La epirrubicina es un fármaco antraciclínico que se utiliza en quimioterapia . Puede utilizarse en combinación con otros medicamentos para tratar el cáncer de mama en pacientes que se han sometido a una cirugía para extirpar el tumor. Pfizer lo comercializa con el nombre comercial Ellence en los EE. UU. y Pharmorubicin o Epirrubicin Ebewe en el resto del mundo.
De manera similar a otras antraciclinas, la epirrubicina actúa intercalando las cadenas de ADN . La intercalación da como resultado la formación de complejos que inhiben la síntesis de ADN y ARN. También desencadena la escisión del ADN por la topoisomerasa II , lo que da lugar a mecanismos que conducen a la muerte celular. La unión a las membranas celulares y las proteínas plasmáticas puede estar involucrada en los efectos citotóxicos del compuesto. La epirrubicina también genera radicales libres que causan daño a las células y al ADN.
En algunos regímenes de quimioterapia, se prefiere la epirrubicina a la doxorrubicina , la antraciclina más popular, ya que parece causar menos efectos secundarios. La epirrubicina tiene una orientación espacial diferente del grupo hidroxilo en el carbono 4' del azúcar (tiene la quiralidad opuesta), lo que puede explicar su eliminación más rápida y su toxicidad reducida. La epirrubicina se utiliza principalmente contra el cáncer de mama y de ovario, el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón y los linfomas.
El objetivo de la epirrubicina como terapia adyuvante es erradicar la micrometástasis y prolongar la supervivencia libre de enfermedad. [1] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ] [2]
La terapia adyuvante estándar es una combinación de ciclofosfamida , metotrexato y fluorouracilo (CMF). En comparación con esto, la terapia con epirrubicina contiene fluorouracilo/epirrubicina/ciclofosfamida (FEC). Tres grandes estudios aleatorizados han comparado directamente el régimen que contiene epirrubicina fluorouracilo/epirrubicina/ciclofosfamida (FEC) con CMF en el entorno adyuvante. Los ensayos uno y dos incluyeron mujeres premenopáusicas con ganglios linfáticos positivos con cáncer de mama, el ensayo tres mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos o negativos. Se descubrió que FEC es al menos tan eficaz como CMF en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos o negativos y que FEC no produjo ningún beneficio adicional en términos de supervivencia libre de recaída o supervivencia general a 5 años. [1]
Los investigadores descubrieron un beneficio de la epirubicina 100 mg (FEC 100) sobre la epirubicina 50 mg (FEC 50). Las pacientes tratadas con FEC100 del estudio no tuvieron recaídas y la tasa de supervivencia general a los 5 años fue mayor que en el tratamiento con FEC 50. También compararon la epirubicina 90 mg/m2 (EC 90) con la epirubicina 120 mg/m2 (EC 120). Después de un seguimiento medio de 27 meses, la supervivencia sin tratamiento de las pacientes que recibieron EC 120 fue significativamente mayor que la de las pacientes que recibieron EC 90. La combinación de epirubicina y tamoxifeno condujo a un aumento de la supervivencia en mujeres posmenopáusicas con ganglios linfáticos positivos y tumores de mama con receptores hormonales positivos. [1]
Se demostró que la monoterapia con epirrubicina es terapéuticamente equivalente a la monoterapia con doxorrubicina en pacientes que tuvieron que recibir quimioterapia previa para cáncer de mama avanzado.
Existen varias terapias combinadas: 1. FEC: fluorouracilo + ciclofosfamida + epirrubicina; 2. FAC: fluorouracilo + ciclofosfamida + doxorrubicina. Las tasas de supervivencia media son notablemente mejores que las obtenidas con la monoterapia con epirrubicina. Además, el tratamiento con FEC parece ser menos tóxico.
Los pacientes con cáncer de mama avanzado que experimentan progresión de la enfermedad después de la terapia de primera línea pueden responder a regímenes de quimioterapia posteriores; sin embargo, las tasas de respuesta y la duración son generalmente inferiores a las observadas después del tratamiento inicial con estos regímenes (FEC y FAC). [1]
Una intensidad de dosis reducida conduce a tasas de respuesta reducidas. Se ha demostrado que las dosis equimolares de epirubicina y doxorrubicina son terapéuticamente equivalentes en pacientes con cáncer de mama metastásico. Además, la administración de regímenes que contienen epirubicina en dosis más intensivas a pacientes con cáncer de mama metastásico se ha asociado con mejores tasas de respuesta, pero no con un aumento de la supervivencia general. Se sugiere que es necesario al menos duplicar la dosis de quimioterapia para detectar un efecto clínicamente relevante. [3]
El mecanismo de acción de la epirrubicina es similar al de la doxorrubicina y otros fármacos antraciclínicos. Las diferencias clínicas observadas entre la epirrubicina y la doxorrubicina pueden explicarse por las diferencias farmacocinéticas basadas en la diferente afinidad por el ADN y la lipofilicidad, ya que no hay indicios de que intervengan diferentes mecanismos en su actividad. [4]
La epirubicina forma primero un complejo con el ADN mediante la intercalación de sus anillos planos entre pares de bases de nucleótidos. (Pharmacia & Upjohn Company LLC, 1999) Esto inhibe la replicación y la transcripción y desencadena la escisión del ADN por la topoisomerasa II . Luego, la epirubicina estabiliza el complejo topoisomerasa II-ADN, lo que da como resultado una rotura irreversible de la cadena de ADN, lo que conduce a la muerte celular. [5] La epirubicina también es capaz de generar radicales libres citotóxicos, que son muy reactivos contra el ADN, las membranas celulares y las mitocondrias. [4] [6] [7]
La epirrubicina exhibe actividad en todas las fases del ciclo celular, pero la muerte celular máxima ocurre durante la fase S y la fase G2 del ciclo celular. [5] [8]
Las propiedades farmacocinéticas de la epirrubicina se pueden describir mediante un modelo de tres compartimentos, con vidas medias para las fases de eliminación inicial (alfa), intermedia (beta) y terminal (gamma) de aproximadamente 3 minutos, 1 hora y 30 horas, respectivamente. [5] [7] [8] [9] [10] Solo esta última difiere sustancialmente en comparación con la doxorrubicina, ya que se estima que la vida media de eliminación terminal de la doxorrubicina es aproximadamente un 40-70% más larga que la de la epirrubicina. [9] La farmacocinética de la epirrubicina parece ser lineal para dosis en el rango de 40 a 150 mg/m2. [9] [10] [11]
El volumen de distribución de la epirrubicina es alto y variable (1000-1500), pero similar al de la doxorrubicina. [7] [8] [10] Esto indica una amplia distribución en el tejido. El aclaramiento plasmático total de la epirrubicina es de aproximadamente 45 a 50 L/h/m2, que es casi el doble que el de la doxorrubicina. [9] [10] Los valores del área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ajustados por dosis) son de 1,3 a 1,7 veces mayores para la doxorrubicina que para la epirrubicina tras la administración intravenosa de una dosis única. [5] [7] La epirrubicina muestra una unión del 77 % a las proteínas plasmáticas, predominantemente a la albúmina, que no se ve afectada por la concentración del fármaco. [6]
La epirubicina se metaboliza rápidamente en el hígado a metabolitos relativamente o totalmente inactivos: epirubicinol, 2 glucurónidos y 4 agliconas . [5] [6] [7] [8] Como los niveles plasmáticos de epirubicinol son inferiores a los del fármaco inalterado y el metabolito tiene una actividad citotóxica in vitro del 10% de la de la epirubicina, es poco probable que alcance una concentración in vivo suficiente para la citotoxicidad. [6] No se ha informado de toxicidad significativa para los otros metabolitos.
El epirubicinol es el derivado 13(S)-dihidro formado a través de la reducción del grupo ceto C-13. Tanto el fármaco inalterado como el epirubicinol pueden conjugarse con ácido glucurónico , creando los 2 glucurónidos. [6] Esta vía de glucuronidación es exclusiva del metabolismo de la epirubicina en humanos [9] [10] ya que la epirubicina es la única antraciclina que sirve como sustrato para la beta-glucuronidación. [12] Esta vía única podría explicar la mejor tolerabilidad de este fármaco en comparación con la doxorrubicina. [10]
Las 4 agliconas se forman al perder la fracción de aminoazúcar a través de un proceso hidrolítico o proceso redox, creando las agliconas de doxorrubicina y doxorrubicinol y las agliconas de 7-desoxi-doxorrubicina y 7-desoxi-doxorrubicinol, respectivamente. [6]
La epirubicina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar. Entre el 11 y el 15 % de la dosis administrada se elimina como fármaco inalterado, lo que representa entre el 6 y el 7 % de los compuestos excretados y sus metabolitos. [5] [7] [10]
Los efectos secundarios más comunes de la epirrubicina son alopecia , náuseas/vómitos, cardiotoxicidad , leucopenia y estomatitis . [13] La cardiotoxicidad es un efecto secundario grave y aún se desconoce la vía exacta. Sin embargo, hay buena evidencia que sugiere que la cardiotoxicidad es causada al menos en parte por la ávida interacción de las antraciclinas con el hierro, lo que resulta en la formación de complejos de iones metálicos. [1] Se observó por primera vez en pacientes adultos con cáncer como insuficiencia cardíaca congestiva clínica (ICC), caracterizada por edema pulmonar , sobrecarga de líquidos e intolerancia al esfuerzo, fue informada inicialmente en 1979 por Von Hoff et al. [14] en un 2,2% en general con una incidencia acumulada dependiente de la dosis de doxorrubicina de ICC del 3%, 7% y 18% a 400, 550 y 700 mg/m2, respectivamente. [15]
Existen numerosos efectos adversos de la epirubicina relacionados con la limitación de la dosis. Los principales efectos adversos comunes son fiebre, diarrea, náuseas y vómitos. [7] Más del 50% de los pacientes sin un tratamiento antiemético profiláctico adecuado experimentan náuseas y vómitos en las primeras 24 horas tras la administración. Este hecho ocurre si la dosis de epirubicina está entre 50 y 75 mg/m2 en dosis únicas. [5] [7]
La alopecia reversible y las reacciones cutáneas locales también son efectos adversos importantes. Estos podrían estar relacionados con la recidiva de la radiación y las reacciones locales como la celulitis, que causan el desarrollo de necrosis tisular y dolor si se produce daño por extravasación. [7] [3]
Otros efectos adversos importantes son la cardiotoxicidad dependiente de la dosis acumulada y la hematotoxicidad aguda limitante de la dosis. Esta última se relaciona con mucositis, inflamación y ulceración en la boca o las mucosas. [3]
Finalmente, el efecto más adverso es la leucemia secundaria producida por el cáncer de mama tratado con epirubicina, particularmente en aquellos casos en que la paciente recibe terapia concomitante con agentes alquilantes. [5]
La toxicidad de la epirubicina se ajusta a los criterios de toxicidad común del NCI-CTEP, versión 2.0. En algunos estudios, se obtuvieron revisiones de toxicidad de los pacientes mediante un diario con la información importante antes y después de cada ciclo de quimioterapia y sus consecuencias. [16]
Las toxicidades comunes son neutropenia (<1 × 109 células/L) sin ninguna muerte relacionada y en menores medidas anemia y trombocitopenia . [3]
La toxicidad limitante de dosis más aguda de la epirubicina es la supresión de la médula ósea, la cardiotoxicidad irreversible, como una importante enfermedad crónica con toxicidad limitante de dosis acumulativa, y la mielosupresión . Esta última se asocia con leucopenia , la disminución del número de leucocitos (glóbulos blancos) en la sangre. [8] [7] [3]
La epirrubicina es un isómero 4'-epi de la doxorrubicina y un derivado de la daunorrubicina . Como antibiótico antraciclínico pertenece a varias clases químicas como: aminoglucósidos , tetracenoquinonas , p-quinonas, alfa-hidroxicetona primaria y alfa-hidroxicetonas terciarias. Debido a numerosos grupos ionizables, tiene múltiples pka (pKa1 = 9,17 (fenol); pKa2 = 9,93 (amina); pKa3 = 12,67 (hidroxilo)) y es soluble en una variedad de solventes (DMSO 125 mg/mL; Etanol 120 mg/mL; En agua, 93 mg/L a 25 °C (est)). Tiene un punto de fusión de 344,53 y un punto de ebullición de 810,3±65,0 °C a 760 mmHg. [17]
Su vida útil (definida como el tiempo que tarda en degradarse un 10% desde la concentración inicial) se ha documentado en al menos 14 y 180 días a 25 °C y 4 °C, respectivamente, en una solución de cloruro de sodio al 0,9% en jeringas de polipropileno. [18]
Existen múltiples formas de sintetizar epirrubicina dependiendo del material de partida que se utilice como precursor.
Una vía [19] comienza con la daunorrubicina , un subproducto común que se encuentra en la fermentación , ya que está relativamente disponible y es estructuralmente similar al producto (solo requiere modificaciones menores).
En primer lugar, se protege el grupo amino con ácido trifluoroacético para evitar que se produzcan más reacciones. A continuación, es necesario cambiar el grupo hidroxilo de una posición ecuatorial a una axial, lo que se consigue oxidando primero una sal sulfoxi intermedia a un grupo ceto (perdiendo el centro óptico) y luego realizando una reducción estereoespecífica con borohidruro de sodio para dar el grupo hidróxido en la posición axial.
En segundo lugar, la atención se desplaza al carbono número 13, donde es necesario añadir un grupo hidróxido que se consigue mediante bromación seguida de una reacción con una sal alcalina de ácido fórmico y agua para dar el producto final.
Existe una variante más antigua de esta vía [20] que implica dividir primero la daunorrubicina en daunomicina uno y metil éter de daunosamina, utilizando metanol . Se realizan reacciones análogas para colocar los dos grupos hidroxilo en sus posiciones y luego se recombinan los anillos y se liberan los grupos protectores. Los inconvenientes son que se utilizan más productos químicos y que primero es necesario separar la daunomicina uno y la daunosamina.
La segunda vía [19] parte del 13-daunorrubicinol (grupo hidroxilo en el carbono 13 en lugar del grupo ceto de la daunorrubicina). En primer lugar, se protege el grupo amina utilizando ácido trifluoroacético y luego se oxidan simultáneamente ambos grupos hidroxilo en las posiciones 4 y 13 a grupos ceto nuevamente utilizando DMSO, pero un agente alquilante diferente. La reducción a alcohol se realiza con un derivado de un borohidruro de un metal alcalino con fórmula MHBL 3 , donde M = Li, Na, K; L = AlkO, AlkCOO, ArCOO. La halogenación posterior se realiza con un agente halogenante complejo donde un H o una cadena de hasta 4 carbonos se combina con Cl, I o Br. La hidrólisis final es análoga a la de la primera vía.
El primer ensayo de epirubicina en humanos se publicó en 1980. [21] Upjohn solicitó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos en 1984, pero fue rechazada por falta de datos. En 1999, Pharmacia (que para entonces se había fusionado con Upjohn) recibió la aprobación de la FDA para el uso de epirubicina como componente de la terapia adyuvante en pacientes con ganglios linfáticos positivos.
La protección de la patente de la epirubicina expiró en agosto de 2007.