El sarcoma pleomórfico indiferenciado ( UPS ), también denominado miofibrosarcoma pleomórfico, [1] sarcoma miofibroblástico de alto grado y miofibrosarcoma de alto grado, [2] está caracterizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una neoplasia rara y poco diferenciada (es decir, un crecimiento anormal de células que tienen una identidad y/o origen celular poco claro). [3] La OMS lo clasificó como uno de los sarcomas indiferenciados/no clasificados en la categoría de tumores de diferenciación incierta. [4] Los sarcomas son cánceres derivados de células madre mesenquimales que normalmente se desarrollan en huesos, músculos, grasa, vasos sanguíneos, vasos linfáticos , tendones y ligamentos. [5] Se han descrito más de 70 subtipos de sarcoma. [6] El subtipo UPS de estos sarcomas consiste en células tumorales que están poco diferenciadas y pueden aparecer como células fusiformes, histiocitos y células gigantes . [7] UPS se considera un diagnóstico que desafía la subclasificación formal después de que exámenes histológicos , inmunohistoquímicos y ultraestructurales exhaustivos no logran identificar el tipo de células involucradas. [8]
El diagnóstico de UPS inicialmente incluyó los histiocitomas fibrosos malignos (HFM). [1] Los MFH ahora se consideran una categoría de basura de varios tipos de sarcomas, incluidos los carcinomas similares a sarcomas y los melanomas . [9] Los estudios sugieren firmemente que los tumores MFH no se derivan de histiocitos (células que descienden de los monocitos sanguíneos ), [9] sino de células mesenquimales . [1] El UPS también se había considerado como una forma más agresiva y metastásica de los sarcomas miofibroblásticos de bajo grado y de los sarcomas miofibroblásticos de grado intermedio. [1] La OMS ha combinado los sarcomas miofibroblásticos de grado bajo e intermedio en una sola entidad, los sarcomas miofibroblásticos de grado bajo, y los ha categorizado como un tipo de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (rara vez metastatizantes ) bastante distintos del UPS. [10] Debido a su baja incidencia y su frecuente agrupación con lo que ahora se consideran otros tipos de sarcoma, los hallazgos anteriores sobre el comportamiento clínico, el tratamiento adecuado y el pronóstico del UPS pueden revisarse con más estudios. [8]
La mayoría de los tumores de UPS son muy agresivos, a menudo recurren después de la extirpación quirúrgica y, a menudo, metastatizan. [11] Se tratan con una combinación de resección quirúrgica, radioterapia y/o quimioterapia . [6] Más recientemente, los tumores UPS se han tratado con terapia con anticuerpos , es decir, anticuerpos que, en el caso de los UPS, se unen a antígenos específicos en la superficie de las células T (un tipo de linfocito ) y promueven así la capacidad de estas células T. para organizar un ataque contra las células tumorales de UPS. [12]
El UPS comúnmente se presenta como una masa indolora, de rápido crecimiento y profundamente arraigada en personas de 50 a 70 años. Estas masas rara vez son lesiones superficiales y rara vez ocurren en la población pediátrica. [11] En un estudio retrospectivo de 266 personas, los tumores UPS variaron de 1 a 55 cm en su diámetro mayor (un promedio de 8,8 cm; 25 %, 38 % y 38 % tuvieron diámetros mayores de 0 a 1, 5 a 9 y ≥ 10 cm respectivamente). [13] En un estudio de 205 personas (edad media 59 años) diagnosticadas con UPS, los tumores se ubicaron en el brazo o la pierna (47,3 % de los casos), abdomen o pelvis (26,8 %), tórax (17,6 %) y zonas de cabeza o cuello (8,3%). [8] En casos raros, estos tumores también se han presentado en otros sitios como el espacio retroperitoneal , [14] el hígado, [15] la pleura del pulmón, [2] el corazón, [16] [17] y el intestino delgado . [17] En un estudio retrospectivo, se detectaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico inicial en 6,4% de 266 personas. [13] En general, se han desarrollado o se desarrollarán metástasis en hasta el 40% de las personas con UPS. [18] Se informa que estas metástasis ocurren en el pulmón (40% [13] a 55% [14] de los casos) y con menos frecuencia en otros sitios como los ganglios linfáticos cerca del tumor primario, [19] el cerebro, [20] el páncreas. , [21] y corazón. [22]
Un estudio de revisión realizado en China de 183 personas con UPS informó que 7 (3,83%) personas (de 51 a 73 años; mediana de edad 62,8 años) tenían un subtipo de síndrome paraneoplásico denominado fiebre neoplásica, es decir, estos individuos padecían fiebres continuas e incapacitantes. . Sus tumores estaban ubicados dentro del músculo del muslo (4 casos), la parte superior del brazo (2 casos) o la parte inferior de la pierna (1 caso). En comparación con 89 personas (edad media de 59,1 años) con una distribución similar de sus tumores UPS, las personas con síndrome neoplásico tuvieron tasas de recurrencia tumoral similares (57,14 % frente a 53,93 % para los dos grupos respectivos) pero una tasa de metástasis más baja (14,29 % frente a 53,93 % para los dos grupos respectivos) 44,94%) y una mayor tasa de supervivencia a 3 años (85,71% vs 59,55%). Los síntomas de fiebre desaparecieron en todos los pacientes después de la extirpación quirúrgica de sus tumores. Se sugiere que los individuos con UPS y fiebre neoplásica tienen un pronóstico más favorable que los individuos con UPS que no presentan dichas fiebres. [7]
El UPS es un diagnóstico de exclusión (diagnóstico al que se llega por el proceso de eliminación ) porque la histopatología de los tumores de este trastorno es inespecífica. Las células tumorales UPS son indiferenciadas (es decir, no se parecen a ningún tipo de célula en particular) y pleomórficas (es decir, muy variables en tamaño, forma y/o color) cuando se examinan microscópicamente. Por lo tanto, el diagnóstico de UPS se basa comúnmente en la detección de un conjunto específico de proteínas que son expresadas por las células tumorales de UPS pero no por las células de otros tumores indiferenciados y pleomórficos o viceversa (consulte la sección Diagnóstico). [11]
Un estudio de 52 individuos encontró que sus células tumorales UPS expresaban en sus membranas superficiales la proteína PD-L1 (es decir, la proteína del ligando de muerte programada 1) de manera focal (36,5% de los casos) o fuertemente (9,62% de los casos); El 48,1% de estos individuos tenían células tumorales que también expresaban la proteína IDO1 (es decir, la proteína indoleamina 2,3-dioxigenasa). [23] Las células tumorales que expresaban fuertemente PD-L1 también expresaban la proteína CMTM6 (es decir, el dominio transmembrana MARVEL similar a CKLF que contiene la proteína 6). [24] La fuerte expresión de PD-L1 resultó ser deficiente, mientras que la expresión de IDO-1 demostró ser un factor pronóstico favorable para los resultados de la enfermedad. [23] Las personas con células tumorales que expresaban fuertemente la proteína CMTM6 también tenían malos pronósticos. Los aumentos en la expresión de la proteína CMTM6 se asociaron en algunos casos con mutaciones que aumentaron el número de copias de su gen, es decir, CMTM6 . [25] En un estudio posterior que examinó a 83 personas, el 72,8 % tenía células tumorales UPS que expresaban PD-L1 y el 53 %, 35 % y 12 % de estos casos mostraban una expresión de PD-L1 débil, intermedia y fuerte, respectivamente. [8] Y, en un estudio de 73 pacientes con UPS, 39 casos mostraron no, 23 casos mostraron inmunorreactividad baja, 10 mostraron inmunorreactividad intermedia y 11 fuerte para AMPD2 , es decir, la proteína AMP desaminasa 2; las ganancias en la inmunorreactividad de la proteína AMPD2 se asociaron con ganancias en el número de copias en el gen AMPD2 y los pacientes con niveles más altos de AMPD2 tuvieron peores pronósticos (las supervivencias a 5 años para los casos positivos para AMPD2 versus los casos negativos para AMPD2 fueron ~38 y 59%, respectivamente). [26] Otras anomalías encontradas en algunos o casos aislados de UPS incluyen: 1) Amplificación de la vía de señalización del hipopótamo , una vía de señalización celular intracelular que regula la proliferación y muerte celular; [27] esta amplificación está asociada con la sobreexpresión de dos proteínas, la proteína 3 del miembro de la familia similar a un vestigio , un producto del gen VGLL3 , y YAP1 , es decir, la proteína 1 asociada al sí, un producto del gen YAP1 , en la señalización del hipopótamo. ruta; 2) Activación anormal de las vías de señalización Notch (se ha demostrado que esta activación promueve el crecimiento y la supervivencia de varios tipos de células cancerosas; [28] y 3) Sobreexpresión de DKK1 , es decir, la proteína 1 relacionada con Dickkopf (elevada en las células tumorales de varios tipos de cáncer). [29]
Los tumores de UPS también muestran anomalías genéticas y cromosómicas que, según estudios posteriores, pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de UPS. Estas anomalías, que aún no se han informado que sean útiles para diagnosticar UPS, incluyen las siguientes. 1) Deleción y/o inactivación del gen RB1 que codifica (es decir, es responsable de la producción de) la proteína del retinoblastoma que funciona como una proteína supresora de tumores ; 2) deleciones y/o mutaciones en el gen TP53 que codifica la proteína tumoral P53 (una proteína que regula la proliferación y muerte celular); 3) mutaciones en el gen ATRX que codifica la proteína reguladora transcripcional ATRX que contribuye a regular la expresión de varios genes; [30] [31] [32] 4) mutaciones en el gen KMT2C que codifica la proteína lisina N-metiltransferasa 2C (el gen KMT2C está mutado en varios tipos de cáncer [33] ); 5) amplificación del gen IL7R que codifica la proteína α del receptor de interleucina-7 (las mutaciones en el gen IL7R se encuentran comúnmente en la leucemia linfoblástica aguda [34] ) [31] y 6) expresión de un gen de fusión (es decir, un gen híbrido formado de dos genes previamente independientes como resultado de una mutación) que fusiona TRIO con otros genes y se encuentra a menudo en otros subtipos de sarcoma). [30]
El diagnóstico de UPS depende de encontrar células tumorales no específicas e indiferenciadas que tengan características que sugieran UPS y no características de otros tipos de tumores que también consisten en células pleomórficas indiferenciadas. Las características implican principalmente la expresión de determinadas proteínas por parte de las células tumorales. Las proteínas que identifican las células tumorales UPS se proporcionan en la sección anterior. Las proteínas de identificación de tumores que se han confundido con UPS incluyen: [11]
Otros dos tumores que pueden confundirse con UPS tienen características histopatológicas microscópicas y/u otras características que ayudan a hacer esta distinción. Estos tumores y características son: [11]
El tratamiento más utilizado para los tumores UPS localizados (es decir, sin metástasis) es la extirpación quirúrgica completa con el objetivo de no dejar células tumorales, como lo demuestran los exámenes microscópicos. La terapia adyuvante que combina radioterapia o quimioterapia con resección quirúrgica se emplea para reducir el riesgo de desarrollar enfermedad recurrente y metastásica en casos con enfermedad de alto riesgo (por ejemplo, tumores grandes, tumores considerados altamente agresivos según su patología y/o invasividad local, inoperables). tumores y resecciones que no eliminaron todas las células tumorales). [8] En estos casos se puede utilizar un régimen de quimioterapia estándar de dos fármacos ( epirrubicina más ifosfamida ). [38] Los casos graves y/o metastásicos de UPS comúnmente se tratan con epirrubicina más ifosfamida, ya sea administrados o combinados con cirugía y/o radioterapia; doxorrubicina sola o combinada con ifosfamida, olaratumab , trabectedina , gemcitabina o docetaxel ; [11] ciclofosfamida , vincristina , doxorrubicina, más dacarbazina o cisplatino ; ciclofosfamida, doxorrubicina y dacarbazina; metotrexato en dosis altas ; o etopósido, ifosfamida y cisplatino. [8] Se ha informado que estos regímenes de tratamiento reducen las tasas de recurrencia local, [13] prolongan las tasas de supervivencia libre de enfermedad (es decir, el tiempo después del tratamiento cuando no se detecta ninguna enfermedad), [38] y aumentan las tasas de supervivencia general (es decir, el tiempo después del tratamiento hasta muerte por cualquier causa). [11] Sin embargo, otros estudios informan que la adición de radioterapia y/o quimioterapia a la resección quirúrgica no mejora las tasas de recurrencia o supervivencia general; [8] la adición de radioterapia a la cirugía mejora el control local de los tumores UPS pero no las tasas de supervivencia libre de enfermedad (es decir, el tiempo desde el tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad); [6] y la quimioterapia y radioterapia adyuvantes no tienen efectos significativos sobre las tasas de supervivencia libre de recurrencia local, los tiempos de supervivencia libre de metástasis y las tasas de supervivencia general. [14] Se necesitan más estudios para definir los mejores tratamientos para los tumores UPS. [38]
En un estudio retrospectivo de 176 pacientes con UPS localizado sometidos a tratamiento con intención curativa con resección quirúrgica o resección más tratamiento adyuvante, se obtuvieron tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 120 meses para pacientes con tumores en una extremidad (pierna o brazo), área del calor/cuello, tórax y abdomen/pelvis fueron aproximadamente 70, 60, 50 y 0%, respectivamente; Las tasas de supervivencia general a los 150 meses para la enfermedad en estos sitios fueron aproximadamente del 90, 80, 75 y 35%, respectivamente. Los pacientes que recibieron cirugía sola o cirugía más tratamiento adyuvante tuvieron tasas de supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente el 50 y el 40%, respectivamente. [8] Un análisis retrospectivo de 266 pacientes con UPS fueron tratados con cirugía sola (6% de los casos), cirugía más radioterapia (91% de los casos) o cirugía más quimioterapia (3% de los casos). Se observaron recidivas locales y metástasis postratamiento en el 15% y el 38% de los casos; Las tasas de supervivencia general a 5 y 10 años fueron del 60% y el 48%, respectivamente; La mediana de supervivencia global fue de 10,1 años; y los pacientes con tumores ≥10 cm de diámetro más largo tuvieron una tasa casi 6 veces mayor de desarrollar metástasis que los pacientes con tumores de 4 cm o menos. Se observaron peores pronósticos en los pacientes de mayor edad; en pacientes con tumores de gran tamaño, profundos y/o ubicados en una pierna; en pacientes que presentaron metástasis; y en pacientes que tuvieron márgenes quirúrgicos positivos y/o desarrollaron recurrencias locales después de la cirugía. [13] En otro estudio retrospectivo, 203 personas con UPS, 141 de las cuales tenían enfermedad metastásica, fueron tratadas con regímenes seleccionados según la gravedad de su enfermedad. En este estudio, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 4%. Los pacientes con la enfermedad más avanzada tuvieron una mediana de supervivencia general de 11 meses. [39]
Estudios recientes han tratado la UPS atacando el sistema inmunológico con pembrolizumab . [12] Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal terapéutico IG4 fabricado que se une e inhibe la estimulación de los receptores PD-1 expresados en la superficie de las células T activadas . Esta inhibición impide que los ligandos PD-L1 y PL-L2 ubicados en la superficie de las células del tejido normal se unan a los receptores PD-1 en las células T activadas y, por lo tanto, impide que las células T organicen una respuesta inflamatoria que mate a las células normales. Las células tumorales pueden utilizar esta táctica para evadir la inflamación: pueden expresar PD-L1/PD-L2 y, por lo tanto, bloquear las respuestas inmunitarias mediadas por células T (consulte Punto de control inmunológico ). [40] Del ~47 % [23] al ~73 % [8] de los casos de UPS contienen células tumorales que expresan PD-L1. En una revisión retrospectiva de 10 pacientes con UPS, 1 paciente tuvo una respuesta completa , 3 tuvieron respuestas parciales y 6 no tuvieron respuesta al pembrolizumab. [12] (Estudios adicionales de los 4 pacientes que respondieron a pembrolizumab indicaron que sus células tumorales expresaron PD-L1 en dos casos pero no en los otros dos casos. [41] ) En un estudio retrospectivo de 25 pacientes (21 pacientes tratados con pembrolizumab , 4 tratados con otros agentes de inmunoterapia), 7 alcanzaron una enfermedad estable, 7 lograron respuestas parciales y 1 logró una respuesta completa. [42] En un estudio de 16 pacientes con UPS, 5 lograron una enfermedad estable a corto plazo (que duró de 1,2 a 1,4 meses) en respuesta a un régimen de pembrolizumab combinado con el fármaco de quimioterapia ciclofosfamida . [43] Está claro que se necesitan nuevas estrategias de tratamiento [18], así como más estudios sobre la eficacia de pembrolizumab y fármacos de inmunoterapia de acción similar utilizados con o sin radioterapia y/o quimioterapia durante períodos de tiempo más largos para evaluar su utilidad en el tratamiento del UPS. . [44]