Coxiella burnetii es un patógeno bacteriano intracelular obligado y es el agente causante defiebre Q. [1] El género Coxiella es morfológicamente similar a Rickettsia , pero con una variedad de diferencias genéticas y fisiológicas. C. burnetii es una pequeña bacteria cocobacilar Gram negativa que es altamente resistente al estrés ambiental como las altas temperaturas, la presión osmótica y la luz ultravioleta. Estas características se atribuyen a una forma variante de células pequeñas del organismo que forma parte de un ciclo de desarrollo bifásico, que incluye una forma variante de células grandes más metabólica y replicativamente activa. [2] Puede sobrevivir a los desinfectantes estándar y es resistente a muchos otros cambios ambientales como los presentados en el fagolisosoma . [3]
Las investigaciones realizadas en las décadas de 1920 y 1930 identificaron lo que parecía ser un nuevo tipo de Rickettsia , aislada de garrapatas , que podía pasar a través de filtros . La primera descripción de lo que pudo haber sido Coxiella burnetii fue publicada en 1930 por Hideyo Noguchi , pero como sus muestras no sobrevivieron, no está claro si se trataba del mismo organismo. Las descripciones definitivas fueron publicadas a finales de la década de 1930 como parte de una investigación sobre la causa de la fiebre Q, por Edward Holbrook Derrick y Macfarlane Burnet en Australia, y Herald Rea Cox y Gordon Davis en el Rocky Mountain Laboratory (RML) en Estados Unidos. [4]
El equipo de RML propuso el nombre Rickettsia diaporica , derivado de la palabra griega que significa tener la capacidad de pasar a través de los poros del filtro, para evitar nombrarlo en honor a Cox o Davis, si es que la descripción de Noguchi tenía prioridad. Casi al mismo tiempo, Derrick propuso el nombre Rickettsia burnetii , en reconocimiento a la contribución de Burnet en la identificación del organismo como Rickettsia . Cuando quedó claro que la especie difería significativamente de otras Rickettsia , primero fue elevada a un subgénero que lleva el nombre de Cox, Coxiella , y luego, en 1948, a su propio género con ese nombre, propuesto por Cornelius B. Philip, otro investigador de RML. [4] La investigación realizada en las décadas de 1960 y 1970 por el microbiólogo y virólogo francés canadiense-estadounidense Paul Fiset fue fundamental en el desarrollo de la primera vacuna exitosa contra la fiebre Q. [5]
Coxiella era difícil de estudiar porque no podía reproducirse fuera de un huésped. Sin embargo, en 2009, los científicos informaron sobre una técnica que permitía a las bacterias crecer en un cultivo axénico y sugirieron que la técnica podría ser útil para el estudio de otros patógenos. [6]
De las muchas cepas de C. burnetii , dos de las más estudiadas son la cepa Nine Mile fase I y Priscilla fase I. En los últimos años se han estudiado más cepas. No obstante, se ha demostrado que la cepa Nine Mile es una de las más virulentas de C. burnetti y se necesitan tan solo cuatro organismos para causar la infección. Esto es particularmente relevante ya que los roedores murinos son poco susceptibles a C. burnetii , lo que requiere una dosis más alta y una dosis más virulenta para inocular roedores murinos para el estudio de la enfermedad. [7]
La ID 50 (la dosis necesaria para infectar al 50% de los sujetos experimentales) es por inhalación; es decir, la inhalación de un organismo provocará la enfermedad en el 50% de la población. Esta es una dosis infecciosa extremadamente baja (solo se requieren de 1 a 10 organismos), lo que convierte a C. burnetii en uno de los organismos más infecciosos conocidos. [8] [9] La enfermedad ocurre en dos etapas: una etapa aguda que se presenta con dolores de cabeza, escalofríos y síntomas respiratorios, y una etapa crónica insidiosa.
Las infecciones por C. burnettii comienzan dentro de los alvéolos . Tras la inhalación, se dirige a los macrófagos alveolares y entra pasivamente en ellos mediante fagocitosis dependiente de actina . Después de la unión inicial, se sugiere que C. burnetii ingresa a las células fagocíticas mediante fagocitosis pasiva dependiente de actina y ingresa a los fagocitos no profesionales mediante un mecanismo de cremallera activo. C. burnetii aprovecha la integrina αVβ3 para ingresar mediante fagocitosis dependiente de RAC1 , que se cree que evolucionó como un mecanismo para evitar la inducción de una respuesta inflamatoria. [10]
Después de la infección, C. burnetii tiene un ciclo de desarrollo bifásico, que consta de formas morfológicas de variante de células pequeñas (SCV) y variante de células grandes (LCV), ambas infecciosas. Como el SCV está metabólicamente reprimido y es resistente a muchos factores ambientales estresantes, es probable que sea la forma que inicia las infecciones naturales. Una vez que han entrado en una célula huésped, los SCV de C. burnetii transitan a través de la vía de maduración fagolisosomal. En las primeras seis horas posteriores a la infección, los endosomas , autofagosomas y lisosomas que contienen fosfatasa ácida se fusionan con el fagosoma naciente para formar PV temprano, lo que fomenta la transición de SCV a LCV. Como resultado, C. burnetii se activa metabólicamente y produce T4SS para translocar proteínas efectoras al citoplasma del huésped. Después de 6 días, C. burnetii vuelve a convertirse en SCV. [7] [11]
Si bien la mayoría de las infecciones desaparecen espontáneamente, el tratamiento con tetraciclina o doxiciclina parece reducir la duración sintomática y reducir la probabilidad de infección crónica. Una combinación de eritromicina y rifampicina es muy eficaz para curar la enfermedad y la vacunación con la vacuna Q-VAX ( CSL ) es eficaz para prevenirla. [ cita necesaria ]
La bacteria utiliza un sistema de secreción de tipo IVB conocido como Icm/Dot (multiplicación intracelular/defecto en genes de tráfico de orgánulos) para inyectar más de 100 proteínas efectoras en el huésped. Estos efectores aumentan la capacidad de la bacteria para sobrevivir y crecer dentro de la célula huésped al modular muchas vías de la célula huésped, incluido el bloqueo de la muerte celular, la inhibición de reacciones inmunes y la alteración del tráfico de vesículas. [12] [13] [14] En Legionella pneumophila , que utiliza el mismo sistema de secreción y también inyecta efectores, la supervivencia aumenta porque estas proteínas interfieren con la fusión de la vacuola que contiene bacterias con los endosomas de degradación del huésped . [15]
Estados Unidos puso fin a su programa de guerra biológica en 1969. Cuando lo hizo, C. burnetii era uno de los siete agentes que había estandarizado como armas biológicas. [dieciséis]
Existen al menos 75 [17] genomas completamente secuenciados de cepas de Coxiella burnetii , [18] que contienen aproximadamente 2,1 Mbp de ADN cada uno y codifican alrededor de 2100 marcos de lectura abiertos; 746 (o alrededor del 35%) de estos genes no tienen ninguna función conocida.
En las bacterias, los pequeños ARN reguladores se activan durante condiciones de estrés y virulencia. Los ARN pequeños de Coxiella burnetii (CbSR 1, 11, 12 y 14) están codificados dentro de la región intergénica (IGR). Los CbSR 2, 3, 4 y 9 están ubicados en sentido antisentido respecto de los ORF identificados . Los CbSR están regulados positivamente durante el crecimiento intracelular en las células huésped. [19]
Todos los aislados de C. burnetii portan uno de los cuatro plásmidos grandes conservados que se replican de forma independiente (QpH1, QpDG, QpRS o QpDV) o un elemento cromosómico derivado de QpRS. QpH1 transporta factores de virulencia importantes para la supervivencia de la bacteria dentro de los macrófagos de ratón [20] y las células Vero ; el crecimiento en medios axénicos no se ve afectado. QpH1 también contiene un sistema toxina-antitoxina . [21] Entre todos los plásmidos, 8 genes conservados codifican proteínas que se insertan en la célula huésped a través del sistema de secreción. [21]
