%, respectivamente, de los casos de fibrosarcoma mixoide. [62] [6] La inactivación del gen supresor de tumores RB1 debido a su deleción o supresión patológica se encuentra en todos los casos de MPL. Las células neoplásicas de MPL también suelen tener otras alteraciones en sus cromosomas. Pueden mostrar ganancias anormales en parte del material genético que normalmente se encuentra en los cromosomas 1, 6, 7, 8, 19, 21 y/o X y pérdidas en el material genético que normalmente se encuentra en los cromosomas 2, 3, 4, 5, 10. , 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y/ o 22. El material genético perdido en la banda 14 del brazo largo del cromosoma 13 incluye no sólo el gen RP1 sino también los genes RCBTB2 , DLEU1 e ITM2B . Debido a su rareza y definición más reciente, las características moleculares y la importancia de estas anomalías genéticas aún no se han definido completamente. [56] No obstante, los estudios han sugerido que las pérdidas en uno o más de los genes RB1, RCBTB2, DLEU1 e ITM2B , pero particularmente en el gen RP1 , pueden estar involucradas en la contribución al desarrollo y/o progresión de MPL. [62]
El diagnóstico de MPL depende de la presentación clínica del tumor, el parecido histopatológico con el liposarcoma mixoide y, lo que es más importante, la ausencia de los genes de fusión FUS-DDIT3 sn EWSR1-DDIT3 en sus células neoplásicas. [62] [6]
Si bien las personas con MPL han sido tratadas con resección quirúrgica para extirpar sus tumores, [64] [65] [6] [66] una revisión de 2021 encontró que no había recomendaciones consensuadas para el estándar de atención para MPL con respecto a la radiación y la quimioterapia. regímenes (cuando se usan solos o combinados con cirugía) para tratar estos tumores. [6]
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La ecografía médica y la resonancia magnética (MRI) de los liposarcomas son útiles y a menudo esenciales para determinar su extensión, accesibilidad quirúrgica y relación con cualquier disfunción orgánica observada. Dado que la ecografía generalmente no puede distinguir un liposarcoma de un lipoma benigno, la resonancia magnética es la imagen inicial de elección para proporcionar evidencia relativa a esta distinción. [67]
En el liposarcoma mixoide, se muestra una masa de baja intensidad de señal con focos de alta intensidad de señal en imágenes de resonancia magnética potenciadas en T1. La masa muestra una alta intensidad de señal en las imágenes potenciadas en T2. Esto se debe a que contiene predominantemente sustancia mucoide (representa una intensidad de señal baja en T1) y una pequeña cantidad de grasa madura (representa una intensidad de señal alta en T1). [68] La masa tiene forma bien definida, lobulada, multiloculada u ovalada sin ninguna infiltración en las estructuras circundantes. [68]
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![Fig. 5 Ultrasonografía de un liposarcoma con áreas de alto eco reflejadas en su matriz lipomatosa y áreas de bajo eco reflejadas en sus áreas no lipomatosas.[69]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a9/Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma.jpg/1280px-Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma.jpg)
![Fig. 6 Ultrasonografía de un liposarcoma que simula un lipoma. Esta masa homogénea de alto eco tiene la misma apariencia que un lipoma.[69]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/34/Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma_mimicking_a_lipoma.jpg/1280px-Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma_mimicking_a_lipoma.jpg)