Un pequeño cromosoma marcador supernumerario ( sSMC ) es un cromosoma extra anormal . Contiene copias de partes de uno o más cromosomas normales y, al igual que los cromosomas normales, se encuentra en el núcleo de la célula, se replica y distribuye en cada célula hija durante la división celular y, por lo general, tiene genes que pueden expresarse . Sin embargo, también puede ser activo al causar defectos de nacimiento y neoplasias (por ejemplo, tumores y cánceres ). El pequeño tamaño del sSMC lo hace prácticamente indetectable utilizando métodos citogenéticos clásicos : el contenido mucho mayor de ADN y genes de los cromosomas normales de la célula oscurece los del sSMC. [1] Para estudiarlo se requieren técnicas moleculares más nuevas, como la hibridación fluorescente in situ , [2] la secuenciación de próxima generación , la hibridación genómica comparativa , [3] y análisis de bandas G citogenéticas altamente especializados [4] . Con estos métodos, se identifican las secuencias de ADN y los genes de las sSMC y ayudan a definir y explicar cualquier efecto que pueda tener en los individuos. [5]
Las células humanas suelen tener 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales . Cada miembro de los cromosomas autosómicos pareados se identifica como cromosoma 1 hasta 22; el par de cromosomas sexuales se identifica como los cromosomas X e Y; las células de las mujeres tienen dos cromosomas X y las células de los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (que determina el sexo masculino). Los sSMC son, por definición, de tamaño más pequeño que uno de los cromosomas humanos más pequeños, el cromosoma 20 . [6] Se originan como copias de partes relativamente pequeñas de uno o más de los 46 cromosomas. No todos los cromosomas están igualmente representados en los sSMC: ~65 % de todos los sSMC son copias de partes del cromosoma 15, mientras que solo el 7 % son copias de partes de uno de los cinco cromosomas acrocéntricos , es decir, los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. [5] Los análisis de bandas G de sSMC se utilizan comúnmente para identificar los cromosomas de los que se derivan, los brazos de estos cromosomas ("p" para brazo corto, "q" para brazo largo) que contienen y las partes de Los brazos de estos cromosomas los tienen definidos por el contenido de su banda G. Un sSMC que contiene parte del brazo q del cromosoma 15 entre las bandas G 11.2 y 13.1 se describe como 15q11.2–q13.1. Los sSMC se presentan en forma de anillo o diminutos céntricos (lineales con un centrómero central ), pueden contener repeticiones invertidas de su material genético y pueden ser un isocromosoma. Los isocromosomas tienen dos brazos p duplicados o dos brazos q duplicados en lugar del brazo p y un brazo q de los cromosomas normales. Por tanto, las células que portan un sSMC que consta de un fragmento isocromosómico tienen 2 copias adicionales del material genético en el sSMC y se denominan tetrasómicas . Las células que portan sSMC que contienen un fragmento no duplicado de un cromosoma tienen una copia adicional del material genético y se denominan trisómicas . [5]
Los genes de las sSMC son claramente parte del genotipo de una célula , es decir, del perfil genético, pero pueden no ser activables y, por lo tanto, no alterar a un individuo. Sin embargo, en muchos casos, los genes de un sSMC están activos, sobreexpresados y se consideran causas del trastorno del sSMC asociado. [7] Las sSMC pueden formarse como resultado de uno o más de los siguientes eventos cromosómicos: rescate trisómico incompleto , rescate de trisomía parcial mediado por cromotripsis , intercambio de cadena tipo U y/o tipos raros de recombinación genética . Estos eventos generalmente ocurren en un sSMC de novo durante las divisiones de la meiosis que forman el espermatozoide o el óvulo o posteriormente el cigoto (es decir, el óvulo fertilizado) que se convierte en un feto. Sin embargo, con menos frecuencia los padres pueden portar el sSMC y transmitirlo a sus descendientes a través de sus espermatozoides u óvulos. En cualquier caso, las sSMC pueden adquirir más cambios en su material genético en cualquier momento durante el desarrollo del cigoto o posteriormente. [8]
En todo el mundo, los pequeños cromosomas marcadores supernumerarios se encuentran en aproximadamente 4,2 por 10.000 personas. [5] Entre las personas portadoras de sSMC, ~70 % adquirió el sSMC como resultado de una mutación que ocurrió durante la formación del espermatozoide, óvulo o cigoto de sus padres, mientras que el 30 % lo heredó directamente de un padre que portaba el sSMC intacto ( 20% de la madre, 10% del padre). Casos raros de sSMC asociados con neoplasias se desarrollan en individuos como resultado de mutaciones adquiridas en su genoma . Alrededor del 70% de las personas con un sSMC no presentan anomalías y no son conscientes de ello o se enteran por casualidad; [7] el ~30% restante adquiere anomalías durante el desarrollo prenatal que pueden manifestarse en el útero, en el nacimiento o más adelante en la vida. Alrededor del 74% de los individuos portadores de sSMC adquiridos y >98% de los heredados transmitidos por los padres tienen un desarrollo normal. [9] Las anomalías asociadas al sSMC incluyen: síndromes de leves a graves reconocidos congénitamente (es decir, al nacer) o en el feto ; [5] infertilidad que comúnmente se detecta en la edad adulta o cerca de ella; y tumores benignos o malignos que se desarrollan prácticamente a cualquier edad. [10] [11] Existe una amplia gama de características y rasgos entre individuos con el mismo o similar sSMC. Esto se debe a al menos tres mecanismos: 1) diferencias en el contenido genómico de las sSMC y/o los genomas de los individuos ; [12] 2) cambios variables en el material genético de las sSMC que se desarrollan con el tiempo; [8] y 3) mosaicismo genético , es decir, variaciones en la distribución del sSMC a diferentes tejidos y órganos que ocurren durante el desarrollo embrionario o posteriormente. [7]
Existen numerosos trastornos asociados con sSMC, la mayoría de los cuales se ha informado que ocurren en solo unas pocas personas. Las siguientes secciones detallan algunos trastornos asociados a sSMC que se encuentran en un mayor número de individuos, están genéticamente bien caracterizados y/o ejemplifican aspectos o impactos novedosos de sSMC particulares. En general, estos trastornos se clasifican en: síndromes asociados a sSMC que causan defectos congénitos graves diagnosticados a una edad temprana, al nacer o en un feto en desarrollo; infertilidad asociada a sSMC que generalmente se diagnostica en adultos; y neoplasias relacionadas con sSMC (es decir, crecimiento anormal y excesivo de tejidos) tales como neoplasias benignas , premalignas y malignas que pueden diagnosticarse a cualquier edad. [ cita necesaria ]
El síndrome del ojo de gato (CES), también denominado síndrome de Schmid-Fraccaro, es un trastorno grave en el que las personas tienen múltiples defectos congénitos, como anomalías cardíacas congénitas, malformaciones renales, anomalías craneofaciales, anomalías genitales masculinas, defectos esqueléticos, de límites a moderadamente graves. retraso mental y aberturas felinas inclinadas hacia abajo entre los párpados superior e inferior. CES se asocia comúnmente con una tetrasomía (es decir, cuatro copias de genes, una de cada cromosoma normal, dos del sSMC) o, menos comúnmente, una trisomía (tres copias de genes, una de cada cromosoma normal y una del sSMC) de todo el p. brazo del cromosoma 22 más una pequeña parte (es decir, bandas G 1 a 11) del brazo q de este cromosoma. [5] Una mutación de reordenamiento cromosómico entre los cromosomas 22 emparejados que se produce durante las divisiones celulares de la miosis que producen el espermatozoide o el óvulo de los padres forma un sSMC asociado a CES que se transmite a la descendencia de los padres. [13] En raras ocasiones, CES resulta de una translocación equilibrada entre el cromosoma 22 emparejado de uno de los padres. Una translocación equilibrada es un intercambio uniforme entre dos cromosomas que no produce cambios en la información genética y generalmente no tiene efectos perjudiciales en sus portadores. Sin embargo, un padre con una translocación equilibrada en los cromosomas 22 tiene un mayor riesgo de tener un hijo con CES; esto se debe a una mutación de reordenamiento cromosómico entre los cromosomas 22 equilibrados que forma un sSMC asociado a sSMC en el esperma o el óvulo de los padres y se transmite a la descendencia de los padres. Finalmente, en casos extremadamente raros, un padre puede portar un sSMC asociado a CES solo en algunas de sus células debido al mosaicismo , tener pocos o ningún defecto de CES y transmitir directamente este sSMC a través de su esperma u óvulos a su descendencia. [14] Un sSMC asociado a CES puede ser pequeño, grande o tener forma de anillo y normalmente incluye 2 Mb , es decir, 2 millones de pares de bases de ADN , denominada región crítica de CES, ubicada en su brazo q en las bandas 11.1 a ll.23. [5] [15] Esta área contiene los genes CECR1 , SLC22A18 y ATP6V1E1 , que son genes candidatos fuertes para causar o promover al menos algunos de los defectos congénitos en CES. [dieciséis]
El síndrome del cromosoma marcador 15 , también llamado isodicéntrico 15, idic(15), tetrasomía parcial 15q o duplicación invertida 15 (inv dup 15), es un trastorno congénito de moderado a grave que incluye debilidad e hipotonía en los primeros años de vida del sistema central (pero no extremidades), retrasos en el desarrollo normal, discapacidad intelectual,comportamiento autista , epilepsia , [5] trastornos estomacales/intestinales, [17] y/o anomalías cerebrales. [18] El síndrome está asociado con un sSMC que contiene: a) una duplicación invertida de la región crítica del síndrome de Prader-Willi/síndrome de Angelman (PWS/ASCR) ubicada entre las bandas 11 y 13 en el brazo q del cromosoma 15 (anotado como 15q,q11,q13); o b) un área en el brazo p del cromosoma 15 alrededor de la banda 11 (anotada como 15q11) fuera del PWS/ASCR (la descripción citogénica de este sSMC es dic (15)(q11)). A las personas con sSMC 15q, q11, q13 y 15q11 a veces se les ha diagnosticado síndrome isodicéntrico (15) o síndrome inv dup (15), respectivamente. Actualmente, los dos síndromes se consideran tipos de síndromes del marcador del cromosoma 15 que parecen tener manifestaciones clínicas algo diferentes. [5] Se sospecha que ciertos genes duplicados en PWS/ACR, a saber,NDN, SNRPN, UBE3A y GABRB3 , contribuyen a uno o más de los trastornos de este síndrome. [18] El síndrome de duplicación del cromosoma 15q11-q13 (también denominado Dup15q) se asocia con defectos congénitos similares a los del síndrome del cromosoma marcador 15. Es causada por una duplicación de las bandas q11 a q13 en el cromosoma 15 que, como el sSMC en la mayoría de los casos del síndrome del cromosoma marcador 15, incluye PWS/ASCR y los genes recién citados. [19] Se necesitan más estudios para definir las funciones de los genes citados, si los hay, en los defectos congénitos asociados con el cromosoma marcador 15 y/o los síndromes de duplicación del cromosoma 15q11-q13. Estudios futuros también pueden determinar que el síndrome isodicéntrico (15) y el síndrome inv dup (15) son trastornos diferentes.
El síndrome del tetrasoma 15qter es un síndrome congénito extremadamente raro que se asocia con retraso mental, crecimiento excesivo del cuerpo o de una parte del cuerpo, [5] protuberancias del cráneo , fisuras palpebrales cortas , filtro filtrum largo , orejas de implantación baja, paladar arqueado alto, retrognatia (es decir, , posición posterior anormal del maxilar o la mandíbula ), contracciones articulares, aracnodactilia y/o, con menor frecuencia, anomalías renales, genitourinarias [20] y diversas anomalías vasculares y cardíacas. [21] El síndrome es causado por un sSMC que porta dos copias (que son duplicaciones invertidas) del material genético en el brazo q del cromosoma 15, comenzando en varios sitios entre las bandas 23 y 26 y llegando hasta el extremo de este brazo; esta área se indica como (15) q24–qter. Por tanto, los individuos con este síndrome tienen 4 copias del material genético que se encuentra en el sSMC, es decir, 2 de cada cromosoma normal y 2 del sSMC. [5] Los centrómeros son secuencias de ADN especializadas de un cromosoma que se requieren para unir cada cromátida hermana de cromosomas emparejados y, por lo tanto, distribuir cada miembro del cromosoma emparejado a diferentes células hijas durante las divisiones celulares de mitosis y meiosis . Las sSMC en el tetrasoma 15qter no tienen un centrómero normal; más bien, tienen un neocentrómero , es decir, un nuevo centrómero que se forma en un lugar del cromosoma que normalmente no es el sitio donde se encuentra el centrómero del cromosoma copiado (en este caso, el cromosoma 15). [20] Las sSMC neocentroméricas de cualquier tipo se asocian con resultados adversos en el 90% de los casos. [5] No se ha determinado el material genético exacto en este sSMC que contribuye al desarrollo de los defectos de nacimiento citados. [21]
El síndrome de Emanuel (ES), también conocido como síndrome supernumerario der(22)t(11;22), se caracteriza por múltiples defectos congénitos que incluyen características dismórficas craneofaciales , retraso en el desarrollo, retraso mental, [5] anomalías del oído, hendidura o arco alto. paladar , micrognatia (es decir, mandíbula de tamaño insuficiente), microcefalia (es decir, cabeza más corta de lo normal), anomalías renales, defectos cardíacos y, en los hombres, anomalías genitales. [22] ES está asociado con un sSMC que contiene material genético de un cromosoma derivado transportado por uno de los padres. Un cromosoma derivado contiene una translocación equilibrada , es decir, un intercambio uniforme entre dos cromosomas que no produce ningún aumento o disminución de la información genética y, por lo general, no tiene efectos perjudiciales para sus portadores. Este cromosoma derivado contiene un intercambio, denominado t(11;22), o der22 (22) t (11;22), entre el brazo q del cromosoma 22 alrededor de la banda 11.2 y el brazo q del cromosoma 11 alrededor de la banda 21. En ~ En el 10% de los casos, los portadores de este cromosoma tienen un hijo con ES, y los portadores masculinos y femeninos tienen un 0,7% y un 3,4%, respectivamente, de posibilidades de criar a un niño así. [5] Los hijos afectados de estos padres tienen un sSMC productor de ES que contiene solo una parte del cromosoma derivado de sus padres. Este sSMC se denomina derivado 22, der(22) o der(22)t(11;22); Los cariotipos de los individuos afectados(es decir, recuentos de cromosomas) son 47,XX,+der(22)t(11;22) para las mujeres y 47,XY,+der(22)t(11;22) para los hombres. El sSMC en ES se forma como resultado de una no disyunción , [23] es decir, una falla del cromosoma derivado del padre para separarse adecuadamente de su cromosoma homólogo , es decir, emparejado, durante las divisiones celulares meióticas que forman sus espermatozoides u óvulos. No se ha establecido el material genético en sSMC der(22)t(11;22) que produce los defectos en ES. [22] [24]
El síndrome der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) , también denominado síndrome supernumerario der(22)t(8;22), es un síndrome en el que las personas nacen con un peso normal al nacer y crecimiento pero tienen retraso mental moderado; rasgos dismórficos en la cara y la cabeza; canales auditivos prominentes, de implantación baja y poco desarrollados y/o fosas preauriculares (pequeños orificios o quistes delante y encima del canal auditivo); clinodactilia (curvatura anormal de uno o más dedos de manos y/o pies); y testículos ectópicos (testículos en ubicaciones inusuales) o criptorquidia (testículos no descendidos). [25] Este síndrome está asociado con un sSMC derivado de un cromosoma anormal transportado por uno de los padres. Este cromosoma contiene una translocación equilibrada entre el brazo q alrededor de la banda 24.13 del cromosoma 8 y el brazo q alrededor de la banda 11.1 del cromosoma 22. Sus portadores corren el riesgo de tener descendencia con Der(22)t(8;22)(q24). .1;q11.1) porque adquirieron un sSMC que tiene alteraciones en el cromosoma anormal de los padres. Esta alteración ocurre en el óvulo o el espermatozoide del padre como resultado de una no disyunción de los cromosomas t(8;22) emparejados del padre durante las divisiones celulares de la meiosis que forman el espermatozoide o el óvulo. No se ha establecido el material genético en este sSMC que causa los defectos de este síndrome. [25]
La tetrasomía 9p (también denominada isocromosoma 9p [5] ) se asocia con una amplia gama de defectos congénitos, incluido el retraso del crecimiento intrauterino; dismorfismo facial; labio leporino y/o paladar hendido ; malformaciones de las extremidades y del esqueleto; y/o anomalías del sistema nervioso central , corazón y/o tracto genitourinario . [7] El sSMC en los casos de tetrasomía 9 es un isocromosoma de una de 3 composiciones: a) dos brazos p del cromosoma 9 que son imágenes especulares entre sí; b) los dos brazos p de este cromosoma más una pequeña parte de su brazo q de las bandas 12 a 13; o c) estos cromosomas tienen dos brazos p más una parte de su brazo q de las bandas 21 a 22. Los tres tipos de variantes de sSMC contienen dos copias del material genético del brazo p que contienen y, por lo tanto, hacen que las células sean tetrasómicas, es decir, que poseen 4 copias. , de parte del material genético de este brazo. [7] Sin embargo, existe un trastorno congénito relacionado con la trisomía 9p que tiene solo 3 copias de este material genético debido a un cromosoma 12 anormal que contiene copias duplicadas en lugar de una sola copia de algún material genético. Estos individuos tienen trisomía 9p; Tienen defectos de nacimiento similares, pero menos graves, a los de la tetrasomía 9p. [26] Se desconoceel material genético en la tetrasomía 9 [5] y la trisomía 9p [26] que causa los defectos congénitos. Los hallazgos de que a) 7 casos de tetrasomía 9p en adultos eran esencialmente normales [27] y b) muchos de los casos genéticamente detallados de tetrasomía 9p tienen otras anomalías cromosómicas [26] sugieren que el papel de los sSMC citados en la tetrasomía 9p requiere más estudios.
El isocromosoma i (5p) (también denominado tetrasomía 5p [28] [29] ) es un trastorno congénito asociado con una amplia gama de defectos congénitos, los más comunes de los cuales son: retraso en el desarrollo, hipotonía, baja estatura, convulsiones, defectos cardíacos congénitos, ventriculomegalia (agrandamiento de los ventrículos laterales del cerebro ), supervivencia acortada en el útero o después del nacimiento, [29] retraso psicomotor , desfiguraciones faciales, [28] y/o dificultades para alimentarse y/o respirar. [29] La mayoría de los casos de isocomosoma i 5p se diagnostican en personas de 0 a 5 años o, en algunos casos, en el útero. [29] Una revisión de 2018 de 15 casos posnatales a los que se les realizaron análisis genéticos encontró que 4 estaban asociados con amplificaciones debido a mutaciones en el brazo p del cromosoma 5 y 8 estaban asociados con sSMC que constan de dos copias parciales de este brazo. Los 12 individuos tenían 2 copias adicionales de áreas grandes en el brazo p. Sin embargo, no se estableció el material genético exacto de la parte que contribuye al trastorno. Los individuos con sólo una copia parcial extra del brazo 5p, es decir, que eran trisómicos, tienen defectos similares pero quizás menos graves que aquellos con tetrasomía i (5p). [30] Existen grandes variaciones en los tipos de defectos mostrados en individuos con sSMC del isocromosoma i (5P) debido, al menos en parte, al mosaicismo genético , es decir, diferencias en la distribución de tejidos y órganos de este sSMC. [29]
El síndrome del isocromosoma 18p , [5] también denominado tetrasomía 18p, es un trastorno congénito asociado con microcefalia (cabeza más corta de lo normal), riñones pequeños, criptorquidia , micropene , hipospadias (es decir, la abertura uretral del peneestá mal ubicada), estrabismo y dificultades para alimentarse. , ictericia neonatal, cifosis (curvatura convexa excesiva de la columna), escoliosis (curva lateral de la columna), otitis media recurrente , pérdida de audición, estreñimiento, problemas de alimentación, características dismórficas , [31] y/o retraso mental moderadamente grave. [5] El sSMc en este síndrome se compone de dos copias adicionales del brazo corto del cromosoma 18 desarrollado en la mayoría de los casos durante la formación del óvulo o espermatozoide de uno de los padres o en el cigoto fertilizado , aunque se han informado casos hereditarios raros del sSMC intacto. [5] [32] Por lo general, no se ha asignado el material genético específico del sSMC del isocromosoma 18p que contribuye al desarrollo del síndrome. [32] Sin embargo, un informe reciente sobre un individuo con el síndrome reveló un sSMC de al menos 15 Mb que se extiende desde la banda 11.21 a ll.32 en el brazo p del cromosoma 18. [31]
Recientemente se han estudiado gemelas idénticas , es decir, gemelas con copias esencialmente idénticas de los cromosomas de sus padres, porque una de ellas presentaba claramente el síndrome del isocromosoma 18p, mientras que la otra parecía completamente normal. El análisis genético encontró evidencia de la presencia de sSMC del isocromosoma 18p en casi todas o todas las células aisladas de la parte interna de la mejilla, los folículos pilosos y los fibroblastos de la piel del gemelo afectado, mientras que el gemelo normal tenía ≤5% de las células en estas muestras positivas para este sSMC. Ninguno de los padres mostró evidencia de tener el sSMC. Por lo tanto, el gemelo normal parecía tener una forma extrema de mosaicismo en el que el sSMC estaba presente en muy pocas células del tejido como para causar los defectos congénitos asociados con el síndrome del isocromosoma 15p. Los niveles extremos de mosaicismo de sSMC en este y posiblemente otros trastornos asociados a sSMC pueden ser bien tolerados, no asociados con defectos de nacimiento y más comunes de lo que se considera actualmente. [32]
El síndrome de Pallister-Killian (PKS) es un trastorno congénito que incluye una gama extremadamente amplia de defectos congénitos. Los más comunes son dismorfismo facial, anomalías pigmentarias de la piel, discapacidad intelectual profunda, hipotonía y/o convulsiones; algunos de sus defectos menos comunes incluyen sordera, pezones extra en los senos , hernias diafragmáticas congénitasy/o áreas focales de piel ausente. [33] La PKS es comúnmente causada por un sSMC que es un isocromosoma que consta de dos brazos p del cromosoma 12 [5] pero, en casos menos comunes, cuatro brazos p de este cromosoma. [33] Estudios recientes en dos personas con PKS encontraron que el sSMC consistía en dos pequeñas duplicaciones desde la banda 11 hasta el extremo del brazo p en el cromosoma 12. Esta área, denominada región crítica de PKS, contiene tres genes, ING4 , CHD4 y MFAP5 (también denominado gen MAGP2 ), uno o más de los cuales es un posible causante del síndrome. [33]
El síndrome de Turner es una afección en la que las mujeres suelen tener solo un cromosoma X y ningún cromosoma Y o solo una parte de un cromosoma Y. Estos individuos exhiben una amplia gama de defectos congénitos relativamente leves a moderadamente graves, incluyendo en todos los casos baja estatura; en la mayoría de los casos, insuficiencia ovárica e infertilidad; y en casos menos frecuentes anomalías óseas, linfedema , sordera y/o trastornos cardiovasculares, tiroideos y gastrointestinales. [34] [35] Un pequeño porcentaje de personas con síndrome de Turner tienen sSMC que contienen partes del material genético de un cromosoma X o, con mucha menos frecuencia, Y. Estos sSMC pueden contener o no un gen XIST . [36] En las mujeres normales, el gen XIST se produce en el cromosoma X heredado de su madre, pero no en el cromosoma X heredado de su padre. El gen no está presente en los cromosomas Y y en las mujeres normales reside y funciona para inactivar muchos de los genes ubicados en su propio cromosoma X materno, pero no en el del padre. Las mujeres con síndrome de Turner con un sSMC que consta de un cromosoma X parcial que no contiene el gen XIST expresan al menos parte del material genético de este sSMC y, por lo tanto, contienen excesos de este material. En consecuencia, tienen una forma más grave del síndrome de Turner que varía desde moderadamente grave hasta extremadamente grave. Los casos extremadamente graves tienen anencefalia (ausencia de una porción importante del cerebro, cráneo y cuero cabelludo), agenesia del cuerpo calloso (falta del tracto grueso de fibras nerviosas que conectan los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho ) y deformidades cardíacas complejas. . Las personas con síndrome de Turner que tienen sSMC que contienen cromosoma X parcial y que tienen el gen XIST no expresan el material genético de este sSMC y no sufren las manifestaciones más graves citadas del síndrome. [5]
La infertilidad, tal como se utiliza aquí, ocurre en personas que no tienen otros defectos de nacimiento manifiestos. [35] Como tal, se diagnostica tres veces más a menudo en personas que poseen sSMC y ocurre en el 0,125% de todos los casos de infertilidad. [37] Los hombres infértiles no pueden embarazar, tienen tasas anormalmente bajas de fecundación y/o fecundan a su pareja, pero sus fecundaciones tienen tasas anormalmente altas de aborto espontáneo. [3] Una revisión publicada en 2015 informó que los sSMC en hombres infértiles contienen partes de cualquier cromosoma excepto los cromosomas 10, 19 y X, con los cromosomas 15, 14, 22 y 13/21 (es decir, un sSMC complejo que consta de partes de cromosomas 13 y 21) siendo los más comunes. [38] Clínicamente, estos hombres tienen azoospermia (es decir, ausencia de espermatozoides), oligozoospermia (es decir, recuentos anormalmente bajos de espermatozoides) o aoligoastenoteratozoospermia (es decir, los tres siguientes: oligozoospermia, teratozoospermia [es decir, presencia de espermatozoides con formas anormales] y astenozoospermia [es decir, espermatozoides con motilidad reducida]). [3] La infertilidad asociada con un sSMC en las mujeres es aproximadamente 7,5 veces menos común que en los hombres [37] pero, al igual que los hombres, sus sSMC constan de casi cualquier cromosoma, pero particularmente de los cromosomas 15, 14, 22 y 13/21. Clínicamente, las mujeres con infertilidad asociada a sSMC tienen antecedentes de amenorrea y/o insuficiencia ovárica primaria , es decir, menopausia prematura o síntomas relacionados con eventos premenopáusicos como pérdidas parciales o totales de estrógenos , progesterona , androstenediona , activina y/o producción de inhibina por los ovarios antes de los 40 años. [38] Si bien solo se ha definido un pequeño porcentaje de las áreas cromosómicas involucradas en la infertilidad debido a sSMC, las que sí lo han hecho incluyen: (15)q11.1, asociada con insuficiencia ovárica prematura; (13)q11.2, asociado con oligoastenoteratozoospermia; [38] (14)q11.1, asociado con infertilidad; y (22)q11, asociado con abortos repetidos. [39] El material genético específico que produce infertilidad en estos sSMC, en general, no se ha definido claramente.
Los tumores lipomatosos atípicos (ALT) son un tipo de liposarcoma bien diferenciado . El término ALT se aplica a menudo a tumores ubicados en lugares quirúrgicamente accesibles, como la piel, la cavidad bucal o la cuenca del ojo, mientras que el término liposarcomas bien diferenciados se aplica a tumores en tejidos blandos menos accesibles quirúrgicamente, profundos y de ubicación central, como como el retroperitoneo . [11] [40] Aquí, los dos términos se utilizan indistintamente. A diferencia de los liposarcomas menos diferenciados que son malignos, los ALT, aunque a veces son localmente invasivos y recurrentes después de la extirpación quirúrgica, no metastatizan y rara vez progresan a formas menos diferenciadas y potencialmente metastásicas. Por lo tanto, comúnmente se los considera tumores benignos o premalignos . [40] [41] Las células neoplásicas en ALT contienen uno o más sSMC en forma de anillo o un cromosoma marcador gigante (es decir, un cromosoma agrandado al tener una duplicación de partes propias o uno o más cromosomas diferentes) que contienen copias adicionales de brazo q del cromosoma 12 en las bandas 13 a 15. Este tramo del cromosoma 12 incluye el protooncogén MDM2 (un gen potencialmente causante de tumores) ubicado en la banda 15 [42] y CDK4 (un gen asociado con el desarrollo de varios tumores) ubicado en la banda 14.1. [43] [44] La presencia de estos dos genes es un indicador altamente sensible y específico de que un tumor lipomatoso es un ALT en lugar de otro tipo de tumor lipomatoso. [44] Los sSMC y los cromosomas marcadores gigantes involucrados en ALT pueden contener secuencias de otros cromosomas; además, los sSMC del anillo con frecuencia se rompen, se vuelven a sellar, se transforman en forma de bastón y desarrollan ganancias y/o pérdidas en su material genético. Estos factores pueden ayudar a promover la supervivencia y el crecimiento de las células neoplásicas que contienen sSMC en los cajeros automáticos. [45] Como resultado de estos factores complicados, no se ha establecido el material genético específico en los sSCM y los cromosomas marcadores gigantes responsables del desarrollo de ALT.
Los osteosarcomas de bajo grado (LGO), incluidos los osteosarcomas centrales y parostales de bajo grado , son mucho menos malignos que la mayoría de los otros tipos de tumores óseos de osteosarcoma. [46] Las células tumorales en LGO contienen sSMC de anillo supernumerario o cromosomas marcadores con forma de bastón gigante (también denominados cromosomas de bastón gigante o RGM). Los RGM son cromosomas supernumerarios (es decir, adicionales) que son más grandes que el cromosoma 20 y, por lo tanto, aquí se consideran demasiado grandes para clasificarlos como sSMC. [47] Los sSMC y RGM en LGO contienen una parte del brazo q del cromosoma 12 que incluye su banda 13 a 15 (anotada como 12q13–15). Varios genes amplificados en las células neoplásicas de varios otros tipos de cáncer se encuentran y, por lo tanto, pueden amplificarse en los cromosomas sSMC y bastones gigantes asociados a LGO. Estos genes incluyen MDM2 , CDK4 , FRS2 , HMGA2 , YEATS4 (YEATS4 es un dominio YEATS que contiene 4 [48] ) y CPM . Los genes MDM2 , CDK4 y FRS2 se amplifican en 67% a 100% de todos los casos de LGO y se sospecha que contribuyen al desarrollo y/o progresión de las LGO. [10] Sin embargo, tanto los sSMC como los RGM en LGO comúnmente contienen partes de varios otros cromosomas, pueden ser múltiples y, a menudo, sufren cambios en su material genético durante las divisiones celulares. En consecuencia, ha sido difícil definir el material genético específico responsable de la formación y desarrollo de LGO. [45]
La mayoría de las personas con síndrome de Turner tienen un cromosoma X y ningún cromosoma Y. Sin embargo, alrededor del 5,5% de las personas con síndrome de Turner tienen un sSMC que contiene parte de un cromosoma Y. Este sSMC parcial que porta el cromosoma Y puede incluir el gen SRY ubicado en el brazo p del cromosoma Y en la banda 11.2 (anotado como Yp11.2). Este gen codifica la proteína del factor determinante del testículo (también conocida como proteína de la región Y determinante del sexo). Los individuos con síndrome de Turner con este sSMC que contiene el gen SRY tienen una mayor incidencia de desarrollar neoplasias del tejido gonadal como gonadoblastomas y seminomas in situ (también denominado disgerminoma para indicar que este tumor tiene la patología del tumor testicular, seminoma, pero se desarrolla en los ovarios . 49] ). De lo contrario, estos individuos tienen características típicas del síndrome de Turner, excepto una minoría que también tiene hirsutismo y/o agrandamiento del clítoris . [50] Se ha recomendado la extirpación quirúrgica de las gónadas para eliminar la amenaza de desarrollar estas neoplasias asociadas a sSMC. [50] [51] [52] Las personas con síndrome de Tuner con sSMC que carecen del gen SRY no tienen un mayor riesgo de desarrollar estos cánceres. [50]
Se ha documentado que un sSMC que contiene el isocromosoma i (5p)(p10) (consulte la sección anterior sobre el síndrome del isocromosoma 18p) está presente en las células malignas de ciertos tipos de cáncer. Su presencia en estas células no se debe a herencia sino a mutaciones relacionadas con el cáncer en el genoma del portador . [5] sSMC i(5)(p10) es la anomalía cromosómica estructural recurrente más común en los carcinomas de células transicionales de la vejiga urinaria , y está presente en las células malignas de la mayoría de los casos de esta enfermedad. Los carcinomas de vejiga de células transicionales asociados con este sSMS son más agresivos e invasivos que los no asociados con él. [53] sSMC i(5)(p10), a menudo en dos o más copias, también se encuentra en las células malignas de cáncer de cuello uterino de individuos [54] , así como en la línea celular inmortalizada más antigua y más comúnmente estudiada , las células HeLa . Estas células fueron aisladas del tumor del cuello uterino de Henrietta Lacks , una afroamericana de 31 años que murió de cáncer en 1951. [55] sSMC i (5)(p10) también se detecta en casos raros de cáncer de ovario y Casos muy raros de cáncer de mama. [5] Los mecanismos por los cuales estos sSMC promueven el desarrollo y/o la progresión de estos tipos de cáncer no están claros. [56]