Trabectedina , vendida bajo la marca Yondelis , es un medicamento de quimioterapia antitumoral para el tratamiento del sarcoma avanzado de tejidos blandos y del cáncer de ovario . [3] [4]
Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, fatiga, vómitos, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, edema periférico, disnea y dolor de cabeza. [3] [4]
Lo comercializan Pharma Mar SA y Johnson and Johnson. Está aprobado para su uso en la Unión Europea, Rusia, Corea del Sur y Estados Unidos. La Comisión Europea y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgaron el estatus de medicamento huérfano a la trabectedina para los sarcomas de tejidos blandos y el cáncer de ovario .
Durante las décadas de 1950 y 1960, el Instituto Nacional del Cáncer llevó a cabo un amplio programa de detección de material vegetal y de organismos marinos. Como parte de ese programa, en 1969 se descubrió que el extracto de la ascidia Ecteinascidia turbinata tenía actividad anticancerígena. [5] La separación y caracterización de las moléculas activas tuvo que esperar muchos años hasta que se desarrollaron técnicas suficientemente sensibles, y la estructura de una de ellos, Ecteinascidina 743, fue determinado por KL Rinehart en la Universidad de Illinois en 1984. [6] Rinehart había recolectado sus ascidias buceando en los arrecifes de las Indias Occidentales. [7] Se ha determinado que la vía biosintética responsable de producir el fármaco proviene de Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, un simbionte microbiano del tunicado. [8] La empresa española PharmaMar obtuvo la licencia del compuesto de la Universidad de Illinois antes de 1994 [ cita necesaria ] e intentó cultivar la ascidia con un éxito limitado. [7] Los rendimientos de la ascidia son extremadamente bajos, ya que se necesitan alrededor de 1.000 kilogramos de animales para aislar 1 gramo de trabectedina, y se creía que se necesitaban alrededor de 5 gramos para un ensayo clínico [9] por lo que Rinehart preguntó al químico de Harvard EJ Corey. buscar un método sintético de preparación. Su grupo desarrolló un método de este tipo y lo publicó en 1996. [10] A éste le siguió más tarde un método más sencillo y manejable que fue patentado por Harvard y posteriormente autorizado a PharmaMar. [7] El actual [ ¿cuándo? ] El suministro se basa en un proceso semisintético desarrollado por PharmaMar a partir de safracina B, una sustancia química obtenida por fermentación de la bacteria Pseudomonas fluorescens . [11] PharmaMar firmó un acuerdo con Johnson & Johnson para comercializar el compuesto fuera de Europa. [ cita necesaria ]
La trabectedina se probó por primera vez en humanos en 1996. [ cita necesaria ]
En 2007, la Comisión Europea autorizó la comercialización de trabectedina, bajo el nombre comercial Yondelis, "para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado, tras el fracaso de las antraciclinas y la ifosfamida , o que no son aptos para recibir estos agentes". [12] [4] El comité de evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos, el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP), observó que la trabectedina no había sido evaluada en un ensayo controlado aleatorio adecuadamente diseñado y analizado comparándolo con la mejor atención actual, y que los resultados clínicos Los datos de eficacia se basaron principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma . Sin embargo, el estudio fundamental mostró una diferencia significativa entre dos regímenes de tratamiento con trabectedina diferentes y, debido a la rareza de la enfermedad, el CHMP consideró que la autorización de comercialización podría concederse en circunstancias excepcionales. [13] Como parte de la aprobación, PharmaMar acordó realizar un ensayo adicional para identificar si alguna translocación cromosómica específica podría usarse para predecir la capacidad de respuesta a la trabectedina. [14]
La trabectedina también está aprobada en Corea del Sur [15] y Rusia. [ cita necesaria ]
En 2015, (después de un estudio de fase III que comparó la trabectedina con la dacarbazina [16] ), la FDA de EE. UU. aprobó la trabectedina (Yondelis) para el tratamiento del liposarcoma y leiomiosarcoma que es irresecable o ha metastatizado. Los pacientes deben haber recibido quimioterapia previa con una antraciclina. [17]
En 2008, se anunció la presentación de un expediente de registro ante la Agencia Europea de Medicamentos y la FDA para Yondelis cuando se administra en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil, Caelyx) para el tratamiento de mujeres con cáncer de ovario recidivante . En 2011, Johnson & Johnson retiró voluntariamente la presentación en los Estados Unidos luego de una solicitud de la FDA para que se realizara un estudio de fase III adicional en apoyo de la presentación. [18]
La trabectedina es [ ¿cuándo? ] también en ensayos de fase II para cánceres de próstata, mama y pediátricos. [19]
La trabectedina se compone de tres restos de tetrahidroisoquinolina , ocho anillos, incluido un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene un residuo de cisteína , y siete centros quirales. [20] [21]
La biosíntesis de trabectedina en la bacteria simbiótica tunicada Candidatus Endoecteinascidia frumentensis comienza con la carga de un ácido graso en el dominio acil-ligasa del módulo EtuA3. Luego se cargan una cisteína y una glicina como aminoácidos NRPS canónicos. Las enzimas EtuH, EtuM1 y EtuM2 modifican un residuo de tirosina para agregar un hidroxilo en la posición meta del fenol y agregar dos grupos metilo en la posición parahidroxilo y en la posición meta del carbono. Esta tirosina modificada reacciona con el sustrato original mediante una reacción de Pictet-Spengler , donde el grupo amina se convierte en una imina por desprotonación, luego ataca al aldehído libre para formar un carbocatión que se apaga mediante electrones del anillo de metilfenol. Esto se hace en el dominio T de EtuA2. Esta reacción se realiza por segunda vez para producir un dímero de residuos de tirosina modificados que se han ciclado adicionalmente mediante la reacción de Pictet-Spengler, lo que produce un resto de anillo bicíclico. Las enzimas EtuO y EtuF3 continúan modificando postraduccionalmente la molécula, agregando varios grupos funcionales y formando un puente de sulfuro entre el residuo de cisteína original y el carbono beta de la primera tirosina para formar ET-583, ET-597, ET-596. y ET-594 que han sido previamente aislados. [8] Se añade una tercera tirosina O -metilada y se cicla mediante Pictet-Spengler para producir el producto final. [8]
La síntesis total de EJ Corey [10] utilizó esta biosíntesis propuesta para guiar su estrategia sintética. La síntesis utiliza reacciones como la reacción de Mannich , la reacción de Pictet-Spengler , el reordenamiento de Curtius y la hidrogenación enantioselectiva quiral basada en rodio catalizada por difosfina . Un proceso sintético separado también implicó la reacción de Ugi para ayudar en la formación del núcleo pentacíclico. Esta reacción no tenía precedentes al utilizar una reacción multicomponente de un solo recipiente en la síntesis de una molécula tan compleja.
Recientemente, [ ¿ cuándo? ] se ha demostrado que la trabectedina bloquea la unión al ADN del factor de transcripción oncogénico FUS-CHOP e invierte el programa transcripcional en el liposarcoma mixoide . Al revertir el programa genético creado por este factor de transcripción, la trabectedina promueve la diferenciación e invierte el fenotipo oncogénico en estas células. [22]
Aparte de la interferencia transcripcional, el mecanismo de acción de la trabectedina es complejo y no se comprende completamente. Se sabe que el compuesto se une y alquila el ADN en la posición N2 de la guanina. Se sabe por trabajos in vitro que esta unión se produce en el surco menor, abarca aproximadamente de tres a cinco pares de bases y es más eficaz con secuencias CGG. Secuencias de unión favorables adicionales son TGG, AGC o GGC. Una vez unido, este aducto covalente reversible dobla el ADN hacia el surco principal, interfiere directamente con la transcripción activada, envenena el complejo de reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción , promueve la degradación de la ARN polimerasa II y genera roturas de la doble hebra del ADN. [22]
En septiembre de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se mantuviera sin cambios el uso de trabectedina en el tratamiento del cáncer de ovario. [23]
