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Queratina 5

La queratina 5 , también conocida como KRT5 , K5 o CK5 , es una proteína codificada en los seres humanos por el gen KRT5 . [5] [6] [7] Se dimeriza con la queratina 14 y forma los filamentos intermedios (IF) que componen el citoesqueleto de las células epiteliales basales . [8] [9] Esta proteína está implicada en varias enfermedades, entre ellas la epidermólisis ampollosa simple y los cánceres de mama y pulmón. [9] [10] [11]

Estructura

La queratina 5, al igual que otros miembros de la familia de las queratinas , es una proteína de filamento intermedio. Estos polipéptidos se caracterizan por un dominio de varilla central de 310 residuos que consta de cuatro segmentos de hélice alfa (hélice 1A, 1B, 2A y 2B) conectados por tres regiones de enlace cortas (L1, L1-2 y L2). [8] Los extremos del dominio de varilla central, que se denominan motivo de iniciación de hélice (HIM) y motivo de terminación de hélice (HTM), están altamente conservados. Son especialmente importantes para la estabilización de la hélice , la formación de heterodímeros y la formación de filamentos. [12] A ambos lados de la varilla central se encuentran regiones de cabeza y cola variables, no helicoidales, que sobresalen de la superficie del IF y proporcionan especificidad a diferentes polipéptidos del IF. [8]

Las barras centrales del IF contienen repeticiones de heptada (que repiten patrones de siete residuos) de residuos hidrofóbicos que permiten que dos proteínas IF diferentes se entrelacen en una formación de bobina enrollada a través de interacciones hidrofóbicas . [8] Estos heterodímeros se forman entre pares específicos de queratina de tipo I (ácida) y tipo II (básica). K5, una queratina de tipo II, se empareja con la queratina de tipo I K14. [13] Los dímeros de bobina enrollada experimentan un ensamblaje gradual y se combinan de manera antiparalela , formando interacciones de extremo a extremo con otras bobinas enrolladas para formar grandes filamentos intermedios de 10 nm. [8] [14]

Función

La queratina 5 (y K14) se expresan principalmente en los queratinocitos basales de la epidermis , específicamente en el epitelio estratificado que recubre la piel y el tracto digestivo. [9] [13] Los filamentos intermedios de queratina forman el andamiaje citoesquelético dentro de las células epiteliales, lo que contribuye a la arquitectura celular y proporciona a las células la capacidad de soportar tensiones mecánicas y no mecánicas . [9] [14] [15] Los pares de queratina K5/K14 pueden experimentar una agrupación extensa debido a la cola no helicoidal de K15 que actúa como un reticulante débil en la superficie del filamento intermedio. Esta agrupación aumenta la elasticidad y, por lo tanto, la resiliencia mecánica de los filamentos intermedios. [15]

Los filamentos intermedios K5/K14 están anclados a los desmosomas de las células basales a través de la desmoplaquina y la plakofilina-1 , conectando las células con sus vecinas. [16] En el hemidesmosoma , la plectina y BPAG1 se asocian con las proteínas transmembrana integrina α6β4 , un tipo de molécula de adhesión celular , y BP180/colágeno XVII , que unen los filamentos K5/K14 en las células basales a la lámina basal . [14]

Relevancia clínica

Epidermólisis ampollosa simple

La epidermólisis ampollosa simple (EBS) es un trastorno hereditario de formación de ampollas en la piel asociado con mutaciones en K5 o K14. [9] [17] [18] Las mutaciones que causan EBS son principalmente mutaciones sin sentido , pero una pequeña cantidad de casos surgen de inserciones o deleciones . Su mecanismo de acción es la interferencia negativa dominante , con las proteínas de queratina mutadas interfiriendo con la estructura e integridad del citoesqueleto. [9] Esta desorganización del citoesqueleto también conduce a una pérdida de anclaje a los hemidesmosomas y desmosomas, lo que hace que las células basales pierdan su vínculo con la lámina basal y entre sí. [14] [16]

Se ha observado que la gravedad de la EBS depende de la posición de la mutación dentro de la proteína, así como del tipo de queratina (K5 o K14) que contiene la mutación. Las mutaciones que se producen en cualquiera de las dos regiones de “puntos calientes” de 10 a 15 residuos ubicadas en cada extremo del dominio de la varilla central (HIM y HTM) tienden a coincidir con formas más graves de EBS, mientras que las mutaciones en otros puntos suelen dar lugar a síntomas más leves. Dado que las regiones de “puntos calientes” contienen las secuencias de iniciación y terminación de la varilla alfa-helicoidal, las mutaciones en estos puntos suelen tener un mayor efecto en la estabilización de la hélice y la formación del heterodímero. [12] [17] Además, las mutaciones en K5 tienden a dar lugar a síntomas más graves que las mutaciones en K14, posiblemente debido a una mayor interferencia estérica . [17]

Cáncer

La queratina 5 actúa como biomarcador para varios tipos diferentes de cáncer, incluidos el cáncer de mama y de pulmón. [10] [11] A menudo se prueba junto con la queratina 6 , utilizando anticuerpos CK5/6 , que se dirigen a ambas formas de queratina. [19]

Los cánceres de mama basales tienden a tener peores resultados que otros tipos de cáncer de mama debido a la falta de terapias dirigidas. [11] [20] [21] Estos cánceres de mama no expresan el receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano ni receptores de estrógeno o progesterona , lo que los hace inmunes al Trastuzumab/Herceptin y las terapias hormonales , que son muy efectivas contra otros tipos de cáncer de mama. Debido al hecho de que la expresión de K5 solo se observa en las células basales, sirve como un biomarcador importante para detectar pacientes con cánceres de mama basales para garantizar que no estén recibiendo un tratamiento ineficaz. [20]

Los estudios sobre el cáncer de pulmón también han demostrado que los carcinomas de células escamosas dan lugar a tumores con niveles elevados de K5, y que es más probable que surjan de células madre que expresan K5 que de aquellas células sin expresión de K5. [10] K5 también sirve como un marcador de mesotelioma , y ​​se puede utilizar para distinguir el mesotelioma del adenocarcinoma pulmonar . [22] De manera similar, se puede utilizar para distinguir el papiloma , que es positivo para K5, del carcinoma papilar , que es K5 negativo. [23] También puede servir como un marcador de carcinoma de células basales , carcinoma de células transicionales , tumores de glándulas salivales y timoma . [22]

La expresión de K5 está relacionada con el fenotipo intermedio de las células que atraviesan la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Este proceso tiene un papel importante en la progresión tumoral y la metástasis, ya que ayuda a que las células tumorales se desplacen por todo el cuerpo y colonicen sitios distantes. Por lo tanto, K5 puede ser útil en la identificación de metástasis de células basales. [24]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000186081 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000061527 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: KRT5 queratina 5 (epidermólisis ampollosa simple, tipos Dowling-Meara/Kobner/Weber-Cockayne)".
  6. ^ Lersch R, Fuchs E (enero de 1988). "Secuencia y expresión de una queratina de tipo II, K5, en células epidérmicas humanas". Biología molecular y celular . 8 (1): 486–93. doi :10.1128/mcb.8.1.486. PMC 363157 . PMID  2447486. 
  7. ^ Eckert RL, Rorke EA (junio de 1988). "La secuencia de la queratina epidérmica humana de tipo II de 58 kD (#5) revela una ausencia de conservación de la secuencia 5' corriente arriba entre las queratinas epidérmicas coexpresadas". ADN . 7 (5): 337–45. doi :10.1089/dna.1.1988.7.337. PMID  2456903.
  8. ^ abcde Chan YM, Yu QC, LeBlanc-Straceski J, Christiano A, Pulkkinen L, Kucherlapati RS, Uitto J, Fuchs E (abril de 1994). "Mutaciones en el segmento de enlace no helicoidal L1-2 de la queratina 5 en pacientes con epidermólisis ampollosa simple de Weber-Cockayne". Journal of Cell Science . 107 (4): 765–74. doi :10.1242/jcs.107.4.765. PMID  7520042.
  9. ^ abcdef Atkinson SD, McGilligan VE, Liao H, Szeverenyi I, Smith FJ, Moore CB, McLean WH (octubre de 2011). "Desarrollo de siRNA terapéutico específico de alelo para mutaciones de queratina 5 en la epidermólisis ampollosa simple". The Journal of Investigative Dermatology . 131 (10): 2079–86. doi : 10.1038/jid.2011.169 . PMID  21716320.
  10. ^ abc Mulvihill MS, Kratz JR, Pham P, Jablons DM, He B (febrero de 2013). "El papel de las células madre en la reparación de las vías respiratorias: implicaciones para los orígenes del cáncer de pulmón". Revista china del cáncer . 32 (2): 71–4. doi :10.5732/cjc.012.10097 (inactivo 2024-11-02). PMC 3845611 . PMID  23114089. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )
  11. ^ abc van de Rijn M, Perou CM, Tibshirani R, Haas P, Kallioniemi O, Kononen J, Torhorst J, Sauter G, Zuber M, Köchli OR, Mross F, Dieterich H, Seitz R, Ross D, Botstein D, Brown P (diciembre de 2002). "La expresión de las citoqueratinas 17 y 5 identifica un grupo de carcinomas de mama con malos resultados clínicos". The American Journal of Pathology . 161 (6): 1991–1996. doi :10.1016/S0002-9440(10)64476-8. PMC 1850928 . PMID  12466114. 
  12. ^ ab Shinkuma, Satoru, et al. "Una nueva mutación de la queratina 5 en una familia africana con epidermólisis ampollosa simple indica la importancia del aminoácido ubicado en el sitio límite entre los dominios H1 y Coil 1A". Acta Dermato-Venereologica 93.5 (2013): 585-587.
  13. ^ ab Ramírez A, Bravo A, Jorcano JL, Vidal M (Nov 1994). "Las secuencias 5' del gen de la queratina bovina 5 dirigen la expresión específica de tejido y tipo celular de un gen lacZ en el adulto y durante el desarrollo". Diferenciación; Investigación en Diversidad Biológica . 58 (1): 53–64. doi :10.1046/j.1432-0436.1994.5810053.x. PMID  7532601.
  14. ^ abcd Bouameur, Jamal-Eddine, et al. "Interacción de la plectina con las queratinas 5 y 14: dependencia de varios dominios de la plectina y de la estructura cuaternaria de la queratina". Journal of Investigative Dermatology 134.11 (2014): 2776-2783.
  15. ^ ab Coulombe PA, Omary MB (febrero de 2002). "Principios 'duros' y 'blandos' que definen la estructura, función y regulación de los filamentos intermedios de queratina". Current Opinion in Cell Biology . 14 (1): 110–22. doi :10.1016/S0955-0674(01)00301-5. PMID  11792552.
  16. ^ ab Intong, Lizbeth RA y Dédée F. Murrell. "Epidermólisis ampollosa hereditaria: nuevos criterios diagnósticos y clasificación". Clínicas en Dermatología 30.1 (2012): 70-77.
  17. ^ abc Liovic M, Stojan J, Bowden PE, Gibbs D, Vahlquist A, Lane EB, Komel R (junio de 2001). "Una nueva mutación de queratina 5 (K5V186L) en una familia con EBS-K: una sustitución conservadora puede conducir al desarrollo de diferentes fenotipos de la enfermedad". The Journal of Investigative Dermatology . 116 (6): 964–9. doi : 10.1046/j.1523-1747.2001.01334.x . PMID  11407988..
  18. ^ Bardhan A, Bruckner-Tuderman L, Chapple IL, Fine JD, Harper N, Has C, Magin TM, Marinkovich MP, Marshall JF, McGrath JA, Mellerio JE (24 de septiembre de 2020). "Epidermólisis ampollosa". Nature Reviews Disease Primers . 6 (1): 78. doi :10.1038/s41572-020-0210-0. ISSN  2056-676X. PMID  32973163. S2CID  221861310.
  19. ^ Robert Terlević, Semir Vranić. "Citoqueratina 5/6".Tema finalizado: 3 de junio de 2019. Revisado: 8 de diciembre de 2019
  20. ^ ab Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, Leung S, McKinney S, Chia SK, Perou CM, Nielsen TO (marzo de 2008). "El cáncer de mama basal definido por cinco biomarcadores tiene un valor pronóstico superior al del fenotipo triple negativo". Clinical Cancer Research . 14 (5): 1368–76. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1658 . PMID  18316557.
  21. ^ Cheang MC, van de Rijn M, Nielsen TO (2008). "Perfiles de expresión genética del cáncer de mama". Revisión anual de patología . 3 : 67–97. doi :10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.151505. PMID  18039137.
  22. ^ ab Chu PG, Weiss LM (enero de 2002). "Expresión de citoqueratina 5/6 en neoplasias epiteliales: un estudio inmunohistoquímico de 509 casos". Patología moderna . 15 (1): 6–10. doi : 10.1038/modpathol.3880483 . PMID  11796835.
  23. ^ Wang, Yu, et al. "Análisis de la expresión de ciclina D1, citoqueratina 5/6 y citoqueratina 8/18 en papilomas mamarios y carcinomas papilares". Diagn Pathol 8.8 (2013).
  24. ^ Savagner P (octubre de 2010). "El fenómeno de la transición epitelial-mesenquimal (EMT)". Anales de Oncología . 21 (Supl. 7): vii89–vii92. doi :10.1093/annonc/mdq292. PMC 3379967 . PMID  20943648. 

Lectura adicional

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