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Desmina

La desmina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DES . [5] [6] La desmina es un filamento intermedio tipo III específico del músculo [7] que integra el sarcolema , el disco Z y la membrana nuclear en los sarcómeros y regula la arquitectura del sarcómero. [8] [9]

Estructura

La desmina es una proteína de 53,5 kD compuesta de 470 aminoácidos, codificada por el gen humano DES ubicado en el brazo largo del cromosoma 2. [ 10] [11] Hay tres dominios principales de la proteína desmina: una barra de hélice alfa conservada , una cabeza de hélice no alfa variable y una cola carboxiterminal. [12] La desmina, como todos los filamentos intermedios , no muestra polaridad cuando se ensambla. [12] El dominio de la barra consta de 308 aminoácidos con dímeros de bobina enrollada alfa helicoidales paralelos y tres enlaces para interrumpirlo. [12] El dominio de la barra se conecta al dominio de la cabeza. El dominio de la cabeza de 84 aminoácidos con muchos residuos de arginina, serina y aromáticos es importante en el ensamblaje de filamentos y las interacciones dímero-dímero. [12] El dominio de la cola es responsable de la integración de filamentos y la interacción con proteínas y orgánulos. La desmina solo se expresa en vertebrados, sin embargo, se encuentran proteínas homólogas en muchos organismos. [12] La desmina es una subunidad de los filamentos intermedios en el músculo cardíaco , el músculo esquelético y el tejido muscular liso . [13] En el músculo cardíaco, la desmina está presente en los discos Z y los discos intercalados . Se ha demostrado que la desmina interactúa con la desmoplaquina [14] y la αB-cristalina . [15]

Función

La desmina se describió por primera vez en 1976, [16] se purificó por primera vez en 1977, [17] el gen se clonó en 1989, [6] y el primer ratón knockout se creó en 1996. [18] La función de la desmina se ha deducido a través de estudios en ratones knockout. La desmina es uno de los primeros marcadores proteicos del tejido muscular en la embriogénesis, ya que se detecta en los somitas . [12] Aunque está presente temprano en el desarrollo de las células musculares, solo se expresa en niveles bajos y aumenta a medida que la célula se acerca a la diferenciación terminal. Una proteína similar, la vimentina , está presente en mayores cantidades durante la embriogénesis, mientras que la desmina está presente en mayores cantidades después de la diferenciación. Esto sugiere que puede haber alguna interacción entre los dos para determinar la diferenciación de las células musculares. Sin embargo, los ratones knockout de desmina se desarrollan normalmente y solo experimentan defectos más adelante en la vida. [13] Dado que la desmina se expresa en un nivel bajo durante la diferenciación, otra proteína puede ser capaz de compensar la función de la desmina al principio del desarrollo, pero no más adelante. [19]

En ratones adultos sin desmina, los corazones de animales de 10 semanas de edad mostraron alteraciones drásticas en la arquitectura muscular, incluyendo una desalineación de las miofibrillas y desorganización e hinchazón de las mitocondrias; hallazgos que fueron más graves en el músculo cardíaco en relación con el esquelético. El tejido cardíaco también exhibió necrosis progresiva y calcificación del miocardio. [20] Un estudio separado examinó esto con más detalle en el tejido cardíaco y encontró que los corazones murinos que carecían de desmina desarrollaron miocardiopatía hipertrófica y dilatación de la cámara combinada con disfunción sistólica. [21] En el músculo adulto, la desmina forma un andamiaje alrededor del disco Z del sarcómero y conecta el disco Z al citoesqueleto subsarcolémico . [22] Une las miofibrillas lateralmente conectando los discos Z. [12] A través de su conexión con el sarcómero, la desmina conecta el aparato contráctil con el núcleo celular , las mitocondrias y las áreas postsinápticas de las placas terminales motoras. [12] Estas conexiones mantienen la integridad estructural y mecánica de la célula durante la contracción, al mismo tiempo que ayudan en la transmisión de fuerza y ​​​​el soporte de carga longitudinal. [22] [23]

En la insuficiencia cardíaca humana, la expresión de desmina está regulada positivamente, lo que se ha planteado como un mecanismo de defensa en un intento de mantener la alineación normal del sarcómero en medio de la patogénesis de la enfermedad. [24] Hay alguna evidencia de que la desmina también puede conectar el sarcómero a la matriz extracelular (ECM) a través de desmosomas que podrían ser importantes en la señalización entre la ECM y el sarcómero que podría regular la contracción y el movimiento muscular. [23] Finalmente, la desmina puede ser importante en la función mitocondrial . Cuando la desmina no funciona correctamente, hay una distribución, número, morfología y función mitocondriales inadecuadas. [25] [26] Dado que la desmina vincula las mitocondrias al sarcómero, puede transmitir información sobre las contracciones y la necesidad de energía y a través de esto regular la tasa de respiración aeróbica de la célula muscular.

Importancia clínica

La miopatía miofibrilar relacionada con la desmina (DRM o desminopatía) es un subgrupo de las enfermedades de miopatía miofibrilar [27] y es el resultado de una mutación en el gen que codifica la desmina que al cambiar la estructura de la proteína [28] evita que forme filamentos de proteína y, en cambio, forma agregados de desmina y otras proteínas en toda la célula. [8] [12] Las mutaciones de desmina ( DES ) se han asociado con miocardiopatía restrictiva, [29] dilatada, [30] [31] idiopática, [32] [33] arritmogénica [34] [35] [36] [37] y no compactada. [38] [39] La parte N-terminal del subdominio de desmina 1A es una región de punto caliente genético para mutaciones que afectan el ensamblaje de filamentos. [40] Algunas de estas mutaciones de DES causan una agregación de desmina dentro del citoplasma . [40] [41] [42] Se descubrió una mutación p.A120D en una familia en la que varios miembros habían sufrido muerte súbita cardíaca. [43] Además, las mutaciones del DES causan con frecuencia enfermedades de la conducción cardíaca. [44]

Se ha evaluado la función de la desmina en la evaluación de la profundidad de la invasión del carcinoma urotelial en muestras de TURBT . [45]

Referencias

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