El oncogén murino de doble minuto ( mdm2 ) , que codifica la proteína Mdm2, fue clonado originalmente, junto con otros dos genes (mdm1 y mdm3) de la línea celular de ratón transformada 3T3-DM. La sobreexpresión de mdm2, en cooperación con el oncogénico Ras , promueve la transformación de fibroblastos primarios de roedores, y la expresión de mdm2 condujo a la formación de tumores en ratones desnudos . El homólogo humano de esta proteína se identificó posteriormente y a veces se le llama Hdm2. Para respaldar aún más el papel de mdm2 como oncogén , se ha demostrado que varios tipos de tumores humanos tienen niveles elevados de Mdm2, incluidos sarcomas de tejidos blandos y osteosarcomas, así como tumores de mama.
Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, Mdm4 (también llamado MdmX), que también es un importante regulador negativo de p53 .
Objetivo de ubiquitinación: p53
El objetivo clave de Mdm2 es el supresor de tumores p53 . Mdm2 ha sido identificada como una proteína que interactúa con p53 y que reprime la actividad transcripcional de p53. Mdm2 logra esta represión uniéndose y bloqueando el dominio de transactivación N-terminal de p53. Mdm2 es un gen que responde a p53, es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por lo tanto, cuando se estabiliza p53, también se induce la transcripción de Mdm2, lo que da como resultado niveles más altos de proteína Mdm2.
Actividad ligasa E3
La ubiquitina ligasa MDM2 E3 es un regulador negativo de la proteína supresora de tumores p53. MDM2 se une y ubiquitina p53, facilitando su degradación. p53 puede inducir la transcripción de MDM2, generando un circuito de retroalimentación negativa . [7] Mdm2 también actúa como una ubiquitina ligasa E3 , dirigiéndose tanto a sí mismo como a p53 para su degradación por el proteosoma (ver también ubiquitina ). Se han identificado varios residuos de lisina en el extremo C-terminal de p53 como sitios de ubiquitinación, y se ha demostrado que Mdm2 regula negativamente los niveles de proteína p53 de una manera dependiente del proteasoma. Mdm2 es capaz de autopoliubiquitinación y, en complejo con p300, una ubiquitina ligasa E3 cooperante, es capaz de poliubiquitinar p53. De esta manera, Mdm2 y p53 son miembros de un circuito de control de retroalimentación negativa que mantiene bajo el nivel de p53 en ausencia de señales estabilizadoras de p53. Este bucle puede verse interferido por quinasas y genes como p14arf cuando las señales de activación de p53, incluido el daño al ADN , son altas.
Estructura y función
La transcripción completa del gen mdm2 codifica una proteína de 491 aminoácidos con un peso molecular previsto de 56 kDa. Esta proteína contiene varios dominios estructurales conservados , incluido un dominio de interacción p53 N-terminal, cuya estructura se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. La proteína Mdm2 también contiene un dominio ácido central (residuos 230–300). La fosforilación de residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulación de la función de Mdm2. Además, esta región contiene señales de exportación e importación nuclear que son esenciales para el tráfico nuclear-citoplasmático adecuado de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de la proteína Mdm2 es un dominio de dedos de zinc , cuya función no se comprende bien.
Mdm2 también contiene un dominio RING C-terminal (residuos de aminoácidos 430–480), que contiene un consenso Cis3-His2-Cis3 que coordina dos iones de zinc . Estos residuos son necesarios para la unión del zinc, que es esencial para el plegamiento adecuado del dominio RING. El dominio RING de Mdm2 confiere actividad de ubiquitina ligasa E3 y es suficiente para la actividad de ligasa E3 en la autoubiquitinación de RING de Mdm2. El dominio RING de Mdm2 es único porque incorpora un motivo Walker A o P-loop conservado característico de las proteínas de unión a nucleótidos , así como una secuencia de localización nucleolar. El dominio RING también se une específicamente al ARN , aunque su función no se comprende bien.
Regulación
Existen varios mecanismos conocidos para la regulación de Mdm2. Uno de estos mecanismos es la fosforilación de la proteína Mdm2. Mdm2 se fosforila en múltiples sitios de las células. Después del daño al ADN , la fosforilación de Mdm2 conduce a cambios en la función de la proteína y a la estabilización de p53 . Además, la fosforilación en ciertos residuos dentro del dominio ácido central de Mdm2 puede estimular su capacidad para apuntar a p53 para su degradación. HIPK2 es una proteína que regula Mdm2 de esta manera. La inducción de la proteína p14arf , el producto del marco de lectura alternativo del locus p16INK4a , es también un mecanismo de regulación negativa de la interacción p53-Mdm2. p14arf interactúa directamente con Mdm2 y conduce a una regulación positiva de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucléolo , lo que da como resultado la inhibición de la exportación nuclear y la activación de p53, ya que la exportación nuclear es esencial para la degradación adecuada de p53.
Los inhibidores de la interacción MDM2-p53 incluyen el análogo de cis-imidazolina nutlin . [8]
Los niveles y la estabilidad de Mdm2 también están modulados por la ubiquitilación. "Mdm2 se autoubiquitila, lo que permite su degradación por parte del proteosoma ". Mdm2 también interactúa con una proteasa específica de ubiquitina, USP7 , que puede revertir la ubiquitilación de Mdm2 y evitar que el proteosoma la degrade. USP7 también protege de la degradación la proteína p53, que es un objetivo importante de Mdm2. Así, Mdm2 y USP7 forman un intrincado circuito para regular con precisión la estabilidad y actividad de p53, cuyos niveles son críticos para su función.
Interacciones
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.
Se demostró que la sobreexpresión de Mdm2 inhibe la reparación de roturas de doble hebra del ADN mediada por una nueva interacción directa entre Mdm2 y Nbs1 e independiente de p53. Independientemente del estado de p53, los niveles elevados de Mdm2, pero no de Mdm2 que carece de su dominio de unión a Nbs1, provocaron retrasos en la reparación de roturas del ADN, anomalías cromosómicas e inestabilidad del genoma. Estos datos demostraron que la inestabilidad del genoma inducida por Mdm2 puede estar mediada a través de interacciones Mdm2:Nbs1 e independiente de su asociación con p53.
Referencias
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000135679 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000020184 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Oliner JD, Kinzler KW, Meltzer PS, George DL, Vogelstein B (julio de 1992). "Amplificación de un gen que codifica una proteína asociada a p53 en sarcomas humanos". Naturaleza . 358 (6381): 80–3. Código Bib :1992Natur.358...80O. doi :10.1038/358080a0. hdl : 2027.42/62637 . PMID 1614537. S2CID 1056405.
^ Wade M, Wong ET, Tang M, Stommel JM, Wahl GM (noviembre de 2006). "Hdmx modula el resultado de la activación de p53 en células tumorales humanas". La Revista de Química Biológica . 281 (44): 33036–44. doi : 10.1074/jbc.M605405200 . PMID 16905769. S2CID 16619596.
^ Huun J, Gansmo LB, Mannsåker B, Iversen GT, Sommerfelt-Pettersen J, Øvrebø JI, Lønning PE, Knappskog S (octubre de 2017). "Las funciones funcionales de las variantes de empalme de MDM2 P2-MDM2-10 y MDM2-∆5 en células de cáncer de mama". Oncología traslacional . 10 (5): 806–817. doi :10.1016/j.tranon.2017.07.006. PMC 5576977 . PMID 28844019.
^ Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, Kong N, Kammlott U, Lukacs C, Klein C, Fotouhi N, Liu EA (febrero de 2004). "Activación in vivo de la vía p53 por antagonistas de moléculas pequeñas de MDM2". Ciencia . 303 (5659): 844–8. Código Bib : 2004 Ciencia... 303.. 844V. doi : 10.1126/ciencia.1092472. PMID 14704432. S2CID 16132757.
^ Goldberg Z, Vogt Sionov R, Berger M, Zwang Y, Perets R, Van Etten RA, Oren M, Taya Y, Haupt Y (julio de 2002). "Fosforilación de tirosina de Mdm2 por c-Abl: implicaciones para la regulación de p53". La Revista EMBO . 21 (14): 3715–27. doi :10.1093/emboj/cdf384. PMC 125401 . PMID 12110584.
^ ab Wang P, Wu Y, Ge X, Ma L, Pei G (marzo de 2003). "La localización subcelular de las beta-arrestinas está determinada por su dominio N intacto y la señal de exportación nuclear en el extremo C terminal". La Revista de Química Biológica . 278 (13): 11648–53. doi : 10.1074/jbc.M208109200 . PMID 12538596. S2CID 8453277.
^ ab Shenoy SK, Xiao K, Venkataramanan V, Snyder PM, Freedman NJ, Weissman AM (agosto de 2008). "Nedd4 media la ubiquitinación dependiente de agonistas, la focalización lisosomal y la degradación del receptor beta2-adrenérgico". La Revista de Química Biológica . 283 (32): 22166–76. doi : 10.1074/jbc.M709668200 . PMC 2494938 . PMID 18544533.
^ Wang P, Gao H, Ni Y, Wang B, Wu Y, Ji L, Qin L, Ma L, Pei G (febrero de 2003). "La beta-arrestina 2 funciona como un regulador de la oncoproteína Mdm2 activado por el receptor acoplado a proteína G". La Revista de Química Biológica . 278 (8): 6363–70. doi : 10.1074/jbc.M210350200 . PMID 12488444. S2CID 28251970.
^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, Korgaonkar C, Tompkins V, Horne MC, Quelle DE (enero de 2003). "La ciclina G1 tiene actividad inhibidora del crecimiento vinculada a las vías supresoras de tumores ARF-Mdm2-p53 y pRb". Investigación del cáncer molecular . 1 (3): 195–206. PMID 12556559.
^ ab Mirnezami AH, Campbell SJ, Darley M, Primrose JN, Johnson PW, Blaydes JP (julio de 2003). "Hdm2 recluta un correpresor sensible a la hipoxia para regular negativamente la transcripción dependiente de p53" (PDF) . Biología actual . 13 (14): 1234–9. Código bibliográfico : 2003CBio...13.1234M. doi :10.1016/S0960-9822(03)00454-8. PMID 12867035. S2CID 2451241.
^ abc Ivanchuk SM, Mondal S, Rutka JT (junio de 2008). "p14ARF interactúa con DAXX: efectos en HDM2 y p53". Ciclo celular . 7 (12): 1836–50. doi : 10.4161/cc.7.12.6025 . PMID 18583933. S2CID 13168647.
^ Maguire M, Nield PC, Devling T, Jenkins RE, Park BK, Polański R, Vlatković N, Boyd MT (mayo de 2008). "MDM2 regula la actividad de la dihidrofolato reductasa mediante monoubiquitinación". Investigación sobre el cáncer . 68 (9): 3232–42. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-5271. PMC 3536468 . PMID 18451149.
^ Grossman SR, Pérez M, Kung AL, Joseph M, Mansur C, Xiao ZX, Kumar S, Howley PM, Livingston DM (octubre de 1998). "Los complejos p300/MDM2 participan en la degradación de p53 mediada por MDM2". Célula molecular . 2 (4): 405–15. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80140-9 . PMID 9809062.
^ Miyamoto-Sato E, Fujimori S, Ishizaka M, Hirai N, Masuoka K, Saito R, Ozawa Y, Hino K, Washio T, Tomita M, Yamashita T, Oshikubo T, Akasaka H, Sugiyama J, Matsumoto Y, Yanagawa H (febrero de 2010). "Un recurso integral de regiones proteicas que interactúan para refinar las redes de factores de transcripción humanos". MÁS UNO . 5 (2): e9289. Código Bib : 2010PLoSO...5.9289M. doi : 10.1371/journal.pone.0009289 . PMC 2827538 . PMID 20195357.
^ Ochocka AM, Kampanis P, Nicol S, Allende-Vega N, Cox M, Marcar L, Milne D, Fuller-Pace F, Meek D (febrero de 2009). "FKBP25, un nuevo regulador de la vía p53, induce la degradación de MDM2 y la activación de p53". Cartas FEBS . 583 (4): 621–6. doi : 10.1016/j.febslet.2009.01.009 . PMID 19166840. S2CID 6110.
^ Brenkman AB, de Keizer PL, van den Broek NJ, Jochemsen AG, Burgering BM (2008). "Mdm2 induce la monoubiquitinación de FOXO4". MÁS UNO . 3 (7): e2819. Código Bib : 2008PLoSO...3.2819B. doi : 10.1371/journal.pone.0002819 . PMC 2475507 . PMID 18665269.
^ abc Dai MS, Sun XX, Lu H (julio de 2008). "La expresión aberrante de nucleostemina activa p53 e induce la detención del ciclo celular mediante la inhibición de MDM2". Biología Molecular y Celular . 28 (13): 4365–76. doi :10.1128/MCB.01662-07. PMC 2447154 . PMID 18426907.
^ Ito A, Kawaguchi Y, Lai CH, Kovacs JJ, Higashimoto Y, Appella E, Yao TP (noviembre de 2002). "Para su degradación se requiere la desacetilación de p53 mediada por MDM2-HDAC1". La Revista EMBO . 21 (22): 6236–45. doi :10.1093/emboj/cdf616. PMC 137207 . PMID 12426395.
^ Chen D, Li M, Luo J, Gu W (abril de 2003). "Las interacciones directas entre HIF-1 alfa y Mdm2 modulan la función de p53". La Revista de Química Biológica . 278 (16): 13595–8. doi : 10.1074/jbc.C200694200 . PMID 12606552. S2CID 85351036.
^ Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D, Zeng Q, Dillehay LE, Madan A, Semenza GL, Bedi A (enero de 2000). "Regulación de la angiogénesis tumoral mediante la degradación inducida por p53 del factor 1 alfa inducible por hipoxia". Genes y desarrollo . 14 (1): 34–44. doi :10.1101/gad.14.1.34. PMC 316350 . PMID 10640274.
^ Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D (abril de 2002). "Tip60 está dirigido a la degradación mediada por proteasoma por Mdm2 y se acumula después de la irradiación UV". La Revista EMBO . 21 (7): 1704–12. doi :10.1093/emboj/21.7.1704. PMC 125958 . PMID 11927554.
^ Sehat B, Andersson S, Girnita L, Larsson O (julio de 2008). "Identificación de c-Cbl como una nueva ligasa para el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I con funciones distintas de Mdm2 en la ubiquitinación del receptor y la endocitosis". Investigación sobre el cáncer . 68 (14): 5669–77. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6364 . PMID 18632619.
^ Kadakia M, Brown TL, McGorry MM, Berberich SJ (diciembre de 2002). "MdmX inhibe la transactivación de Smad". Oncogén . 21 (57): 8776–85. doi : 10.1038/sj.onc.1205993 . PMID 12483531. S2CID 38919290.
^ Tanimura S, Ohtsuka S, Mitsui K, Shirouzu K, Yoshimura A, Ohtsubo M (marzo de 1999). "MDM2 interactúa con MDMX a través de sus dominios RING Finger". Cartas FEBS . 447 (1): 5–9. doi :10.1016/S0014-5793(99)00254-9. PMID 10218570. S2CID 20021952.
^ Badciong JC, Haas AL (diciembre de 2002). "MdmX es una ubiquitina ligasa de dedo RING capaz de mejorar sinérgicamente la ubiquitinación de Mdm2". La Revista de Química Biológica . 277 (51): 49668–75. doi : 10.1074/jbc.M208593200 . PMID 12393902. S2CID 21036861.
^ Linke K, Mace PD, Smith CA, Vaux DL, Silke J, Day CL (mayo de 2008). "La estructura del heterodímero del dominio RING MDM2/MDMX revela que se requiere dimerización para su ubiquitilación en trans". Muerte y diferenciación celular . 15 (5): 841–8. doi : 10.1038/sj.cdd.4402309 . PMID 18219319. S2CID 24048476.
^ Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R, Tanaka H, Yasuda H (marzo de 2003). "Mammalian Numb es una proteína diana de Mdm2, ubiquitina ligasa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 302 (4): 869–72. doi :10.1016/S0006-291X(03)00282-1. PMID 12646252.
^ Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP (enero de 2008). "NUMB controla la actividad supresora de tumores p53". Naturaleza . 451 (7174): 76–80. Código Bib :2008Natur.451...76C. doi : 10.1038/naturaleza06412. PMID 18172499. S2CID 4431258.
^ abc Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, Xiong Y (diciembre de 2003). "La proteína ribosómica L11 regula negativamente la oncoproteína MDM2 y media una vía de punto de control de estrés ribosómico dependiente de p53". Biología Molecular y Celular . 23 (23): 8902–12. doi :10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. PMC 262682 . PMID 14612427.
^ Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (marzo de 1998). "ARF promueve la degradación de MDM2 y estabiliza p53: la eliminación del locus ARF-INK4a altera las vías de supresión tumoral de Rb y p53". Celúla . 92 (6): 725–34. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . PMID 9529249. S2CID 334187.
^ Clark PA, Llanos S, Peters G (julio de 2002). "Múltiples dominios que interactúan contribuyen a la inhibición de MDM2 mediada por p14ARF". Oncogén . 21 (29): 4498–507. doi : 10.1038/sj.onc.1205558 . PMID 12085228. S2CID 5636220.
^ Pomerantz J, Schreiber-Agus N, Liégeois NJ, Silverman A, Alland L, Chin L, Potes J, Chen K, Orlow I, Lee HW, Cordon-Cardo C, DePinho RA (marzo de 1998). "El producto del gen supresor de tumores Ink4a, p19Arf, interactúa con MDM2 y neutraliza la inhibición de p53 por parte de MDM2". Celúla . 92 (6): 713–23. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . PMID 9529248. S2CID 17190271.
^ Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M (mayo de 1997). "Mdm2 promueve la rápida degradación de p53". Naturaleza . 387 (6630): 296–9. Código Bib :1997Natur.387..296H. doi :10.1038/387296a0. PMID 9153395. S2CID 4336620.
^ Honda R, Tanaka H, Yasuda H (diciembre de 1997). "La oncoproteína MDM2 es una ubiquitina ligasa E3 para el supresor de tumores p53". Cartas FEBS . 420 (1): 25–7. doi : 10.1016/S0014-5793(97)01480-4 . PMID 9450543. S2CID 29014813.
^ Bálint E, Bates S, Vousden KH (julio de 1999). "Mdm2 se une a p73 alfa sin apuntar a la degradación". Oncogén . 18 (27): 3923–9. doi : 10.1038/sj.onc.1202781 . PMID 10435614. S2CID 36277590.
^ Zeng X, Chen L, Jost CA, Maya R, Keller D, Wang X, Kaelin WG, Oren M, Chen J, Lu H (mayo de 1999). "MDM2 suprime la función de p73 sin promover la degradación de p73". Biología Molecular y Celular . 19 (5): 3257–66. doi :10.1128/mcb.19.5.3257. PMC 84120 . PMID 10207051.
^ Jin Y, Zeng SX, Dai MS, Yang XJ, Lu H (agosto de 2002). "MDM2 inhibe la acetilación de p53 mediada por PCAF (p300 / factor asociado a la proteína de unión a CREB)". La Revista de Química Biológica . 277 (34): 30838–43. doi : 10.1074/jbc.M204078200 . PMID 12068014. S2CID 45597631.
^ Qiu W, Wu J, Walsh EM, Zhang Y, Chen CY, Fujita J, Xiao ZX (julio de 2008). "La proteína del retinoblastoma modula la ganquirina-MDM2 en la regulación de la estabilidad y la quimiosensibilidad de p53 en las células cancerosas". Oncogén . 27 (29): 4034–43. doi : 10.1038/onc.2008.43 . PMID 18332869. S2CID 7815368.
^ Zhang Z, Zhang R (marzo de 2008). "El activador del proteasoma PA28 gamma regula p53 mejorando su degradación mediada por MDM2". La Revista EMBO . 27 (6): 852–64. doi :10.1038/emboj.2008.25. PMC 2265109 . PMID 18309296.
^ Marechal V, Elenbaas B, Piette J, Nicolas JC, Levine AJ (noviembre de 1994). "La proteína ribosomal L5 está asociada a los complejos mdm-2 y mdm-2-p53". Biología Molecular y Celular . 14 (11): 7414–20. doi :10.1128/mcb.14.11.7414. PMC 359276 . PMID 7935455.
^ Bernardi R, Scaglioni PP, Bergmann S, Horn HF, Vousden KH, Pandolfi PP (julio de 2004). "PML regula la estabilidad de p53 secuestrando Mdm2 en el nucléolo". Biología celular de la naturaleza . 6 (7): 665–72. doi :10.1038/ncb1147. PMID 15195100. S2CID 26281860.
^ Zhu H, Wu L, Maki CG (diciembre de 2003). "MDM2 y la leucemia promielocítica se antagonizan entre sí mediante su interacción directa con p53". La Revista de Química Biológica . 278 (49): 49286–92. doi : 10.1074/jbc.M308302200 . PMID 14507915. S2CID 21775225.
^ Kurki S, Latonen L, Laiho M (octubre de 2003). "El estrés celular y el daño del ADN invocan complejos Mdm2, p53 y PML temporalmente distintos y una relocalización nuclear específica del daño". Revista de ciencia celular . 116 (parte 19): 3917–25. doi : 10.1242/jcs.00714 . PMID 12915590. S2CID 10448090.
^ Wei X, Yu ZK, Ramalingam A, Grossman SR, Yu JH, Bloch DB, Maki CG (agosto de 2003). "Interacciones físicas y funcionales entre PML y MDM2". La Revista de Química Biológica . 278 (31): 29288–97. doi : 10.1074/jbc.M212215200 . PMID 12759344. S2CID 27707203.
^ Ofir-Rosenfeld Y, Boggs K, Michael D, Kastan MB, Oren M (octubre de 2008). "Mdm2 regula la traducción del ARNm de p53 mediante interacciones inhibidoras con la proteína ribosómica L26". Célula molecular . 32 (2): 180–9. doi :10.1016/j.molcel.2008.08.031. PMC 2587494 . PMID 18951086.
^ Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, Yen Y (noviembre de 2008). "La fosforilación de serina 72 mediada por ATM estabiliza la proteína p53R2 de la subunidad pequeña de la ribonucleótido reductasa contra MDM2 y daña el ADN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (47): 18519–24. Código bibliográfico : 2008PNAS..10518519C. doi : 10.1073/pnas.0803313105 . PMC 2587585 . PMID 19015526.
^ Chen D, Zhang J, Li M, Rayburn ER, Wang H, Zhang R (febrero de 2009). "RYBP estabiliza p53 modulando MDM2". Informes EMBO . 10 (2): 166–72. doi :10.1038/embor.2008.231. PMC 2637313 . PMID 19098711.
^ Léveillard T, Wasylyk B (diciembre de 1997). "La región C-terminal de MDM2 se une a TAFII250 y es necesaria para la regulación del promotor de ciclina A por MDM2". La Revista de Química Biológica . 272 (49): 30651–61. doi : 10.1074/jbc.272.49.30651 . PMID 9388200. S2CID 8983914.
^ Thut CJ, Goodrich JA, Tjian R (agosto de 1997). "Represión de la transcripción mediada por p53 por MDM2: un mecanismo dual". Genes y desarrollo . 11 (15): 1974–86. doi :10.1101/gad.15.11.1974. PMC 316412 . PMID 9271120.
^ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS (julio de 2008). "El supresor de tumores RASSF1A promueve la autoubiquitinación de MDM2 al alterar el complejo MDM2-DAXX-HAUSP". La Revista EMBO . 27 (13): 1863–74. doi :10.1038/emboj.2008.115. PMC 2486425 . PMID 18566590.
^ Yang W, Dicker DT, Chen J, El-Deiry WS (marzo de 2008). "Las CARP mejoran la rotación de p53 al degradar 14-3-3sigma y estabilizar MDM2". Ciclo celular . 7 (5): 670–82. doi : 10.4161/cc.7.5.5701 . PMID 18382127. S2CID 83606690.
Otras lecturas
Cahilly-Snyder L, Yang-Feng T, Francke U, George DL (mayo de 1987). "Análisis molecular y mapeo cromosómico de genes amplificados aislados de una línea celular 3T3 de ratón transformada". Genética de células somáticas y moleculares . 13 (3): 235–44. doi :10.1007/BF01535205. PMID 3474784. S2CID 27300300.
Chen J, Lin J, Levine AJ (enero de 1995). "Regulación de las funciones de transcripción del supresor de tumores p53 por el oncogén mdm-2". Medicina Molecular . 1 (2): 142–52. doi :10.1007/BF03401562. PMC 2229942 . PMID 8529093.
Fang S, Jensen JP, Ludwig RL, Vousden KH, Weissman AM (marzo de 2000). "Mdm2 es una proteína ligasa de ubiquitina dependiente de los dedos RING para sí misma y para p53". La Revista de Química Biológica . 275 (12): 8945–51. doi : 10.1074/jbc.275.12.8945 . PMID 10722742. S2CID 25630836.
Freedman DA, Wu L, Levine AJ (enero de 1999). "Funciones de la oncoproteína MDM2". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 55 (1): 96-107. doi :10.1007/s000180050273. PMC 11146946 . PMID 10065155. S2CID 20034406.
Hay TJ, Meek DW (julio de 2000). "Múltiples sitios de fosforilación in vivo en el grupo de oncoproteínas MDM2 dentro de dos dominios funcionales importantes". Cartas FEBS . 478 (1–2): 183–6. doi : 10.1016/S0014-5793(00)01850-0 . PMID 10922493. S2CID 40688636.
Honda R, Tanaka H, Yasuda H (diciembre de 1997). "La oncoproteína MDM2 es una ubiquitina ligasa E3 para el supresor de tumores p53". Cartas FEBS . 420 (1): 25–7. doi : 10.1016/S0014-5793(97)01480-4 . PMID 9450543. S2CID 29014813.
Honda R, Yasuda H (marzo de 2000). "La actividad de MDM2, una ubiquitina ligasa, hacia p53 o hacia sí misma depende del dominio del dedo RING de la ligasa". Oncogén . 19 (11): 1473–6. doi : 10.1038/sj.onc.1203464 . PMID 10723139. S2CID 8734229.
Kubbutat MH, Jones SN, Vousden KH (mayo de 1997). "Regulación de la estabilidad de p53 por Mdm2". Naturaleza . 387 (6630): 299–303. Código Bib :1997Natur.387..299K. doi :10.1038/387299a0. PMID 9153396. S2CID 4329670.
Kussie PH, Gorina S, Marechal V, Elenbaas B, Moreau J, Levine AJ, Pavletich NP (noviembre de 1996). "Estructura de la oncoproteína MDM2 unida al dominio de transactivación del supresor de tumores p53". Ciencia . 274 (5289): 948–53. Código Bib : 1996 Ciencia... 274..948K. doi : 10.1126/ciencia.274.5289.948. PMID 8875929. S2CID 33081920.
Meek DW, Knippschild U (diciembre de 2003). "Modificación postraduccional de MDM2". Investigación del cáncer molecular . 1 (14): 1017–26. PMID 14707285.
Midgley CA, Desterro JM, Saville MK, Howard S, Sparks A, Hay RT, Lane DP (mayo de 2000). "Un péptido p14ARF N-terminal bloquea la ubiquitinación dependiente de Mdm2 in vitro y puede activar p53 in vivo". Oncogén . 19 (19): 2312–23. doi : 10.1038/sj.onc.1203593 . PMID 10822382. S2CID 24814361.
Momand J, Wu HH, Dasgupta G (enero de 2000). "MDM2 - regulador maestro de la proteína supresora de tumores p53". Gen. 242 (1–2): 15–29. doi :10.1016/S0378-1119(99)00487-4. PMID 10721693.
Momand J, Zambetti GP, Olson DC, George D, Levine AJ (junio de 1992). "El producto del oncogén mdm-2 forma un complejo con la proteína p53 e inhibe la transactivación mediada por p53". Celúla . 69 (7): 1237–45. doi :10.1016/0092-8674(92)90644-R. PMID 1535557. S2CID 22594319.
Shieh SY, Ikeda M, Taya Y, Prives C (octubre de 1997). "La fosforilación de p53 inducida por daño en el ADN alivia la inhibición de MDM2". Celúla . 91 (3): 325–34. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80416-X . PMID 9363941. S2CID 11328296.
Tao W, Levine AJ (junio de 1999). "P19 (ARF) estabiliza p53 bloqueando el transporte núcleo-citoplasmático de Mdm2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (12): 6937–41. Código bibliográfico : 1999PNAS...96.6937T. doi : 10.1073/pnas.96.12.6937 . PMC 22020 . PMID 10359817.
Tao W, Levine AJ (marzo de 1999). "Se requiere el transporte nucleocitoplásmico de la oncoproteína Hdm2 para la degradación de p53 mediada por Hdm2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (6): 3077–80. Código bibliográfico : 1999PNAS...96.3077T. doi : 10.1073/pnas.96.6.3077 . PMC 15897 . PMID 10077639.