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Ácido itacónico

El ácido itacónico (también denominado ácido metilidenosuccínico y ácido 2-metilidenobutanodioico [2] ) es un ácido graso que contiene cinco carbonos (carbono anotado como C), dos de los cuales están en grupos carboxilo (anotados como - CO 2 H ) y otros dos que están doblemente enlazados entre sí (es decir, C=C). ( La fórmula química del ácido itacónico es C 5 H 6 O 4 , consulte la figura adyacente y los ácidos dicarboxílicos ). En los niveles de pH fuertemente ácidos por debajo de 2, el ácido itacónico es eléctricamente neutro porque ambos residuos carboxílicos están unidos a hidrógeno (anotado como H); en los niveles de pH básicos por encima de 7, tiene doble carga negativa porque ambos residuos carboxílicos no están unidos a H, es decir, CO 2 (su fórmula química es C 5 H 4 O 4 2- ); y en pH ácidos entre 2 y 7, existe como una mezcla con ninguno, uno o ambos de sus residuos carboxílicos unidos a hidrógeno. En las células y la mayoría de los fluidos de los animales vivos, que generalmente tienen niveles de pH superiores a 7, el ácido itacónico existe casi exclusivamente en su forma doblemente cargada negativamente; esta forma de ácido itacónico se denomina itaconato . [3] El ácido itacónico y el itaconato existen como isómeros cis y trans (véase isomería cis-trans ). Los isómeros de ácido cis-itacónico y cis-itaconato tienen dos H unidos a un carbono y dos residuos (indicados como R) unidos al otro carbono en el doble enlace (es decir, H 2 C=CR 2 ), mientras que el ácido trans-itacónico y el trans-itaconato tienen un residuo H y un residuo R unidos a cada carbono del doble enlace. La figura adyacente muestra la forma cis del ácido itacónico. El ácido cis-aconítico se convierte espontáneamente en su isómero termodinámicamente más estable (ver estabilidad química ), el ácido trans-aconítico, a niveles de pH inferiores a 7. [4] La literatura médica utiliza comúnmente los términos ácido itacónico e itaconato sin identificarlos como sus isómeros cis. Esta práctica se utiliza aquí, es decir, ácido itacónico e itaconato se refieren a sus isómeros cis mientras que el isómero trans del itaconato (que se ha detectado en hongos pero no en animales [4] ) se denomina aquí trans-itaconato (el ácido trans-itacónico no se menciona más aquí).

Las células animales producen itaconato mediante una reacción catalizada por enzimas a partir del cis-aconitato (ver ácido aconítico ), un metabolito intermedio en el ciclo del ácido tricarboxílico (es decir, ciclo del TCA). Este ciclo opera en las mitocondrias de prácticamente todas las células de animales, plantas, hongos y algunos microorganismos . [5] La reacción de producción de itaconato se estimula cuando las células se someten a condiciones estresantes que suprimen el funcionamiento del ciclo del TCA. [6] Los estudios que examinan las acciones del itaconato y/o compuestos similares al itaconato sugieren que el itaconato formado en esta reacción actúa sobre su célula de origen y otras células para regular las respuestas inflamatorias potencialmente perjudiciales causadas por varios microorganismos, virus, enfermedades autoinmunes , estrés oxidativo y otros tipos de lesión tisular. [6] También sugieren que puede inhibir el desarrollo y/o progresión de ciertos cánceres. [7] El itaconato también es un agente bactericida , es decir, un agente que actúa directamente sobre ciertos tipos de bacterias para inhibir su viabilidad y/o capacidad de causar enfermedades. [8] [9]

En 1836, Samuel Baup descubrió un subproducto previamente desconocido en un destilado de ácido cítrico ; este subproducto más tarde se denominó ácido itacónico. [6] A fines de la década de 1920, se aisló el ácido itacónico de un hongo del género Aspergillus [ 6] y en la década de 1930 se demostró que el itaconato tenía acciones bactericidas. [8] [9] Durante este tiempo, el ácido itacónico demostró ser útil para sintetizar una amplia gama de productos requeridos por las industrias agrícolas , textiles y otras. Desde entonces, el uso de ácido itacónico para fines industriales y de fabricación ha crecido. [10] En 2011, Strelko et al. [11] informaron que el itaconato fue producido por dos líneas celulares inmortalizadas de mamíferos, células de tumor cerebral VM-M3 de ratón cultivadas y macrófagos de ratón RAW 264.7 , y por macrófagos aislados de ratones. Este grupo también demostró que la estimulación de los macrófagos de ratón con la toxina bacteriana , lipopolisacárido (es decir, LPS, también denominado endotoxina), aumentó su producción y secreción de itaconato. [7] En 2013, Michelucci et al. [12] revelaron la vía de biosíntesis que produce itaconato en mamíferos. Estas publicaciones fueron seguidas por muchas otras centradas en la biología del itaconato y ciertos compuestos similares al itaconato como reguladores de varias respuestas celulares en animales y posiblemente humanos. [7] [13]

La siguiente sección, titulada "Biología del itaconato", detalla estudios preclínicos que analizaron los efectos del itaconato y compuestos similares al itaconato en células humanas, células animales y animales utilizados como modelos de enfermedades específicas . Estos estudios buscaron a) definir las funciones fisiológicas y patológicas del itaconato , así como sus mecanismos de acción en la salud y la enfermedad; b) definir las acciones y los mecanismos de acción de varios compuestos similares al itaconato; y c) determinar qué acciones del itaconato y los compuestos similares al itaconato respaldan la realización de estudios adicionales para determinar si este o estos serían agentes terapéuticos útiles en humanos. [6] [7] [14] La última sección, titulada "Producción comercial y usos del ácido itacónico", informa sobre los métodos cambiantes para producir grandes cantidades y los muchos usos comerciales del ácido itacónico. [3] [15]

Biología del Itaconato

Células que producen itaconato

Aunque se pueden manipular muchos tipos de células para producir itaconato, los principales tipos de células que normalmente producen itaconato en respuesta a condiciones estresantes son las células hematológicas , como los macrófagos ubicados en varios tejidos y los monocitos ubicados en la médula ósea y la sangre. Estas células son fagocitos , es decir, células que engullen microorganismos, células muertas o gravemente dañadas y partículas extrañas, todo lo cual causa respuestas inflamatorias. [14] El itaconato también es producido por ciertas células supresoras derivadas de mieloides [16] como los neutrófilos altamente maduros [17] [18] [19] que a menudo se denominan células supresoras derivadas de mieloides de granulocitos o MDSC de granulocitos. [16] Sin embargo, a diferencia de otros tipos de células formadoras de itaconato, estos neutrófilos, que son fagocitos, tienden a retener en lugar de liberar itaconato al espacio extracelular . [18]

Vía metabólica de formación de itaconato

El itaconato es un subproducto del ciclo del ácido tricarboxílico. Este ciclo consta de ocho reacciones bioquímicas sucesivas catalizadas por enzimas que ocurren en las mitocondrias de la célula. Estas reacciones metabolizan secuencialmente (indicado por → ) el citrato a través de ocho metabolitos intermedios y luego convierten el octavo metabolito intermedio, es decir, oxaloacetato, nuevamente en citrato:

citrato → cis-aconitato → isocitrato → α-cetoglutarato → succinil-CoA → succinato → fumarato → malato → oxaloacetato → citrato

Esta vía metabólica cíclica cumple la función vital de liberar la energía almacenada en nutrientes a su célula de origen y en otras células de organismos multicelulares en todo el cuerpo. [6] [20] Estudios recientes han encontrado que algunos de los metabolitos en el ciclo del ácido tricarboxílico estimulan respuestas fisiológicas y patológicas, es decir, son metabolitos bioactivos. Por ejemplo, las células sometidas a estrés suprimen el funcionamiento del ciclo del ácido tricarboxílico. Esto hace que el succinato se acumule. [20] [21] [22] El succinato acumulado estimula una amplia gama de trastornos principalmente patológicos (p. ej., hipertrofia ventricular cardíaca ) [22] ) y proinflamatorios [23] (p. ej., enfermedad de Crohn ) [24] . Los niveles altos de succinato tienen algunas acciones beneficiosas, como promover la neovascularización de tejidos que sufren oclusiones vasculares . [25] El succinato produce estos efectos activando su receptor acoplado a proteína G , es decir, SUCNR1 , en células que portan este receptor, pero también estimulando células que no portan SUCNR1, así como células que portan SUCNR1, mediante mecanismos independientes del receptor. [21] [26] El itaconato también es un metabolito bioactivo. Cuando se suprime el funcionamiento del ciclo del ácido tricarboxílico, uno de sus metabolitos, el cis-aconitato, se acumula. La aconitato descarboxilasa (también denominada ACOD1, cis-aconitato descarboxilasa, gen de respuesta inmunitaria 1, gen de respuesta inmunitaria 1, gen inmunorregulador 1 e IRG1 [27] [ 28 ] [29] [30] ) metaboliza el cis-aconitato a itaconato y dióxido de carbono (CO 2 ) en la siguiente reacción de descarboxilación : [14] [24]

cis-aconitato → itaconato + CO 2

Este itaconato es transportado a través de la membrana mitocondrial hacia el citosol de la célula por la proteína transportadora de dicarboxilato mitocondrial , la proteína transportadora de 2-oxoglutarato/malato mitocondrial y la lanzadera de citrato-malato . [31] El itaconato citosólico puede luego moverse desde el citosol a través de las membranas superficiales de las células de los pacientes hacia el espacio extracelular (este movimiento transmembrana puede involucrar una proteína de transporte específica como la proteína de transporte de la superfamilia facilitadora principal (es decir, MfsA) en hongos. [32] ) Este itaconato tiene principalmente acciones antiinflamatorias. [19] [23] Actúa sobre su célula madre, otras células y ciertos microorganismos [6] estimulando o inhibiendo la actividad de varias vías de regulación de respuesta en su célula madre, otras células y bacterias. Las acciones del itaconato sobre su célula madre y otras células se consideraban completamente independientes de cualquier receptor. Sin embargo, muy recientemente, se ha informado que el itaconato estimula ciertas células de mamíferos activando el receptor OXGR1 . [33] [34]

Receptor OXGR1

OXGR1 (también conocido como GPR99) es un receptor acoplado a proteína G que se identificó en 2004 como un receptor para el intermediario del ciclo tricarboxílico, α-cetoglutarato. [33] En 2013, se descubrió que también era un receptor para el leucotrieno E4 y, en menor medida, para los leucotrienos C4 y D4 . [35] [36] AZeng et al. [33] informaron en 2023 que: a) entre un conjunto de células HEK 293 de riñón embrionario humano cultivadas para expresar cualquiera de los 351 receptores acoplados a proteína G humanos diferentes, solo las células que expresaban OXGR1 respondieron al itaconato elevando sus niveles citosólicos de Ca 2+ ; b) las células HEK 293 que expresaban cualquiera de los otros 350 receptores no alteraron consistentemente sus niveles citosólicos de Ca 2+ en respuesta al itaconato; c) las células del epitelio respiratorio aisladas de ratones de control (es decir, estas células expresan naturalmente OXGR1) pero no de ratones knock out del gen Oxgr1 (es decir, estas células carecían de OXRG1) respondieron al ácido itacónico elevando sus niveles de Ca 2+ citosólico y estimulando su depuración mucociliar (equivalente a estimular la secreción de moco ); d) la aplicación de itaconato en las narices de los ratones de control pero no de los ratones knock out del gen Oxgr1 estimuló la secreción nasal de moco; e) los ratones knock out del gen Oxgr1 y los ratones knock out del gen Irg1 (ratones que carecen de la proteína productora de itaconato, IRG1) que fueron infectados intranasalmente con Pseudomonas aeruginosa tuvieron un mayor número de estas bacterias en su tejido pulmonar y líquido de lavado broncoalveolar (es decir, lavado de las vías respiratorias) que los ratones de control que expresaban respectivamente OXGR1 e IRG1; y f) el α-cetoglutarato y el itaconato, que tienen estructuras similares, activaron las células HEK293 que expresaban OXGR1 en concentraciones similares, es decir, entre 200 y 300 μM/litro. [33] [34] Estos hallazgos son los primeros en indicar que el itaconato estimula las células epiteliales respiratorias HEK 293 humanas y de ratón activando sus receptores OXGR1. Dado que OXGP1 se expresa en una amplia gama de tejidos y media las respuestas alérgicas e inflamatorias a los leucotrienos citados, [34] Puede estar involucrado en las respuestas inflamatorias que se detallan en la siguiente sección "Acciones del itaconato y sus análogos". Es decir, el itaconato, al igual que el succinato (ver párrafo anterior), puede estimular las células mediante mecanismos dependientes e independientes del receptor. Estudios futuros deben determinar en qué medida OXGR1 contribuye a las diversas acciones del itaconato y de los compuestos similares al itaconato (ver la siguiente sección), así como las potencias de cada uno de estos agentes en la activación de OXGR1. [23] [33] [34]

Itaconato y compuestos similares al itaconato

Se han utilizado itaconato de 4-octilo, itaconato de dimetilo [9] y itaconato de 4-etilo [6] para imitar los efectos biológicos del itaconato. Estos análogos funcionales del itaconato se utilizan a menudo en lugar del itaconato debido a su presunta mayor capacidad para atravesar las membranas superficiales de las células y, por lo tanto, entrar en ellas. Cabe señalar que muchos estudios han examinado las acciones de los análogos del itaconato en lugar del itaconato en sí y que el itaconato y estos tres análogos han mostrado en ocasiones actividades biológicas significativamente diferentes . [7] [14] [19] [37] [38]

Las formas aniónicas de los ácidos mesacónico y citracónico , es decir, mesaconato y citraconato, son isómeros del itaconato que se diferencian del itaconato por la ubicación de sus dobles enlaces internos carbono-carbono (es decir, C=C). [39] Recientemente se ha descubierto que los dos isómeros tienen algunas pero no todas las actividades biológicas del itaconato. [7] [19] [40] (El meconato es un producto natural elaborado por los macrófagos de ratón. [37] ) Se han sintetizado otros compuestos que entran en las células y luego se descomponen en itaconato más un segundo agente inhibidor de la inflamación, el monóxido de carbono . Recientemente se ha demostrado que estos compuestos, denominados itaCORM, activan algunas de las vías antiinflamatorias activadas por el itaconato pero también tienen la actividad antiinflamatoria del monóxido de carbono al suprimir la producción de la citocina proinflamatoria, la interleucina-23 . Los itaCORM requieren más estudios. [41] Los análisis del itaconato, así como de cada uno de los análogos del itaconato, los isómeros del itaconato y el itaCORM, pueden ser útiles para seleccionar el o los agentes más adecuados para tratar los trastornos humanos que, según sugieren los estudios preclínicos, mejoran con el itaconato o con compuestos similares al itaconato. [6]

Fuentes dietéticas de itaconato y sus isómeros

El ácido itacónico y sus dos isómeros, el ácido mesacónico y el ácido citracónico, se encontraron en panes de centeno y trigo con concentraciones apreciablemente más altas de ácidos itacónico y citracónico en sus cortezas (es decir, la capa exterior del pan) que en las migas (es decir, la parte interior blanda del pan). Con base en el consumo promedio de pan y productos horneados relacionados con el pan en Alemania, se estimó que la ingesta diaria de itaconato más sus dos isómeros era de entre 7 y 20 microgramos. Se ha demostrado que las ratas absorben el ácido itacónico que se agregó a su dieta. Se necesitan más estudios para determinar los niveles de estos compuestos en otros alimentos, el grado en que los humanos absorben el ácido itacónico y los compuestos similares al ácido itacónico, y la utilidad de tratar los trastornos supresores del itaconato con ácido itacónico oral o las formas ácidas de los compuestos similares al ácido itacónico. [39]

Acciones del itaconato y sus análogos

El itaconato y sus análogos pueden operar simultáneamente a través de múltiples vías para inducir sus efectos. [42] [43] [44] En relación con esto, los estudios futuros deben determinar el papel del receptor recientemente definido para el itaconato, OXGR1, en la contribución a la mediación de las siguientes acciones del itaconato y los compuestos similares al itaconato. [33]

Inhibir la succinato deshidrogenasa

La succinato deshidrogenasa (es decir, SDH) es un complejo enzimático de seis proteínas en el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial que metaboliza el succinato a fumarato. [27] (Aunque las bacterias generalmente carecen de mitocondrias, [45] sus membranas superficiales tienen un sistema SDH similar. [46] ) El itaconato inhibe la actividad de la SDH, bloqueando así la oxidación del succinato a fumarato y provocando que aumenten los niveles de succinato. Se ha informado que el itaconato aumenta los niveles de succinato en una amplia variedad de células, incluidos los macrófagos RAW264.7 de ratón cultivados , los macrófagos diferenciados de monocitos humanos, [37] células de carcinoma de hígado humano Huh7 , células de cáncer de mama MCF-7 humanas, células de adenocarcinoma de pulmón A549 humanas y las neuronas cerebrales y astrocitos generados a partir de tejido cerebral de embrión de rata . [47] Este succinato estimula varias respuestas en su célula madre y otras células como se detalla en otra parte (ver SUCNR1 y ácido succínico ). [20] [21] [48]

Desactivar KEAP1

KEAP1 (es decir, proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch) reside en el citoplasma de las células. Se une al factor de transcripción factor nuclear eritroide 2-relacionado factor 2 (es decir, NFE2L2 o Nrf2) manteniéndolo así en el citosol e incapaz de entrar en el núcleo celular donde inhibiría la expresión de ciertos genes. La retención de Nrf2 en el citosol de la célula también promueve su degradación por la ubiquitina ligasa E3 . Nrf2: a) inhibe a sus genes diana de expresar sus citocinas proinflamatorias, interleucina 1 beta , es decir, IL-1β (que se escinde enzimáticamente a su forma activa por la caspasa 1 [49] ) y factor de necrosis tumoral ; b) inhibe la expresión de sus genes diana del factor inducible por hipoxia 1-alfa que se convierte enzimáticamente a una forma activa [50] que estimula las acciones proinflamatorias de los macrófagos (es decir, induciéndolos a asumir el subtipo de macrófago MI ), células dendríticas , células T y neutrófilos; [51] y c) aumenta los niveles celulares y tisulares de especies reactivas de oxígeno proinflamatorias . El itaconato de 4-octilo, el itaconato de dimetilo y el itaconato inactivan KEAP1, aumentando así la entrada de Nrf2 en el núcleo celular e inhibiendo la producción de las citocinas proinflamatorias citadas y varias especies reactivas de oxígeno. [6] [31] [50] [52]

En un modelo de inflamación intracelular, el LPS estimuló a los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón para aumentar sus niveles de IL-1β, factor de necrosis tumoral, factor 1-alfa inducible por hipoxia y especies reactivas de oxígeno. El 4-octil itaconato suprimió todas estas respuestas inducidas por LPS. También redujo la producción de IL-1β y factor de necrosis tumoral en monocitos de sangre periférica humana estimulados con LPS. Y, en un modelo de choque séptico inducido por LPS , los ratones inyectados intraperitonealmente con LPS más 4-octil itaconato tuvieron menos síntomas físicos de choque, niveles séricos más bajos de las citocinas proinflamatorias, IL-1β y factor de necrosis tumoral, niveles sin cambios de la citocina antiinflamatoria interleucina 10 y tiempos de supervivencia más prolongados en comparación con los ratones tratados con LPS pero no con 4-octil itaconato. Por lo tanto, los efectos inhibidores del itaconato de 4-octilo, el itaconato de dimetilo y el itaconato sobre las células parecen deberse a su inactivación de KEAP1 y al consiguiente movimiento del Nrf2 citosólico hacia el núcleo celular, donde inhibe a sus genes diana de producir especies reactivas de oxígeno y las citadas proteínas promotoras de la inflamación. Este mecanismo también puede ser la base de la capacidad del itaconato de 4-octilo para reducir la gravedad del shock inducido por LPS en ratones. [31]

Inhibir NLRP3

El inflamasoma que contiene NLRP3 , al igual que los otros tipos de inflamasomas, es un complejo multiproteico citosólico que cuando se activa promueve reacciones inflamatorias. El inflamasoma que contiene NLRP3 se forma en respuesta a señales de peligro (p. ej., LPS, patógenos , etc.). Estas señales hacen que el NLRP3 citosólico (es decir, el dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3) se una a PYCARD (es decir, proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD) que a su vez se une y activa la enzima caspasa 1 para formar el inflamasoma funcional que contiene NLRP3. La caspasa 1 activada de este inflamasoma escinde a) los precursores proteicos de IL-1β e interleucina 18 en sus formas de citocinas proinflamatorias activas y b) la gasdermina D (también denominada GSDMD) en su forma activa que desencadena la respuesta de piroptosis de su célula madre . La piroptosis es una forma de muerte celular programada que provoca la hinchazón de las células madre, la lisis (es decir, la ruptura de sus membranas superficiales) y la liberación de IL-1β e interleucina 18 en el espacio extracelular donde estimulan a otras células a generar respuestas inflamatorias. [14] [49] [53]

En un estudio, los macrófagos de ratón derivados de médula ósea cultivados fueron tratados con LPS durante 3 horas, 4-octil itaconato o tampón durante los siguientes 45 minutos, nigericina o trifosfato de adenosina (ambos agentes activan NLRP3) durante los siguientes 45 minutos, y luego analizados para IL-1β extracelular, interleucina 18, gasdermina D y una proteína que las células no liberan a menos que hayan muerto, la lactato deshidrogenasa . En comparación con las células no tratadas con 4-octil itaconato, las células tratadas con 4-octil itaconato liberaron menos IL-1β, interleucina 18, gasdermina D y lactato deshidrogenasa. Por lo tanto, el 4-octil itaconato suprimió la liberación de las dos citocinas proinflamatorias por estas células y redujo su tasa de muerte. El dimetil itaconato y el itaconato también inhibieron la liberación de IL-1β por parte de estas células (no se informó sobre la liberación de las otras proteínas). Se obtuvieron resultados similares en estudios sobre células mononucleares aisladas de la sangre de personas que tenían o no el síndrome periódico asociado a la criopirina , es decir, CAPS. El CAPS es una enfermedad autoinflamatoria debida a cualquiera de varias mutaciones diferentes en el gen NLRP3 ; estas mutaciones hacen que las células liberen cantidades excesivas de IL-1β. El 4-octil itaconato inhibió la liberación de IL-1β de células mononucleares activadas por nigericina y estimuladas por LPS o Pam3CSK4 (Pam3CSK4a imita las acciones de LPS [54] ), aisladas de la sangre de personas que tenían o no CAPS. [55] Finalmente, la inyección de cristales de urato monosódico (una forma de ácido úrico que activa el inflamasoma NLRP3) en el peritoneo de ratones causó peritonitis (es decir, inflamación de la membrana serosa que recubre la cavidad abdominal y los órganos de la cavidad (p. ej., intestinos, hígado, etc.). La inyección de 4-octil itaconato junto con los cristales de ácido úrico redujo significativamente esta respuesta inflamatoria como lo indican los niveles más bajos de IL-1β y otra citocina proinflamatoria, interleucina 6 (es decir, IL-6), y menos neutrófilos inductores de inflamación en el peritoneo en comparación con los ratones no tratados con 4-octil itaconato. Estos estudios indican que el itaconato, el dimetil itaconato y el 4-octil itaconato inhiben NLRP3 y, por lo tanto, la formación del inflamasoma NLRP3 activo. Esta inhibición parece ser responsable de la capacidad del itaconato, el dimetil itaconato y el 4-octil itaconato para suprimir las respuestas proinflamatorias de los macrófagos de ratón y las células mononucleares humanas al LPS, así como la capacidad del itaconato de 4-octilo para suprimir la respuesta inflamatoria peritoneal de los ratones a los cristales de urato. [14] [55]

Aumentar los niveles de ATF3

El ATF3 (es decir, el factor de transcripción dependiente de AMP cíclico ATF-3) es un factor de transcripción que inhibe la expresión del gen NFKBIZ del inhibidor de NF-kappa-B zeta (es decir, IκBζ), una proteína ubicada en el núcleo celular que promueve la producción de ciertas citocinas proinflamatorias como IL-6, [14] [43] interferón gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos . [43] [44] El itaconato y el dimetil itaconato estimulan la producción de ATF3, suprimiendo así los niveles celulares de IκBζ e IL-6, así como las respuestas inflamatorias promovidas por IL-6. [7] [14] [56]

Los estudios han demostrado que: a) los fibroblastos embrionarios de ratón con el gen Atf3 inactivado [6] y los macrófagos de ratón derivados de la médula ósea [57] (estas células carecen de la proteína ATF3) tenían niveles más altos de IκBζ y de citocinas proinflamatorias (incluida IL-6 en el estudio de macrófagos) que los fibroblastos y macrófagos de control (es decir, que expresan la proteína ATF3); b) los macrófagos peritoneales con el gen Irg1 inactivado (es decir, los macrófagos que carecen de la enzima formadora de itaconato, IRK1) tenían niveles más bajos de ATF3 que los ratones de control, pero el tratamiento con 4-oleil itaconato aumentó sus niveles de ATF3; c) el dimetil itaconato inhibió la capacidad del LPS para aumentar los niveles de la proteína IκBζ y de IL-6 en los macrófagos derivados de la médula ósea del ratón; [56] d) Los ratones knock out del gen Atf3 con inflamación inducida experimentalmente de sus corazones causada por infarto de miocardio debido a la ligadura de su arteria coronaria descendente anterior izquierda o por inyecciones intraperitoneales del fármaco que daña el corazón, doxorrubicina , desarrollaron mayores niveles de inflamación del tejido cardíaco, infartos cardíacos de mayor tamaño (es decir, tejido muerto), más fibrosis cardíaca , peor función cardíaca y niveles séricos de IL-6 más altos que los ratones de control que expresaban ATF3; y e) el itaconato de 4-octilo redujo los niveles séricos de IL-6, la inflamación cardíaca, la fibrosis cardíaca, el tamaño del infarto y la disfunción cardíaca causada por infarto de miocardio o doxorrubicina en ratones knock out del gen Atf3 . [58] Estos hallazgos sugieren que el 4-octil itaconato y el dimetil itaconato tienen acciones antiinflamatorias en estos modelos citados de inflamación y lo hacen al aumentar los niveles de ATF3 y/o disminuir los niveles de IκBζ, lo que a su vez reduce los niveles de citocinas que promueven la inflamación. [6] [59] [56]

Inhibe la Tet metilcitosina dioxigenasa 2

La tet metilcitosina dioxigenasa 2 (es decir, TET2) es una enzima que se activa por el metabolito intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico, α-cetoglutarato. El itaconato bloquea esta activación. [19] La TET2 activada hidroxila , es decir, agrega un grupo hidruro (anotado como OH − ), al grupo metilo (anotado como - CH 3 ) de la 5-metilcitosina en la citosina (es decir, C) en los sitios CpG del ADN en sus genes diana. El ADN de 5-hidroximetilcitosina formado por esta hidroxilación puede inhibir o estimular la producción de algunas de estas proteínas que estos genes diana ordenan que se produzcan (ver Expresión genética ). [60] Además, la TET2 se une a dos histonas desacetilasas , HDAC1 y HDAC2 , que se activan de este modo. Los efectos reguladores de la expresión genética y de activación de HDAC1/2 del itaconato tienen acciones antiinflamatorias. Por ejemplo, suprimen los niveles de las citocinas proinflamatorias, IL-6 e IL-1β, en células dendríticas y macrófagos. [40] [60] [61] [62]

Los estudios han demostrado que: a) el itaconato bloqueó la unión del α-cetoglutarato y, por lo tanto, su activación de la proteína TET2 aislada en un sistema libre de células; b) los macrófagos derivados de la médula ósea (es decir, BMDM) con el gen TET2 inactivado tenían niveles mucho más bajos de hidroximetilcitosina en su ADN que los macrófagos de control; c) el itaconato y el 4-octil itaconato redujeron la cantidad de hidroximetilcitosina en el ADN del control pero no en los BMDM con el gen TET2 inactivado; d) La estimulación con LPS de células de macrófagos de ratón RAW264.7 (estas células expresan TET2) provocó aumentos en sus niveles de ARN mensajero (y presumiblemente por lo tanto los niveles de proteína) de tres quimiocinas proinflamatorias (es decir, proteínas que entre otras funciones movilizan leucocitos promotores de inflamación), CXCL9 , CXCL10 y CXCL11 , pero no lo hizo en células RAW264.7 con el gen Tet2 inactivado; e) el itaconato redujo la capacidad de LPS para estimular aumentos en los niveles de ARN mensajero para IL-6 e IL-1β en células RAW264.7; f) el 4-octil itaconato redujo la capacidad de LPS para elevar los niveles de ARN mensajero de IκBζ, Il-6, CXCL9, CXCL10 y CXCL11 en las células RAW264; g) en un modelo de choque séptico inducido por LPS , los ratones knock out del gen Irg1 tratados con LPS (es decir, ratones que carecen de la proteína formadora de itaconato, IRG1), tuvieron niveles séricos más altos de IL-6, mayor daño pulmonar y peores tiempos de supervivencia que los ratones de control tratados con LPS (es decir, que expresaban IRG1); h) en comparación con los ratones de control tratados con LPS, los ratones tratados con LPS que se hicieron para expresar una proteína TET2 inactiva (denominada Tet2 HxD ) en lugar de la proteína TET2 activa tuvieron niveles séricos más bajos de citocinas proinflamatorias IL-6 y factor de necrosis tumoral, niveles séricos más bajos de la quimiocina proinflamatoria CXCL9, niveles séricos más bajos de alanina transaminasa y aspartato transaminasa (es decir, proteínas del hígado que se liberan en la circulación por hígados dañados), edema pulmonar y lesión del tejido pulmonar menos graves y tiempos de supervivencia más largos; y i) la inyección intraperitoneal de itaconato 12 horas antes del tratamiento con LPS en ratones que expresaban TET2 activo también tuvo niveles séricos más bajos de IL-6, factor de necrosis tumoral, CXCL9, alanina transaminasa y aspartato transaminasa, edema pulmonar y lesión del tejido pulmonar menos graves y tiempos de supervivencia más prolongados. [7] [63]Estos hallazgos indican que el itaconato de 4-octilo y el itaconato inhiben la activación de TET2 y, por lo tanto, la producción de varias citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Al menos algunas de estas acciones del itaconato y del itaconato de 4-octilo parecen suprimir las acciones similares al shock séptico del LPS en ratones. Se necesitan más estudios para determinar si el itaconato y/o los compuestos similares al itaconato suprimen otras afecciones inflamatorias. [7] [63] (Dado que las mutaciones del gen inactivador de TET2 en humanos se han asociado con el desarrollo de varios cánceres como la leucemia mieloide aguda, es necesario investigar la posibilidad de que la inhibición de la actividad catalítica de TET2 por parte del itaconato pueda conducir a estos cánceres. [7] )

Inhibir la interleucina 17A

La interleucina 17 (es decir, IL-17) se refiere a cualquiera de los 6 subtipos diferentes pero estrechamente relacionados, IL-17A a IL17F. La IL-17A es una citocina proinflamatoria que se encuentra elevada comúnmente en las células que experimentan respuestas inflamatorias. [59] (Algunos estudios utilizaron el término IL-17 cuando se hacía referencia a IL-17A o cuando no se definía el subtipo de IL-17 medido). La producción excesiva de IL-17A parece contribuir al desarrollo de varias enfermedades autoinmunes [64] al estabilizar el ARN mensajero para IκBζ y, por lo tanto, aumentar los niveles celulares de la proteína IκBζ e IL-6. [42] [59]

Un estudio centrado en modelos de la enfermedad autoinmune de la piel psoriasis informó que: a) los queratinocitos cultivados de ratón y humanos , es decir, células de la piel, tratados con IL-17A aumentaron sus niveles de IκBζ; b) el pretratamiento de estas células de la piel con dimetil itaconato inhibió este aumento; c) la aplicación de imiquimod en la piel de las orejas de ratón diariamente durante 7 días causó descamación de la piel de las orejas similar a la psoriasis (es decir, engrosamiento del estrato córneo de la piel debido a masas laminadas secas o grasosas de queratina ) y edema en ratones de control, pero no así en ratones tratados inyectados intraperitonealmente con dimetil itaconato 24 horas antes de la aplicación de imiquimod; y d) el análisis de la piel de las orejas de estos ratones encontró una estimulación significativa de varios genes dirigidos a IκBζ en ratones de control, pero no en ratones tratados con dimetil itaconato. Estos resultados sugieren que el dimetil itaconato inhibió la capacidad de IL-17A para aumentar los niveles de IκBζ y, por lo tanto, redujo los niveles de IL-6 en los queratinocitos de ratones y humanos; este mecanismo puede haber sido responsable de la capacidad del dimetil itaconato para bloquear la respuesta de la piel similar a la psoriasis de los ratones al imiquimod. [59] [56] Los niveles elevados de IL-17 (se supone que es IL-17A a menos que estudios futuros lo definan como otro subtipo de IL-17) ocurren en las células involucradas en otros trastornos inflamatorios autoinmunes humanos además de la psoriasis. [65] Estos otros trastornos incluyen espondilitis anquilosante ; [66] artritis reumatoide ; [67] enfermedades espondiloartríticas (es decir, espondilitis anquilosante negativa al factor reumatoide , espondilitis psoriásica , ciertas formas de artritis reactiva , espondilitis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal y espondilitis no clasificable); [68] enfermedad de Crohn ; [67] colitis ulcerosa , [69] y síndrome de Sjögren . [42] [43] Los efectos del itaconato o uno de sus análogos en modelos animales de estas enfermedades autoinmunes deben examinarse de manera similar a los estudios en psoriasis. [59]

Acciones antibacterianas

El itaconato puede actuar directamente sobre ciertos tipos de bacterias para limitar su crecimiento y sus capacidades de causar enfermedades. La enzima isocitrato liasa es necesaria para que el ciclo del glioxilato funcione en muchas bacterias. Este ciclo es una vía metabólica vital que utiliza compuestos que contienen 2 átomos de carbono, como el acetato, para satisfacer las necesidades de carbono bacterianas cuando los azúcares simples, por ejemplo, la glucosa, no están disponibles. [70] El itaconato inhibe la isocitrato liasa y, por lo tanto, el funcionamiento del ciclo del glicolato y el crecimiento de Staphylococcus aureus cultivado y/o fagocitado (incluido Staphyoocccus aureus resistente a múltiples fármacos ), Vogesella indigofera (también denominada Pseudomonas indigofera ), Legionella pneumophila , Mycobacterium avium , Salmonella enterica , Coxiella burnetii , Francisella tularensis y Acinetobacter baumannii . [8] [14] [19] [40] [48] [71]

Estudios que examinan los efectos del itaconato y compuestos similares al itaconato en bacterias fagocitadas han informado que: a) los macrófagos derivados de médula ósea de ratón expuestos a Staphylococcus aureus vivo o muerto por calor rápidamente (es decir, dentro de 1 hora) desarrollaron aumentos en sus niveles de IRG1 y el metabolito de IRG1, itaconato; b) las células IO-M1 de glía retiniana de Müller humanas expuestas a estas bacterias vivas o muertas por calor también mostraron aumentos rápidos en sus niveles de IRG1 (itaconato no medido); c) el 4-octil itaconato y el dimetil itaconato suprimieron el crecimiento de Staphylococcus aureus en macrófagos derivados de médula ósea de ratón y células IO-M1 de glía retiniana de Müller al inhibir la formación de estas células del inflamasoma NLRP3 y, por lo tanto, la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β; [14] [28] y d) el itaconato suprimió el crecimiento de Salmonella typhimurium en células RAW264.7 similares a macrófagos de ratón al estimular estas células para producir especies reactivas de oxígeno. [72] En un estudio de endoftalmitis inducida por bacterias (es decir, inflamación ocular): a) los ratones inyectados con Staphylococcus aureus vivo en el humor acuoso de sus ojos desarrollaron mayores niveles de tejido retiniano de la enzima formadora de itaconato, IRG1, así como itaconato; b) los ratones knock out del gen Irg1 (es decir, ratones que carecen de la proteína IRG1) que recibieron inyecciones interoculares de estas bacterias desarrollaron una enfermedad más grave que los ratones de control (es decir, que expresaban IRG1) que recibieron inyecciones de estas bacterias; c) los ratones inyectados intraocularmente con estas bacterias más itaconato, 4-octil itaconato o dimetil itaconato desarrollaron daño ocular menos grave y menos bacterias interoculares que los ratones inyectados con estas bacterias sin ser inyectados con itaconato o análogos de itaconato; d) la adición de antibióticos al tratamiento con itaconato redujo aún más la gravedad de estas infecciones oculares; y e) el análisis del humor acuoso en los ojos de 22 pacientes con infecciones oculares bacterianas (es decir, 12 bacterias grampositivas y 10 bacterias gramnegativas ) encontró niveles significativamente más altos de itaconato que los de los ojos de 10 pacientes con problemas oculares no infecciosos (por ejemplo, desprendimiento de retina ). Estos hallazgos sugieren que el itaconato funciona para suprimir el crecimiento de las bacterias citadas en ratones y también puede hacerlo en humanos. También respaldan los estudios para determinar si el itaconato o los compuestos similares al itaconato son útiles para tratar la infección ocular en humanos.Infecciones oculares por Staphylococcus aureus , otros tipos de infecciones oculares bacterianas en animales y humanos, e infecciones animales y humanas en otros sitios de tejido además del ojo. [14] [28] Sin embargo, debe tenerse en cuenta que Staphylococcus aureus y al menos otra especie bacteriana, Pseudomonas aeruginosa, pueden utilizar itaconato derivado de células huésped para formar una biopelícula que cubre sus superficies y, por lo tanto, aumenta su supervivencia y patogenicidad . [40] [73]

Acciones antivirales

El itaconato suprime el crecimiento de ciertos virus que causan enfermedades. El virus del Zika causa la enfermedad humana transmitida por mosquitos, la fiebre del Zika . El virus produce enfermedad sintomática en solo el 20% de los humanos infectados. Estos síntomas, que suelen ser leves, incluyen erupciones cutáneas, fiebre, conjuntivitis , dolores musculares, dolores articulares, malestar y dolores de cabeza que duran de 2 a 7 días. Sin embargo, el virus puede causar graves defectos congénitos del sistema nervioso en los bebés cuando se transmite de madres infectadas a sus embriones. Estos defectos del "síndrome del Zika congénito" incluyen microcefalia , craneosinostosis (es decir, cierre prematuro de las fontanelas del cráneo ), hipoplasia cerebelosa , ventriculomegalia y varias otras malformaciones del sistema nervioso. El virus del Zika también causa graves trastornos inflamatorios no congénitos del sistema nervioso, como el síndrome de Guillain-Barré , encefalitis , encefalomielitis diseminada y mielitis transversa ; En casos raros, también causa accidentes cerebrovasculares . A partir de 2023, no había vacunas ni medicamentos antivirales disponibles para tratar la fiebre del Zika. [74] En estudios de cultivo celular, las células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y las células cancerosas derivadas de hepatocitos humanos Huh7 se trataron con tampón o 4-octil itaconato durante 2 días y luego se infectaron con el virus del Zika durante 4 días. El 4-octil itaconato suprimió el crecimiento de este virus en ambos tipos de células cancerosas. [75] En un modelo de enfermedad neurológica del Zika, se inyectó intracranealmente a ratones el virus del Zika más o menos 4-octil itaconato. El 4-octil itaconato redujo significativamente la cantidad de virus del Zika en el tejido cerebral. Este estudio también indicó que la acción antiviral del 4-octil itaconato se asoció con su inhibición de la enzima succinato deshidrogenasa y los aumentos resultantes en los niveles de succinato en el tejido cerebral. Se necesitan más estudios para determinar si el itaconato y/o sus análogos resultarán útiles para tratar la fiebre Zika en humanos. [14] [76]

El itaconato de 4-octilo también suprime la proliferación de COVID-19 . El tratamiento de células Vero cultivadas (es decir, células aisladas originalmente de un mono verde africano ) con itaconato de 4-octilo antes de infectarlas con SARS-CoV-2 (cepa n.° 291.3 FR-4286) redujo en gran medida su contenido de ARN de este virus , la cantidad de partículas virales liberadas por las células Vero y la cantidad de células Vero eliminadas por el virus. El itaconato de 4-octilo tuvo efectos antivirales similares en las células Calu-3 de cáncer de pulmón humano infectadas con SARS-CoV-2 cultivadas , las células epiteliales NuLi humanas y las células epiteliales de las vías respiratorias humanas . Estudios posteriores sugirieron firmemente que estas acciones antivirales del itaconato de 4-octilo se debieron a sus aumentos estimulantes en la actividad del factor de transcripción Nrf2 (consulte la sección anterior denominada "Inhibir KEAP1"). [40] [75] También se han realizado estudios en células cultivadas expuestas a otros virus causantes de enfermedades. Se ha demostrado que uno o más de los análogos de itaconato inhiben el crecimiento de: a) los virus del herpes simple tipos 1 y 2 en células cutáneas de queratinocitos humanos HaCaT cultivadas ; b) el virus vaccinia en células cutáneas de queratinocitos humanos HaCaT T y macrófagos derivados de médula ósea de ratón ; [75] y c) el virus del Zika en células A549 y Huh-7 (véase el párrafo anterior). [75] Cabe destacar, sin embargo, que el 4-octil itaconato mejoró en lugar de inhibir el crecimiento del virus de la estomatitis vesicular en células de cáncer de mama de ratón 4T1 cultivadas y células de carcinoma renal humano 786-O; también redujo la respuesta inflamatoria y mejoró la supervivencia del virus de la influenza A , pero no inhibió el crecimiento de este virus en ratones. [29]

Acciones contra el cáncer

Las personas con enfermedades inflamatorias del intestino , es decir, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn , tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer en las áreas afectadas de sus colones y otras partes de sus tractos gastrointestinales . [77] En un modelo murino de enfermedad inflamatoria del intestino que conduce a cáncer de colon, a los ratones se les administró una inyección intraperitoneal del agente causante de cáncer azometano el día 0, el día 5 se les administró una inyección intraperitoneal de dimetil itaconato o el vehículo utilizado para disolver dimetil itaconato, los días 5 a 9 se les dio agua potable que contenía el agente causante de colitis sulfato de sodio dextrano , y los días 10 a 25 se les dio agua potable normal. Después de repetir este ciclo tres veces, los ratones fueron sacrificados . En comparación con los ratones tratados con el vehículo, los ratones tratados con dimetil itaconato mostraron; a) colones menos engrosados ​​e hiperplásicos ; b) menos células inflamatorias en sus colones; c) niveles más bajos en el tejido del colon de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-6, así como de las quimiocinas proinflamatorias CCL2 , CCL17 e interleucina 8 ; y d) muchos menos tumores de colon. Estos hallazgos indican que el itaconato de dimetilo inhibió las respuestas inflamatorias del colon al sulfato de sodio de dextrano y, presumiblemente, por lo tanto, las respuestas del cáncer de colon al azometano en ratones. También respaldan estudios preclínicos adicionales para determinar si los compuestos similares al itaconato suprimen los cánceres de colon relacionados con la inflamación en humanos. [7] [78]

El retinoblastoma es un cáncer que se desarrolla en las retinas de individuos que, con mayor frecuencia, son niños menores de 4 a 5 años. Es causado por heredar o adquirir un gen inactivo en ambos genes de retinoblastoma, es decir, los genes RB1 . En ausencia de un gen RB1 funcional , las células inmaduras de la retina comúnmente se convierten en retinoblastomas. Los retinoblastomas de alto riesgo, por ejemplo, aquellos que han invadido tejidos fuera del globo ocular y/o han hecho metástasis a tejidos distantes, se tratan agresivamente con regímenes de quimioterapia a largo plazo que con frecuencia incluyen carboplatino . [79] [80] Los retinoblastomas de pacientes tratados con este régimen a menudo se vuelven resistentes al carboplatino, así como a otros medicamentos de quimioterapia como el etopósido y la vincristina , es decir, son retinoblastomas resistentes a múltiples fármacos . Un estudio reciente informó varios hallazgos clave. En primer lugar , las células Y79 cultivadas (una línea celular derivada del retinoblastoma humano [81] ) se hicieron resistentes al carboplatino mediante un método de dilución limitante. Es decir, las células Y29 se incubaron con carboplatino para permitir el sobrecrecimiento y el aislamiento de células Y79 resistentes al carboplatino. Estas células resistentes al carboplatino, denominadas células Y79-CR, también fueron resistentes al etopósido y la vincristina. En segundo lugar , en comparación con las células Y79, las células Y79-CR tuvieron niveles mucho más altos de autofagia , es decir, degradación de los componentes celulares por un mecanismo dependiente de los lisosomas. En tercer lugar , el tratamiento de las células Y79-CR con agentes que suprimen la autofagia restauró su sensibilidad a las acciones destructoras de células del carboplatino, el etopósido y la vincristina. En cuarto lugar , el carboplatino inhibió el crecimiento de las células Y79-CR en parte al hacer que murieran mediante un mecanismo de muerte celular programada . La erastina , un compuesto que desencadena una forma de muerte celular programada denominada ferroptosis , estimuló la muerte de las células Y79-CR, pero fue mucho menos eficaz en este sentido en las células Y79. La ferroptosis aumenta los niveles celulares de hierro ferroso , una forma altamente reactiva de hierro que estimula la producción de especies reactivas de oxígeno tóxicas para las células y lípidos peroxidados . En quinto lugar , el itaconato de 4-octilo indujo la muerte de las células Y79-CR, aparentemente por ferroptosis, es decir, aumentó los niveles de peroxidación lipídica y ferrosa de estas células. Y en sexto lugar , los ratones desnudos (es decir, inmunodeficientes)A los ratones se les implantaron células Y79-CR o Y79 en la piel subcutánea de los flancos; una semana después se les inyectó por vía interperitoneal 4-octil itaconato o el vehículo utilizado para disolver el 4-octil itaconato una vez cada dos días durante 2 semanas; y se les practicó la eutanasia 21 días después. Las masas tumorales en los ratones que recibieron células Y79-CL fueron mucho menores en los ratones tratados con 4-octil itaconato que en los ratones tratados con el vehículo. Además, las diferencias en las masas tumorales entre los ratones tratados con 4-octil itaconato y los ratones tratados con el vehículo trasplantados con células Y79 fueron mucho menores que en los ratones trasplantados con células Y19-CR. Estos resultados indican que el 4-octil itaconato mata selectivamente múltiples células Y79-CR resistentes a fármacos que se cultivan o implantan en ratones y lo hace desencadenando la ferroptosis. También apoyan estudios para determinar si el itaconato y los compuestos similares al itaconato serían útiles para tratar a seres humanos con retinoblastomas resistentes al carboplatino u otras formas de retinoblastomas resistentes a múltiples fármacos y quizás otros tipos de cáncer resistentes a múltiples fármacos. [7] [79] [80]

El carcinoma tímico es una forma de cáncer de la glándula del timo . En casos más avanzados, se trata comúnmente con fármacos antineoplásicos basados ​​en platino y lenvatinib , un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular . Sin embargo, los pacientes a menudo son o desarrollan resistencia a estos fármacos. En consecuencia, se están evaluando otros agentes como tratamientos para los carcinomas tímicos. Un estudio preclínico reciente informó que el dimetil itaconato disminuyó la proliferación de células de carcinoma tímico humano Ty82 cultivadas, pero tuvo relativamente poco efecto sobre la proliferación de fibroblastos humanos no cancerosos cultivados. El tratamiento con dimetil itaconato de las células Ty82 disminuyó la actividad de su proteína mTOR , así como la vía PI3K/AKT/mTOR (esta vía promueve el desarrollo y/o progresión de muchos cánceres, incluidos algunos cánceres de la glándula del timo). El temsirolimus, un inhibidor específico de mTOR, imitó la acción del dimetil itaconato en la supresión de la proliferación de células Ty82. [7] [82] [83] [84] Estos hallazgos sugieren que el dimetil itaconato inhibe la proliferación de células de ratón Ty82 al suprimir la actividad de su proteína mTOR y la vía I3K/AKT/mTOR. Se necesitan más estudios para determinar los efectos del dimetil itaconato, otros compuestos similares al itaconato y/o el tratamiento con itaconato en modelos animales de carcinomas tímicos. [7] [82]

Acciones variables del itaconato y sus análogos

Un estudio [38] informó que el itaconato de dimetilo y el itaconato de 4-octilo estimularon a los macrófagos derivados de la médula ósea de ratones para producir prointerferón-β (es decir, el precursor de la citocina proinflamatoria IFN-β, así como para secretar IL-6, interleucina 10 e IFN-β, mientras que el itaconato y el itaconato de 4-etilo tuvieron una capacidad mucho menor para estimular estas respuestas o no lo hicieron. Este resultado sugiere que los estudios futuros deberían examinar las acciones del itaconato junto con las de cada uno de sus análogos. [14] [38]

Producción comercial y usos del ácido itacónico

El ácido itacónico es un sólido blanco no tóxico [15] que es soluble en agua, etanol y acetona. Históricamente, se obtenía en cantidades relativamente pequeñas mediante la destilación en seco del ácido cítrico para formar anhídrido itacónico que luego se hidroliza , es decir, se descompone con agua, para formar ácido itacónico. [85] Sin embargo, desde la década de 1960, se ha producido para la industria en las cantidades mucho mayores que necesitan mediante la fermentación de glucosa , melaza u otro carbohidrato por un hongo como Aspergillus itaconicus , [86] Aspergillus terreus o Ustilago maydis . [87] Una ruta generalmente aceptada por la cual los hongos producen itaconato es a través de su vía del ciclo del ácido tricarboxílico. Esta vía forma cis -aconitato que se convierte en itaconato por la cis-aconitato-descarboxilasa (es decir, IRG1; consulte la sección anterior titulada "Vía metabólica de formación de itaconato"). El itaconato elaborado en esta mezcla de fermentación se aísla en forma de ácido itacónico. [88] Ustilago maydis (una especie de Ustilago que causa el hongo del carbón, una enfermedad de las plantas ) utiliza una ruta diferente para formar ácido itacónico. Su fermentación produce cis -aconitato que se convierte en el producto termodinámicamente favorecido, trans -aconitato , por la enzima aconitato delta-isomerasa . El producto trans -aconitato se descarboxila a itaconato por la trans-aconitato descarboxilasa (es decir, TAD1, una enzima que se encuentra en Ustilago maydis [89] ). El itaconato en esta mezcla de fermentación se aísla en su forma de ácido itacónico. [90] El itaconato también se ha obtenido: a) fermentando los hongos Yarrowia lipolytica con glucosa, varias especies de hongos Candida con glucosa, el hongo Ustilago vetiveriae con glicerol y varias especies de hongos Aspergillus niger con glucosa, sorbitol o una mezcla de sorbitol más xilosa y b) fermentando la bacteria Escherichia coli con glucosa, xilosa , glicerol o almidón y la bacteria Corynebacterium glutamicum con glucosa o urea. [91] Entre los hongos, Aspergillus terreusha sido el organismo de elección para la producción industrial de ácido itacónico en parte porque da rendimientos relativamente altos de ácido itacónico. Sin embargo, recientemente, Ustilago maydis ha sido modificado genéticamente para aumentar su producción de ácido itacónico y se está estudiando su utilidad en la producción masiva de ácido itacónico. [92]

La estructura química del ácido itacónico consiste en un doble enlace insaturado y dos grupos carboxilo (ver ácido carboxílico }. Esta estructura hace que se convierta fácilmente en muchos materiales valiosos de origen biológico (es decir, materiales derivados de un organismo vivo o que alguna vez estuvo vivo). Durante muchos años, estos materiales se produjeron comúnmente en las grandes cantidades necesarias para fines industriales a partir de varios tipos de carbohidratos . [3] [93] Más recientemente, el ácido itacónico también se ha utilizado para fabricar estos materiales. Al hacerlo, es un comonómero , es decir, un monómero precursor , que se polimeriza fácilmente en varios polímeros deseados que se alteran aún más para formar algunos de los mismos productos o productos similares hechos a partir de la polimerización de carbohidratos. Los productos hechos de itaconato incluyen caucho sintético a base de estireno-butadieno , látex sintéticos , varios plásticos , polímeros superabsorbentes que absorben grandes cantidades de líquidos (para usar, por ejemplo, en pañales para bebés), resinas de poliéster insaturadas que se utilizan para hacer plásticos reforzados con fibra de vidrio (por ejemplo, fibra de vidrio ), detergentes, [3] y biocombustibles (es decir, combustibles hechos de materiales orgánicos como el ácido itacónico). [94] También se convierte en metacrilato de metilo , [91] un producto que tiene muchas aplicaciones comerciales y algunas médicas (ver usos del metacrilato de metilo ). Los campos que utilizan los productos de itaconato incluyen aquellos que fabrican pintura, lacas (es decir, recubrimientos para cubrir las superficies de varios objetos), plastificantes , plásticos, fibras químicas, materiales higiénicos, materiales de construcción, [3] y combustibles ecológicos que pueden sustituir a combustibles no renovables que causan contaminación, como el carbón, el petróleo y el gas natural . [94] El ácido itacónico en sí puede producirse en masa si se descubre que él o alguno de los análogos sintetizados a partir de él son útiles para tratar trastornos médicos. [3]

Recientemente, la demanda de ácido itacónico ha crecido hasta tal punto que se proyecta que alcance un valor de mercado de 177 millones de dólares por año en moneda estadounidense para 2028. En consecuencia, se están evaluando métodos alternativos para fabricar productos con propiedades similares o idénticas a las fabricadas a partir de ácido itacónico mediante el uso de sustitutos menos costosos para el ácido itacónico y/o métodos que sean más productivos, menos costosos y/o más respetuosos con el medio ambiente que los utilizados para el ácido itacónico. [15] La betulina , por ejemplo, es un triterpeno diol abundante y natural que se aísla fácilmente de la corteza de los abedules . La betulina forma polímeros que tienen algunas de las propiedades bioquímicas que se encuentran en los polímeros de itaconato. En consecuencia, se está estudiando la botulina para determinar si se puede utilizar en lugar del ácido itacónico para formar productos con propiedades similares a las fabricadas a partir del ácido itacónico, pero haciéndolo de formas económicamente y/o ambientalmente más favorables. [15]

Referencias

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