Los filamentos intermedios están compuestos por una familia de proteínas relacionadas que comparten características estructurales y de secuencia comunes. Inicialmente designados como "intermedios" porque su diámetro promedio (10 nm ) está entre los de los microfilamentos más estrechos (actina) y los filamentos de miosina más anchos que se encuentran en las células musculares, el diámetro de los filamentos intermedios ahora se compara comúnmente con los microfilamentos de actina (7 nm) y los microtúbulos (25 nm). [1] [5] Los filamentos intermedios animales se subcategorizan en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de la proteína . [6] La mayoría de los tipos son citoplasmáticos , pero un tipo, el tipo V, es una lámina nuclear . A diferencia de los microtúbulos, la distribución de IF en las células no muestra una buena correlación con la distribución de las mitocondrias o el retículo endoplasmático . [7]
Estructura
Estructura del filamento intermedio
La estructura de las proteínas que forman filamentos intermedios (FI) se predijo por primera vez mediante un análisis computarizado de la secuencia de aminoácidos de una queratina epidérmica humana derivada de ADNc clonados . [8] El análisis de una segunda secuencia de queratina reveló que los dos tipos de queratinas comparten solo alrededor del 30% de homología de secuencia de aminoácidos, pero comparten patrones similares de dominios de estructura secundaria. [9] Como lo sugiere el primer modelo, todas las proteínas FI parecen tener un dominio de varilla alfa-helicoidal central que se compone de cuatro segmentos alfa-helicoidales (nombrados como 1A, 1B, 2A y 2B) separados por tres regiones de enlace. [9] [10]
El bloque central de construcción de un filamento intermedio es un par de dos proteínas entrelazadas que se denomina estructura de espiral superenrollada . Este nombre refleja el hecho de que la estructura de cada proteína es helicoidal, y el par entrelazado también es una estructura helicoidal. El análisis estructural de un par de queratinas muestra que las dos proteínas que forman la espiral superenrollada se unen mediante interacciones hidrofóbicas . [11] [12] Los residuos cargados en el dominio central no tienen un papel importante en la unión del par en el dominio central. [11]
Los FI citoplasmáticos se ensamblan en filamentos de longitud unitaria (ULF) no polares. Los ULF idénticos se asocian lateralmente en tetrámeros solubles, antiparalelos y escalonados, que se asocian de cabeza a cola en protofilamentos que se aparean lateralmente en protofibrillas, cuatro de las cuales se enrollan juntas en un filamento intermedio. [13]
Parte del proceso de ensamblaje incluye un paso de compactación, en el que los ULF se tensan y adquieren un diámetro menor. Las razones de esta compactación no se comprenden bien, y se observa rutinariamente que los FI tienen diámetros que varían entre 6 y 12 nm.
El "dominio de cola" C-terminal muestra una variación de longitud extrema entre diferentes proteínas IF. [18]
La orientación antiparalela de los tetrámeros significa que, a diferencia de los microtúbulos y microfilamentos, que tienen un extremo positivo y un extremo negativo, los IF carecen de polaridad y no pueden servir como base para la motilidad celular y el transporte intracelular.
Los IF citoplasmáticos no experimentan un movimiento sin fin como los microtúbulos y las fibras de actina, sino que son dinámicos. [19]
Propiedades biomecánicas
Los IF son proteínas bastante deformables que pueden estirarse varias veces su longitud inicial. [20] La clave para facilitar esta gran deformación se debe a su estructura jerárquica, que facilita una activación en cascada de los mecanismos de deformación a diferentes niveles de tensión. [12] Inicialmente, las hélices alfa acopladas de filamentos de longitud unitaria se desenrollan a medida que se tensan, luego, a medida que aumenta la tensión, se transforman en láminas beta y, finalmente, a mayor tensión, los enlaces de hidrógeno entre las láminas beta se deslizan y los monómeros ULF se deslizan uno a lo largo del otro. [12]
Tipos
Existen alrededor de 70 genes humanos diferentes que codifican diversas proteínas de filamentos intermedios. Sin embargo, los distintos tipos de FI comparten características básicas: en general, todos son polímeros que miden entre 9 y 11 nm de diámetro cuando están completamente ensamblados.
Los IF animales se subclasifican en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de la proteína : [6]
Independientemente del grupo, las queratinas son ácidas o básicas. Las queratinas ácidas y básicas se unen entre sí para formar heterodímeros ácido-básicos y estos heterodímeros luego se asocian para formar un filamento de queratina. [6]
Los filamentos de citoqueratina se asocian lateralmente entre sí para crear un haz grueso de un radio de ~50 nm. El radio óptimo de estos haces está determinado por la interacción entre la repulsión electrostática de largo alcance y la atracción hidrofóbica de corto alcance. [21] Posteriormente, estos haces se entrecruzarían a través de uniones para formar una red dinámica, que abarca el citoplasma de las células epiteliales.
Hay cuatro proteínas clasificadas como proteínas de filamento intermedio tipo III, que pueden formar proteínas homo- o heteropoliméricas .
Los IF de desmina son componentes estructurales de los sarcómeros en las células musculares y conectan diferentes orgánulos celulares como los desmosomas con el citoesqueleto. [22]
Neurofilamentos : familia de filamentos intermedios tipo IV que se encuentra en altas concentraciones a lo largo de los axones de las neuronas de los vertebrados.
Las láminas son proteínas fibrosas que tienen función estructural en el núcleo celular.
En las células de los metazoos, existen láminas de tipo A y B, que difieren en su longitud y pI. Las células humanas tienen tres genes regulados diferencialmente. Las láminas de tipo B están presentes en todas las células. Las láminas de tipo B, láminas B1 y B2 , se expresan a partir de los genes LMNB1 y LMNB2 en 5q23 y 19q13, respectivamente. Las láminas de tipo A solo se expresan después de la gastrulación . Las láminas A y C son las láminas de tipo A más comunes y son variantes de empalme del gen LMNA que se encuentra en 1q21.
Estas proteínas se localizan en dos regiones del compartimento nuclear, la lámina nuclear (una capa de estructura proteica subyacente a la superficie interna de la envoltura nuclear) y en todo el nucleoplasma en el velo nucleoplásmico .
La comparación de las láminas con los IF del citoesqueleto de vertebrados muestra que las láminas tienen 42 residuos adicionales (seis heptadas) dentro de la espiral 1b. El dominio de cola c-terminal contiene una señal de localización nuclear (NLS), un dominio similar a un pliegue de Ig y, en la mayoría de los casos, una caja CaaX carboxiterminal que está isoprenilada y carboximetilada (la lámina C no tiene una caja CAAX). La lámina A se procesa aún más para eliminar los últimos 15 aminoácidos y su cisteína farnesilada.
Durante la mitosis, las láminas son fosforiladas por MPF, lo que impulsa el desmontaje de la lámina y la envoltura nuclear. [6]
Nestina (en algún momento se propuso su reclasificación pero debido a diferencias, permanece como una proteína IF tipo VI) [24]
Exclusivo de vertebrados. Relacionado con el tipo I-IV. Se utiliza para contener otras proteínas IF recién descubiertas que aún no se han asignado a un tipo. [25]
La filagrina se une a las fibras de queratina en las células epidérmicas. La plectina une la vimentina a otras fibras de vimentina, así como a los microfilamentos, microtúbulos y miosina II. Se está investigando la kinesina y se sugiere que conecta la vimentina a la tubulina a través de proteínas motoras.
Los filamentos de queratina en las células epiteliales se unen a los desmosomas (los desmosomas conectan el citoesqueleto) a través de placoglobina , desmoplaquina , desmogleínas y desmocolinas ; los filamentos de desmina están conectados de manera similar en las células del músculo cardíaco.
Enfermedades derivadas de mutaciones en los genes IF
Miocardiopatía dilatada (MCD), mutaciones en el gen DES [26]
Las proteínas IF son universales entre los animales en forma de lámina nuclear. La hidra tiene una "nematocilina" adicional derivada de la lámina. Las IF citoplasmáticas (tipo I-IV) solo se encuentran en Bilateria ; también surgieron de un evento de duplicación génica que involucra a la lámina nuclear "tipo V". Además, algunos otros tipos diversos de eucariotas tienen láminas, lo que sugiere un origen temprano de la proteína. [25]
En realidad, no había una definición concreta de una "proteína de filamento intermedio", en el sentido de que la definición basada en el tamaño o la forma no cubre un grupo monofilético . Con la inclusión de proteínas inusuales como las láminas con cuentas que forman redes (tipo VI), la clasificación actual se está moviendo hacia un clado que contiene láminas nucleares y sus muchos descendientes, caracterizados por la similitud de secuencia, así como por la estructura del exón. Las proteínas funcionalmente similares de este clado, como las crescentinas , las alveolinas, las tetrinas y las epiplasminas, son, por lo tanto, solo "similares a las IF". Probablemente surgieron a través de la evolución convergente . [25]
Referencias
^ ab Herrmann H, Bär H, Kreplak L, Strelkov SV, Aebi U (julio de 2007). "Filamentos intermedios: de la arquitectura celular a la nanomecánica". Nature Reviews. Biología celular molecular . 8 (7): 562–73. doi :10.1038/nrm2197. PMID 17551517. S2CID 27115011.
^ Chang L, Goldman RD (agosto de 2004). "Los filamentos intermedios median la comunicación cruzada del citoesqueleto". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 5 (8): 601–13. doi :10.1038/nrm1438. PMID 15366704. S2CID 31835055.
^ Traub, P. (2012), Filamentos intermedios: una revisión, Springer Berlin Heidelberg, pág. 33, ISBN978-3-642-70230-3
^ Karabinos A, Riemer D, Erber A, Weber K (octubre de 1998). "Homólogos de las proteínas de filamento intermedio (IF) de tipo I, II y III de vertebrados en un invertebrado: la familia multigénica IF del cefalocordado Branchiostoma". FEBS Letters . 437 (1–2): 15–8. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01190-9 . PMID 9804163. S2CID 7886395.
^ Ishikawa H, Bischoff R, Holtzer H (septiembre de 1968). "Mitosis y filamentos de tamaño intermedio en el desarrollo del músculo esquelético". The Journal of Cell Biology . 38 (3): 538–55. doi :10.1083/jcb.38.3.538. PMC 2108373 . PMID 5664223.
^ abcdef Szeverenyi I, Cassidy AJ, Chung CW, Lee BT, Common JE, Ogg SC, et al. (marzo de 2008). "La base de datos de filamentos intermedios humanos: información completa sobre una familia de genes implicada en muchas enfermedades humanas". Human Mutation . 29 (3): 351–360. doi : 10.1002/humu.20652 . PMID 18033728. S2CID 20760837.
^ Soltys BJ, Gupta RS (1992). "Interrelaciones del retículo endoplásmico, las mitocondrias, los filamentos intermedios y los microtúbulos: un estudio de etiquetado de fluorescencia cuádruple". Bioquímica y biología celular . 70 (10–11): 1174–86. doi :10.1139/o92-163. PMID 1363623.
^ Hanukoglu I, Fuchs E (noviembre de 1982). "La secuencia de ADNc de una queratina epidérmica humana: divergencia de secuencia pero conservación de la estructura entre las proteínas de filamentos intermedios". Cell . 31 (1): 243–52. doi :10.1016/0092-8674(82)90424-X. PMID 6186381. S2CID 35796315.
^ ab Hanukoglu I, Fuchs E (julio de 1983). "La secuencia de ADNc de una queratina citoesquelética de tipo II revela dominios estructurales constantes y variables entre las queratinas". Cell . 33 (3): 915–24. doi :10.1016/0092-8674(83)90034-X. PMID 6191871. S2CID 21490380.
^ Lee CH, Kim MS, Chung BM, Leahy DJ, Coulombe PA (junio de 2012). "Base estructural para el ensamblaje heteromérico y la organización perinuclear de filamentos de queratina". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (7): 707–15. doi :10.1038/nsmb.2330. PMC 3864793 . PMID 22705788.
^ ab Hanukoglu I, Ezra L (enero de 2014). "Entrada de Proteopedia: estructura en espiral de las queratinas". Educación en bioquímica y biología molecular . 42 (1): 93–4. doi : 10.1002/bmb.20746 . PMID: 24265184. S2CID : 30720797.
^ abc Qin Z, Kreplak L, Buehler MJ (octubre de 2009). "La estructura jerárquica controla las propiedades nanomecánicas de los filamentos intermedios de vimentina". PLOS ONE . 4 (10): e7294. Bibcode :2009PLoSO...4.7294Q. doi : 10.1371/journal.pone.0007294 . PMC 2752800 . PMID 19806221.
^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. (2000). Molecular Cell Biology . Nueva York: WH Freeman. p. Sección 19.6, Filamentos intermedios. ISBN978-0-07-243940-3.
^ Wang Q, Tolstonog GV, Shoeman R, Traub P (agosto de 2001). "Sitios de unión de ácidos nucleicos en proteínas de subunidades de filamentos intermedios de tipo I-IV". Bioquímica . 40 (34): 10342–9. doi :10.1021/bi0108305. PMID 11513613.
^ Shoeman RL, Hüttermann C, Hartig R, Traub P (enero de 2001). "Los polipéptidos amino-terminales de vimentina son responsables de los cambios en la arquitectura nuclear asociados con la actividad de la proteasa tipo 1 del virus de inmunodeficiencia humana en células de cultivo de tejidos". Biología molecular de la célula . 12 (1): 143–54. doi :10.1091/mbc.12.1.143. PMC 30574 . PMID 11160829.
^ Takemura M, Gomi H, Colucci-Guyon E, Itohara S (agosto de 2002). "Función protectora de la fosforilación en el recambio de la proteína ácida fibrilar glial en ratones". The Journal of Neuroscience . 22 (16): 6972–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-16-06972.2002. PMC 6757867 . PMID 12177195.
^ Parry DA, Marekov LN, Steinert PM, Smith TA (2002). "Un papel para los segmentos de dominio de varilla 1A y L1 en la organización y función del dominio de la cabeza de los filamentos intermedios: análisis estructural de la queratina de los tricocitos". Journal of Structural Biology . 137 (1–2): 97–108. doi :10.1006/jsbi.2002.4437. PMID 12064937.
^ Quinlan R, Hutchison C, Lane B (1995). "Proteínas de filamento intermedio". Perfil proteico . 2 (8): 795–952. PMID 8771189.
^ Helfand BT, Chang L, Goldman RD (enero de 2004). "Los filamentos intermedios son elementos dinámicos y móviles de la arquitectura celular". Journal of Cell Science . 117 (Pt 2): 133–41. doi : 10.1242/jcs.00936 . PMID 14676269.
^ Herrmann H, Bär H, Kreplak L, Strelkov SV, Aebi U (julio de 2007). "Filamentos intermedios: de la arquitectura celular a la nanomecánica". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (7): 562–73. doi :10.1038/nrm2197. PMID 17551517. S2CID 27115011.Qin Z, Kreplak L, Buehler MJ (octubre de 2009). "La estructura jerárquica controla las propiedades nanomecánicas de los filamentos intermedios de vimentina". PLOS ONE . 4 (10): e7294. Bibcode :2009PLoSO...4.7294Q. doi : 10.1371/journal.pone.0007294 . PMC 2752800 . PMID 19806221.Kreplak L, Fudge D (enero de 2007). "Propiedades biomecánicas de los filamentos intermedios: desde los tejidos hasta los filamentos individuales y viceversa". BioEssays . 29 (1): 26–35. doi :10.1002/bies.20514. PMID 17187357. S2CID 6560740.Qin Z, Buehler MJ, Kreplak L (enero de 2010). "Un enfoque multiescalar para comprender la mecanobiología de los filamentos intermedios". Journal of Biomechanics . 43 (1): 15–22. doi :10.1016/j.jbiomech.2009.09.004. PMID 19811783.Qin Z, Kreplak L, Buehler MJ (octubre de 2009). "Propiedades nanomecánicas de los dímeros de filamentos intermedios de vimentina". Nanotechnology . 20 (42): 425101. Bibcode :2009Nanot..20P5101Q. doi :10.1088/0957-4484/20/42/425101. PMID 19779230. S2CID 6870454.
^ Haimov E, Windoffer R, Leube RE, Urbakh M, Kozlov MM (julio de 2020). "Modelo para la agrupación de filamentos intermedios de queratina". Revista biofísica . 119 (1): 65–74. Código Bibliográfico :2020BpJ...119...65H. doi : 10.1016/j.bpj.2020.05.024 . PMC 7335914 . PMID 32533940.
^ Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Milting H (agosto de 2018). "Información molecular sobre las miocardiopatías asociadas con mutaciones de desmina (DES)". Biophysical Reviews . 10 (4): 983–1006. doi :10.1007/s12551-018-0429-0. PMC 6082305 . PMID 29926427.
^ "SYNC – Syncoilin – Homo sapiens (Human) – SYNC gene & protein" (Sincronía – gen y proteína SYNC) en el Homo sapiens (humano). www.uniprot.org . Consultado el 20 de diciembre de 2021 .
^ Bernal A, Arranz L (junio de 2018). "Células progenitoras que expresan nestina: función, identidad e implicaciones terapéuticas". Cellular and Molecular Life Sciences . 75 (12): 2177–2195. doi :10.1007/s00018-018-2794-z. PMC 5948302 . PMID 29541793.
^ abc Kollmar M (mayo de 2015). "La polifilia de los genes de las láminas nucleares indica un origen eucariota temprano de las proteínas de filamento intermedio de tipo metazoario". Scientific Reports . 5 : 10652. Bibcode :2015NatSR...510652K. doi : 10.1038/srep10652 . PMC 4448529 . PMID 26024016.
^ Fischer B, Dittmann S, Brodehl A, Unger A, Stallmeyer B, Paul M, et al. (diciembre de 2020). "Caracterización funcional de nuevas variantes patogénicas de la desmina (DES) con dominio de varilla helicoidal alfa asociadas con miocardiopatía dilatada, bloqueo auriculoventricular y riesgo de muerte cardíaca súbita". Revista internacional de cardiología . 329 : 167–174. doi :10.1016/j.ijcard.2020.12.050. PMID 33373648. S2CID 229719883.
^ Bermúdez-Jiménez FJ, Carriel V, Brodehl A, Alaminos M, Campos A, Schirmer I, et al. (abril de 2018). "La nueva mutación de desmina p.Glu401Asp altera la formación de filamentos, altera la integridad de la membrana celular y causa una miocardiopatía/displasia arritmogénica grave del ventrículo izquierdo". Circulation . 137 (15): 1595–1610. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028719 . hdl : 10481/89514 . PMID 29212896. S2CID 4715358.
^ Protonotarios A, Brodehl A, Asimaki A, Jager J, Quinn E, Stanasiuk C, et al. (diciembre de 2020). "La nueva variante de desmina p.Leu115Ile está asociada con una forma única de miocardiopatía arritmogénica biventricular". Revista canadiense de cardiología . 37 (6): 857–866. doi :10.1016/j.cjca.2020.11.017. PMID 33290826. S2CID 228078648.
^ Klauke B, Kossmann S, Gaertner A, Brand K, Stork I, Brodehl A, et al. (diciembre de 2010). "La mutación de novo de desmina N116S se asocia con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho". Human Molecular Genetics . 19 (23): 4595–607. doi : 10.1093/hmg/ddq387 . PMID 20829228.
^ Brodehl A, Hedde PN, Dieding M, Fatima A, Walhorn V, Gayda S, et al. (mayo de 2012). "Microscopía de localización por fotoactivación de doble color de mutantes de desmina asociados a cardiomiopatía". The Journal of Biological Chemistry . 287 (19): 16047–57. doi : 10.1074/jbc.M111.313841 . PMC 3346104 . PMID 22403400.
^ Brodehl A, Pour Hakimi SA, Stanasiuk C, Ratnavadivel S, Hendig D, Gaertner A, et al. (noviembre de 2019). "La miocardiopatía restrictiva es causada por una nueva mutación homocigótica de desmina (DES) p.Y122H que conduce a un defecto grave en el ensamblaje de filamentos". Genes . 10 (11): 918. doi : 10.3390/genes10110918 . PMC 6896098 . PMID 31718026.
^ Kley RA, Hellenbroich Y, van der Ven PF, Fürst DO, Huebner A, Bruchertseifer V, et al. (diciembre de 2007). "Fenotipo clínico y morfológico de la miopatía por filamina: un estudio de 31 pacientes alemanes". Brain: A Journal of Neurology . 130 (Pt 12): 3250–64. doi : 10.1093/brain/awm271 . PMID 18055494.
^ Marakhonov AV, Brodehl A, Myasnikov RP, Sparber PA, Kiseleva AV, Kulikova OV, et al. (junio de 2019). "La miocardiopatía no compactada es causada por una nueva mutación por deleción de desmina (DES) en el marco de lectura dentro del segmento de varilla en espiral 1A que conduce a un defecto grave del ensamblaje del filamento". Human Mutation . 40 (6): 734–741. doi : 10.1002/humu.23747 . PMID 30908796. S2CID 85515283.
^ Schirmer I, Dieding M, Klauke B, Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Walhorn V, et al. (marzo de 2018). "Una nueva mutación indel de desmina (DES) causa miocardiopatía atípica grave en combinación con bloqueo auriculoventricular y miopatía esquelética". Genética molecular y medicina genómica . 6 (2): 288–293. doi :10.1002/mgg3.358. PMC 5902401 . PMID 29274115.
