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Filagrina

La filagrina ( proteína agregante de filamentos ) es una proteína asociada a filamentos que se une a las fibras de queratina en las células epiteliales . De diez a doce unidades de filagrina se hidrolizan postraduccionalmente a partir de una gran proteína precursora de profilagrina durante la diferenciación terminal de las células epidérmicas. [3] En los humanos, la profilagrina está codificada por el gen FLG , que es parte de la familia de proteínas de tipo fusionado S100 (SFTP) dentro del complejo de diferenciación epidérmica en el cromosoma 1q 21. [4] En los cetáceos y sirenios , la familia FLG ha perdido su función, con la curiosa excepción de los manatíes en el último clado : los manatíes aún conservan algunos genes FLG funcionales . [5]

Profilagrina

Los monómeros de filagrina se agrupan en tándem en un gran precursor proteico de 350 kDa conocido como profilagrina. En la epidermis , estas estructuras están presentes en los gránulos de queratohialina en las células del estrato granuloso . La profilagrina sufre un procesamiento proteolítico para producir monómeros de filagrina individuales en la transición entre el estrato granuloso y el estrato córneo , lo que puede ser facilitado por enzimas dependientes del calcio . [6]

Estructura

La filagrina se caracteriza por un punto isoeléctrico particularmente alto debido a la presencia relativamente alta de histidina en su estructura primaria. [7] También es relativamente baja en los aminoácidos que contienen azufre metionina y cisteína .

Función

La filagrina es esencial para la regulación de la homeostasis epidérmica . Dentro del estrato córneo , los monómeros de filagrina pueden incorporarse a la envoltura lipídica , que es responsable de la función de barrera de la piel. Alternativamente, estas proteínas pueden interactuar con los filamentos intermedios de queratina . La filagrina sufre un procesamiento adicional en el estrato córneo superior para liberar aminoácidos libres que ayudan a la retención de agua. [6]

Algunos estudios atribuyen un papel importante a la filagrina en el mantenimiento del pH ácido fisiológico de la piel, a través de un mecanismo de degradación para formar histidina y posteriormente ácido transurocánico . [8] Sin embargo, otros han demostrado que la cascada filagrina-histidina-ácido urocánico no es esencial para la acidificación de la piel. [9]

Importancia clínica

Las personas con mutaciones de truncamiento en el gen que codifica la filagrina están fuertemente predispuestas a una forma grave de piel seca, ictiosis vulgar y/o eczema . [10] [11]

Se ha demostrado que casi el 50% de todos los casos graves de eczema pueden tener al menos un gen de filagrina mutado. R501X y 2284del4 no se encuentran generalmente en individuos no caucásicos, aunque se han encontrado mutaciones nuevas (3321delA y S2554X) que producen efectos similares en poblaciones japonesas. [12] Las mutaciones de truncamiento R501X y 2284del4 son las mutaciones más comunes en la población caucásica , con un 7 a 10% de la población caucásica portadora de al menos una copia de estas mutaciones. [10]

Los autoanticuerpos en la artritis reumatoide que reconocen un epítopo de péptidos citrulinados presentan reacción cruzada con la filagrina. [13]

El defecto de barrera observado en los portadores nulos de filagrina también parece conducir a una mayor susceptibilidad y exacerbaciones del asma . [14] [15] [16] La deficiencia de filagrina es uno de los principales determinantes genéticos del asma en todo el genoma, junto con las variantes que regulan la expresión de ORMDL3 . [17]

En la primera infancia, la penetración de las mutaciones de filagrina puede aumentar por la exposición a los gatos en el hogar. [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000143631 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ Markova NG, Marekov LN, Chipev CC, Gan SQ, Idler WW, Steinert PM (enero de 1993). "La profilagrina es una proteína epidérmica de unión al calcio importante". Biología molecular y celular . 13 (1): 613–25. doi :10.1128/MCB.13.1.613. PMC 358940 . PMID  8417356. 
  4. ^ Kypriotou M, Huber M, Hohl D (septiembre de 2012). "El complejo de diferenciación epidérmica humana: precursores de la envoltura cornificada, proteínas S100 y la familia de 'genes fusionados'". Dermatología experimental . 21 (9): 643–9. doi :10.1111/j.1600-0625.2012.01472.x. PMID  22507538. S2CID  5435031.
  5. ^ Steinbinder, Julia; Sachslehner, Attila Placido; Holthaus, Karin Brigit; Eckhart, Leopold (23 de abril de 2024). "La genómica comparativa de los sirenios revela la evolución de la filagrina y la caspasa-14 tras la adaptación de la epidermis a la vida acuática". Scientific Reports . 14 (1): 9278. doi :10.1038/s41598-024-60099-2. ISSN  2045-2322. PMC 11039687 . PMID  38653760. 
  6. ^ ab Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (septiembre de 2009). "Los roles emergentes de las cascadas de serina proteasas en la epidermis". Tendencias en ciencias bioquímicas . 34 (9): 453–63. doi :10.1016/j.tibs.2009.08.001. PMID  19726197.
  7. ^ Harding CR, Scott IR (noviembre de 1983). "Proteínas ricas en histidina (filagrinas): heterogeneidad estructural y funcional durante la diferenciación epidérmica". Journal of Molecular Biology . 170 (3): 651–73. doi :10.1016/s0022-2836(83)80126-0. PMID  6195345.
  8. ^ Jungersted JM, Scheer H, Mempel M, Baurecht H, Cifuentes L, Høgh JK, Hellgren LI, Jemec GB, Agner T, Weidinger S (julio de 2010). "Lípidos del estrato córneo, función de barrera cutánea y mutaciones de filagrina en pacientes con eczema atópico". Alergia . 65 (7): 911–8. doi :10.1111/j.1398-9995.2010.02326.x. PMID  20132155. S2CID  24679127.
  9. ^ Fluhr JW, Elias PM, Man MQ, Hupe M, Selden C, Sundberg JP, Tschachler E, Eckhart L, Mauro TM, Feingold KR (agosto de 2010). "¿Es la vía filagrina-histidina-ácido urocánico esencial para la acidificación del estrato córneo?". The Journal of Investigative Dermatology . 130 (8): 2141–4. doi :10.1038/jid.2010.74. PMC 4548931 . PMID  20376063. 
  10. ^ ab Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Goudie DR, Sandilands A, Campbell LE, Smith FJ, O'Regan GM, Watson RM, Cecil JE, Bale SJ, Compton JG, DiGiovanna JJ, Fleckman P, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Sergeant A, Munro CS, El Houate B, McElreavey K, Halkjaer LB, Bisgaard H, Mukhopadhyay S, McLean WH (abril de 2006). "Las variantes comunes de pérdida de función de la proteína de barrera epidérmica filagrina son un factor predisponente importante para la dermatitis atópica". Nature Genetics . 38 (4): 441–6. doi :10.1038/ng1767. Número de modelo: PMID  16550169. Número de modelo: S2CID  2500278.
  11. ^ Weidinger S, Illig T, Baurecht H, Irvine AD, Rodriguez E, Diaz-Lacava A, Klopp N, Wagenpfeil S, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Palmer CN, Jenneck C, Maintz L, Hagemann T, Behrendt H, Ring J, Nothen MM, McLean WH, Novak N (julio de 2006). "Las variaciones de pérdida de función en el gen de la filagrina predisponen a la dermatitis atópica con sensibilizaciones alérgicas". Revista de alergia e inmunología clínica . 118 (1): 214–9. doi :10.1016/j.jaci.2006.05.004. PMID  16815158.
  12. ^ Nomura T, Sandilands A, Akiyama M, Liao H, Evans AT, Sakai K, Ota M, Sugiura H, Yamamoto K, Sato H, Palmer CN, Smith FJ, McLean WH, Shimizu H (febrero de 2007). "Mutaciones únicas en el gen de la filagrina en pacientes japoneses con ictiosis vulgar y dermatitis atópica". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 119 (2): 434–40. doi :10.1016/j.jaci.2006.12.646. PMID  17291859.
  13. ^ Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ (enero de 1998). "La citrulina es un componente esencial de los determinantes antigénicos reconocidos por los autoanticuerpos específicos de la artritis reumatoide". La Revista de Investigación Clínica . 101 (1): 273–81. doi :10.1172/JCI1316. PMC 508564 . PMID  9421490. 
  14. ^ Basu K, Palmer CN, Lipworth BJ, McLean WH, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Smith FJ, Mitra A, Mukhopadhyay S (septiembre de 2008). "Las mutaciones nulas de filagrina se asocian con un aumento de las exacerbaciones del asma en niños y adultos jóvenes" (PDF) . Allergy . 63 (9): 1211–7. doi :10.1111/j.1398-9995.2008.01660.x. PMID  18307574. S2CID  8105444.
  15. ^ Palmer CN, Ismail T, Lee SP, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Smith FJ, McLean WH, Mukhopadhyay S (julio de 2007). "Las mutaciones nulas de filagrina se asocian con una mayor gravedad del asma en niños y adultos jóvenes". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 120 (1): 64–8. doi : 10.1016/j.jaci.2007.04.001 . PMID  17531295.
  16. ^ Henderson J, Northstone K, Lee SP, Liao H, Zhao Y, Pembrey M, Mukhopadhyay S, Smith GD, Palmer CN, McLean WH, Irvine AD (abril de 2008). "La carga de enfermedad asociada con mutaciones de filagrina: un estudio de cohorte de nacimiento longitudinal basado en la población". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 121 (4): 872–7.e9. doi : 10.1016/j.jaci.2008.01.026 . PMID  18325573.
  17. ^ Tavendale R, Macgregor DF, Mukhopadhyay S, Palmer CN (abril de 2008). "Un polimorfismo que controla la expresión de ORMDL3 está asociado con el asma que se controla de forma deficiente con los medicamentos actuales". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 121 (4): 860–3. doi : 10.1016/j.jaci.2008.01.015 . PMID  18395550.
  18. ^ Bisgaard H, Simpson A, Palmer CN, Bønnelykke K, McLean I, Mukhopadhyay S, Pipper CB, Halkjaer LB, Lipworth B, Hankinson J, Woodcock A, Custovic A (junio de 2008). "Interacción entre genes y ambiente en la aparición del eccema en la infancia: mutaciones de pérdida de función de la filagrina potenciadas por la exposición neonatal a gatos". PLOS Medicine . 5 (6): e131. doi : 10.1371/journal.pmed.0050131 . PMC 2504043 . PMID  18578563. 

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