El gen SLC25A10 está ubicado en el brazo q del cromosoma 17 en la posición 25.3 y abarca 8.781 pares de bases. [8] El gen tiene 11 exones y produce una proteína de 31,3 kDa compuesta por 287 aminoácidos . [10] [11] El intrón 1 de este gen tiene cinco secuencias Alu cortas . [12] [13] Los transportadores de dicarboxilato mitocondriales son dímeros , cada uno de los cuales consta de seis dominios transmembrana con los extremos N y C expuestos al citoplasma . [14] Como todos los transportadores mitocondriales, los transportadores de dicarboxilato presentan una estructura tripartita con tres repeticiones de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos , cada una de las cuales contiene un motivo de secuencia conservada. [15] Estas tres secuencias en tándem se pliegan en dos α-hélices transmembrana antiparalelas unidas por secuencias hidrófilas . [6]
Estructura cristalina de un portador de dicarboxilato bacterianoDicarboxilato coordinado dentro del portador de dicarboxilato bacteriano
Función
Una función crucial de los transportadores de dicarboxilato es exportar malato de las mitocondrias a cambio de fosfato inorgánico. Los transportadores de dicarboxilato son muy abundantes en el tejido adiposo y desempeñan un papel central en el suministro de malato citosólico para el transportador de citrato, que luego intercambia malato citosólico por citrato mitocondrial para comenzar la síntesis de ácidos grasos . [16] También se detectan niveles abundantes de DIC en los riñones y el hígado , mientras que se encuentran niveles más bajos en el pulmón , el bazo , el corazón y el cerebro . [12] Los transportadores de dicarboxilato están involucrados en la secreción de insulina estimulada por glucosa a través del ciclo del piruvato , que media la producción de NADPH , y al proporcionar malato citosólico como contrasustrato para la exportación de citrato. [17] También está involucrado en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la hiperpolarización de las mitocondrias y aumenta los niveles de ROS cuando se sobreexpresa. [18] Además, los transportadores de dicarboxilato son cruciales para la respiración celular, y la inhibición de DIC perjudica la actividad del complejo I en las mitocondrias. [19]
Regulación
La insulina causa una reducción drástica (aproximadamente el 80%) de la expresión de DIC en ratones, mientras que los ácidos grasos libres inducen la expresión de DIC. La exposición al frío, que aumenta el gasto de energía y disminuye la biosíntesis de ácidos grasos, resultó en una reducción significativa (aproximadamente el 50%) de la expresión de DIC. [14] La DIC es inhibida por algunos análogos de dicarboxilato, como el butilmalonato, así como por la batofenantrolina y los reactivos de tiol como el mersalil y el p-hidroximercuribenzoato . [20] [21] [22] También se ha descubierto que la actividad de los portadores de dicarboxilato se regula positivamente en las plantas en respuesta al estrés. [23] La tasa de absorción de malonato es inhibida por el 2-oxoglutarato y no se ve afectada por el citrato, mientras que las tasas de absorción de succinato y malato son inhibidas tanto por el 2-oxoglutarato como por el citrato.
Relevancia de la enfermedad
La supresión de SLC25A10 reguló negativamente la síntesis de ácidos grasos en ratones, lo que resultó en una menor acumulación de lípidos en los adipocitos . Además, la inactivación de SLC25A10 inhibió la lipogénesis estimulada por insulina en los adipocitos. Estos hallazgos presentan un posible objetivo para los tratamientos contra la obesidad. [16] [24] También se regula positivamente en los tumores, lo que probablemente se debe a que regula el metabolismo energético y la homeostasis redox , ambos frecuentemente alterados en las células tumorales. En las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se encontró que la inhibición de SLC25A10 aumenta la sensibilidad a los medicamentos anticancerígenos tradicionales y, por lo tanto, puede presentar un objetivo potencial para las estrategias anticancerígenas. [25] Además, se ha descubierto que la sobreexpresión de transportadores de dicarboxilato en las células del túbulo proximal renal causa una reversión a un estado no diabético y protege a las células de la lesión oxidativa. Este hallazgo respalda a los transportadores de dicarboxilato como un objetivo terapéutico potencial para corregir los trastornos metabólicos subyacentes en la nefropatía diabética. [26]
Interacciones
Esta proteína tiene interacciones binarias con NOTCH2NL , KRTAP5-9, KRTAP4-2, KRTAP10-8, MDFI y KRT40 . [27] [28]
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Lectura adicional
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